Centro de Rehabilitación Cardíaca
Instituto Nacional de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

Segunda ventana o fase tardía del precondicionamiento isquémico

Dr. Juan Antonio Álvarez-Gómez,1 Dr. Eduardo Rivas-Estany,2 Lic. Armando Rojas Rubio,3 Dr. David García Barreto4 y Dr. Darío Barrera Sarduy5

Resumen

Se hizo una revisión actualizada sobre el precondicionamiento isquémico y la hipótesis patogénica más aceptada de la cardioprotección ejercida por la fase tardía o segunda ventana del precondicionamiento isquémico. Los más recientes datos generados por la intensa investigación en este campo, avalan que la generación de este fenotipo defensivo del cardiomiocito es un fenómeno poligénico, el cual requiere la activación simultánea de múltiples genes de estrés. La hipótesis del óxido nítrico como elemento dual, iniciador y mediador, ha permitido lograr una explicación coherente en la interconexión de los principales mediadores moleculares involucrados en dicha cardioprotección. La identificación de las bases moleculares de este fenómeno brindarán, sin duda, el marco conceptual apropiado para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que van desde el uso de fármacos o procedimientos que mimeticen la segunda ventana del precondicionamiento isquémico o la aplicación de técnicas genéticas que permitan de alguna manera lograr mantener el miocardio en un estado defensivo sostenido.

DeCS: PRECONDICIONAMIENTO ISQUEMICO MIOCARDIO; INFARTO DEL MIOCARDIO/terapia; EJERCICIO; OXIDO NITRICO/ uso terapéutico; ERGOMETRIA.

Desde la primera descripción, en 1986, Murry y otros,1 del precondicionamiento isquémico (PC) miocárdico y su capacidad para ser un poderoso mecanismo de cardioprotección, las investigaciones sobre este fenómeno han sido numerosas. En su primera descripción estos investigadores definieron el fenómeno como una respuesta rápida y adaptativa, a una isquemia breve, que retardaba la tasa de muerte celular durante un período posterior de isquemia prolongada.

La cardioprotección generada por el PC, produce reducción del área de infarto2,3 y para algunos autores tiene efecto anti stunning miocárdico4,5 y antiarrítmico.6

El PC ha sido evidenciado en distintos modelos de animales7-10 y en seres humanos.11-15

En nuestra experiencia de trabajo en el PC, hemos desarrollado un estudio en un grupo de pacientes con enfermedad coronaria, sujetos a un protocolo de 3 pruebas ergométricas seriadas, Erg. I, II y III, con un intervalo de tiempo de 30 min entre la primera y la segunda y 24 h entre la primera y la tercera, encontramos cardioprotección a los 30 min y a las 24 h en relación con la primera prueba ergométrica.

Esta cardioprotección se expresó con significación estadística (p <.05) en la relación Erg. I con Erg. II y Erg. III, en las variables duración de la isquemia (434 s ± 228, 300 s ± 177, 314 s ± 226); depresión máxima del segmento ST (-2,9 mm ±1,3; 2,1 mm ±1,3; -2,2 mm ±1,1) y la pendiente de la relación ST/FC: (-507 ± 188, -360 ± 225, -402 ±180).16

Biología del PC

Este fenómeno se caracteriza por estar asociado a una tasa reducida de consumo de ATP y por no depender de circulación colateral, se pone en evidencia hasta en modelos de animales que no tienen circulación colateral como ratas, conejos y cerdos.

Tan solo una breve oclusión previa a un período mayor de isquemia puede precondicionar el corazón. En el modelo canino, una única y breve oclusión durante un período de 90 a 150 s parece ser suficientemente capaz de lograr cardioprotección; en el ser humano hay evidencias de que un inflado de 90 s durante una angioplastia puede ser suficiente.3 El efecto protector del PC en modelos de animales puede perderse cuando la duración de la isquemia sostenida se eleva por encima de 1,5 a 3 h. Esta cardioprotección temprana tiene una ventana efímera que desaparece en 2 a 3 h.3

En el año 1993, 2 grupos de investigadores por separado, Maber y otros17 y Kusuya y otros18 descubrieron la reaparición de un efecto cardioprotector 24 h después de un evento isquémico miocárdico, al cual nombraron fase tardía del PC o segunda ventana; esta tenía menor intensidad cardioprotectora que la fase temprana, pero su ventana de protección duraba de 2 a 3 d y tenía un efecto anti stunning miocárdico, quedaban entonces definidas como 2 fases, una temprana o "clásica" y otra tardía llamada "segunda ventana."

Segunda ventana del PC

Esta fase cardioprotectora del PC ha acaparado la atención de los investigadores en los últimos años, por su potencial explotación clínica, propiciada por su ventana de protección de 2 a 3 d, su efecto en la reducción del área de infarto y su efecto anti stunning cardíaco.2,5

En el estudio de los mecanismos intrínsecos de esta fase tardía, debemos señalar la presencia de sustancias iniciadoras, mediadoras y efectoras que proporcionan un fenotipo defensivo, el cual requiere una activación simultánea de múltiples genes de estrés.

Durante los últimos 6 años, un número considerable de estudios han aparecido en la literatura indicando que el óxido nítrico (NO) posee un papel dual en la segunda ventana del PC, por lo que es considerado tanto como una señal necesaria para iniciar el proceso, así como un mediador distal en el mismo. Este nuevo enfoque es conocido en la actualidad como la hipótesis del NO en la segunda ventana del PC, la cual ha permitido exponer una visión coherente del proceso en general y de la intercomunicación de los mediadores moleculares involucrados.

