Hospital Clinicoqirúrgico "Cmdte. Faustino Pérez." Matanzas

Uso de esteroides en la sepsis severa y en el shock séptico

Dr. Alfredo Sánchez Padrón,1 Dr. Alfredo Sánchez Valdivia,2 Dr. Manuel Somoza García3 y Dra. Maricel Bello Vega4

Resumen

El tema del uso de esteroides en la sepsis severa y en el shock séptico ha sido motivo de grandes polémicas durante más de 4 décadas, lo cual evidencia que la toma de decisiones en unidades de cuidados intensivos constituye frecuentemente un gran reto. Se revisaron los factores que han determinado su utilización por algunos y su destierro por muchos. Se exponen las estrategias y tendencias actuales en cuanto a la utilización de estos fármacos en la sepsis severa y el shock séptico, así como las perspectivas futuras.

DeCS: ESTEROIDES/uso terapéutico; AGENTES ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES/ uso terapéutico; HIDROCORTISONA/ uso terapéutico; SEPSIS/quiomioterapia; SHOCK, SEPTICO/quimioterapia; CUIDADOS CRITICOS.

" Yo no creo que exista algo llamado sépsis en el 2051 porque sabremos mucho más sobre esta identidad de lo que sabemos en estos momentos."1

Cuando es severo, el síndrome séptico se manifiesta como una disfunción multiorgánica y está asociado con una mortalidad aproximada de 30-50 %.2 Se estima que existen 750 000 casos de sepsis severa anualmente en EE.UU., cifra que aumentará hasta alrededor del millón de casos al final de esta década; al menos 225 000 de estos casos son fatales, con un costo anual estimado en ese país de 17 billones de dólares.3 En nuestra experiencia de 15 años con pacientes obstétricas complicadas, informes preliminares muestran como de 304 pacientes maternas ingresadas en UTI durante un período de 12 años, 213 (70,13 %) padecieron de sepsis como causa de ingreso o en algún momento de su evolución, en cualquier localización.4 A pesar de ello, no existe conciencia plena de lo que significa, fundamentalmente, por términos y definiciones confusas.5 Ahora abandonamos los criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y acogemos el modelo PIRO,6,7 en un intento por mejorar los criterios diagnósticos.

Actuación precoz en la sepsis severa/shock séptico

Dos estudios recientes han demostrado que el reconocimiento precoz y la actuación en los primeros momentos pueden propiciar una reducción sorprendente de la mortalidad en los primeros 28 d. En marzo del 2001, fue publicado el primer estudio exitoso, a gran escala, randomizado, a doble ciegas, controlado por placebo acerca de la intervención terapéutica en la sepsis severa. Este demostró que la administración de rhAPC (proteína C activada recombinante) a pacientes con sepsis severa en las primeras 24 h del diagnóstico redujo la mortalidad en 6,1 % (del 30,8 % del grupo control a 24,7 % en el grupo de tratamiento). Estos resultados indicaron cómo podría ser salvada una vida por cada 16 pacientes tratados.8 En noviembre del 2001 fue publicado otro estudio, en el que Rivers y otros lograron una reducción significativa en los primeros 28 d del 50 % del grupo control al 33 % del grupo incluido en el protocolo, lo cual se mantuvo significativo a los 60 d con índices de 57 y 44 %, respectivamente.9 No contamos con estudios que evidencien reducción de la mortalidad por actuación precoz en pacientes con sepsis severa y shock séptico.

Los factores potencialmente responsables de la incidencia in crescendo de sepsis son la mayor sensibilidad en el diagnóstico, el aumento del número de pacientes con inmunidad comprometida, el número aumentado de procedimientos invasivos, el número creciente de pacientes ancianos, así como el aumento de la resistencia a drogas antimicrobianas.10 El fallo de mejorar el pronóstico con estrategias antiinflamatorias se explica en parte por las limitaciones de los estudios realizados con los nuevos fármacos. Esto incluye la heterogeneidad de pacientes en estudios multicéntricos, el amplio rango de severidad de su enfermedad, la comorbilidad, el uso estandarizado de terapia concomitante (especialmente antibióticos), la duración del tratamiento y la elección de valores pronósticos. El desarrollo de estrategias satisfactorias para modular la inflamación ha sido también frenado por nuestros limitados conocimientos en el complejo mecanismo regulador de la respuesta inflamatoria, combinadas con nuestra creencia de que la mortalidad podía haber sido reducida, al menos neutralizando temporalmente uno de los componentes de la cascada proinflamatoria.11

Hasta el momento, los intentos de mejorar el pronóstico en la sepsis severa/shock séptico mediante la modulación de la respuesta inflamatoria han resultado desafortunados y en algunos casos posiblemente fatales.12 La búsqueda de un tratamiento antiinflamatorio para la sepsis severa tiene prioridad desde hace muchos años, sin embargo más de 40 