El NO como un iniciador de la segunda ventana del PC

La función de un iniciador de la segunda ventana del PC radica en avisar al miocardio de un peligro inminente, actuando esencialmente como un sistema de alarma celular para que el miocardio responda cambiando hacia un fenotipo defensivo.

La primera indicación de que el NO funciona como un iniciador de la fase tardía del PC, fue brindada por un estudio en el cual se demostraba que la administración de un inhibidor no selectivo de las isoformas de la NO sintasa antes del estímulo isquémico, era capaz de bloquear el desarrollo de la segunda ventana de PC y, consecuentemente, de la protección contra el stunning miocárdico.19 Estudios posteriores demostraron que el ON es también necesario para iniciar la protección ejercida por la segunda ventana contra el infarto miocárdico.20

Evidencias directas del papel del NO como agente iniciador de la fase tardía del PC, han emergido de modelos experimentales demostrando que la exposición a NO exógeno es suficiente para reproducir la fase tardía del PC ya que el pretratamiento con agentes de NO en ausencia de isquemia inducen un efecto protector retardado, tanto contra el stunning miocárdico como contra el infarto, que es indistinguible de aquel producido por la fase tardía del PC.21,22 De particular interés son los reportes de que la administración de nitroglicerina puede mimetizar la segunda ventana del PC, tanto por vía intravenosa como por transdérmica,23 independientemente del desarrollo o no de tolerancia a los nitratos, lo cual soporta la posibilidad de nuevas aplicaciones clínicas de estos fármacos.

Las evidencias experimentales actuales apoyan la idea de que el NO actúa como iniciador de la fase tardía del PC mediante la formación de especies oxidantes secundarias24,25 y no mediante su más conocido efector, el GMP cíclico evidenciado por estudios que demuestran que el desarrollo de la fase tardía del PC no es afectado por el pretratamiento con un inhibidor de la guanilatociclasa, pero sí es completamente prevenido por el antioxidante MPG, el cual secuestra tanto el anión peroxinitrito (ONOO¯ ) como el radical hidroxilo ( OH).

Papel del ON como mediador de la segunda ventana del PC

Desde el mismo descubrimiento del fenómeno de la fase tardía del PC, la identificación del o los mediadores que confieren la resistencia a la isquemia ha sido un punto de intensa investigación. El hecho de que el efecto protector requiera de al menos 12-24 h para ser evidente y su duración se extienda hasta los 3 a 4 d y que este sea abolido además por el tratamiento con un inhibidor de la síntesis de proteínas (cicloheximida), evidencia la hipótesis de la síntesis de una o varias proteínas cardioprotectoras y no la degradación como ha sido valorado por varios grupos.26 Varias proteínas han acaparado la atención como posibles mediadores del fenotipo defensivo, entre las cuales se encuentran los enzimas NOS II, COX-2, aldosa reductasa, Mn SOD, proteínas de choque térmico y más recientemente, los canales KATP en la mitocondria.27,28

Las evidencias experimentales más sólidas acerca del papel de la NOS II como mediador clave en la cardioprotección de la fase tardía del PC, provienen de la inhibición del efecto de cardioprotector de la misma, a través del bloqueo farmacológico de esta isoforma, con la consiguiente abolición de la producción de ON,29 así como la pérdida total de la cardioprotección, mediante la disrupción del gen de la NOS II, en varios sistemas experimentales en animales.30

En conclusión, todas estas interacciones, el papel del NO como elemento iniciador y mediador de la cardioprotección brinda una visión coherente del proceso en general y de la intercomunicación de los mediadores moleculares involucrados en la segunda ventana del PC (fig.).

El vertiginoso desarrollo de las investigaciones en este campo, particularmente en los últimos 5 a 6 años, ha generado suficiente conocimiento para poder afirmar que el PC es una compleja y multifactorial respuesta del miocardio al estrés, el cual posee además, un considerable potencial para su explotación terapéutica. La identificación de las bases moleculares de este fenómeno brindarán, sin duda, el marco conceptual apropiado para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que van desde el uso de fármacos o procedimientos que mimeticen la segunda ventana del PC o la aplicación de técnicas genéticas que permitan de alguna manera lograr mantener el miocardio en un estado defensivo sostenido.

Summary

An updated review of ischemic preconditioning and of the most accepted pathogenic hypothesis of cardiac protection exerted by the late stage or second window of ischemic preconditioning was made. The most recent data generated by the intense research in this field show that the generation of this defensive phenotype of the cardiomyocytes is a polygenic phenomenon that requires the simultaneous activation of multiple stress genes. The hypothesis of nitric oxide as a dual element, initiator and mediator, has allowed to give a coherent explanation about the interconnection of the main molecular mediators involved in this cardiac protection. The identification of the molecular bases of this phenomenon will undoubtedly provide the appropiate conceptual framework for the development of new therapeutical strategies going from the use of drugs or process mimicking the second window of the ischemic preconditioning to the application of genetic techniques making possible to maintain the myocardium in a sustained defensive state.

Subejct headings: ISCHEMIC PRECONDITIONING, MYOCARDIAL; MYOCARDIAL INFARCTION/therapy; EXERCISES; NITRIC OXIDE/therapeutic use; ERGOMETRY.

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Recibido: 29 de noviembre de 2002. Aprobado: 9 de enero de 2003.
Dr. Juan Antonio Álvarez Gómez. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Calle 17 esquina A, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Profesor Asistente de Cardiología.
2 Doctor en Ciencias Médicas.
3 Doctor en Ciencias Biológicas.
4 Doctor en Ciencias.
5 Especialista de II Grado en Cardiología.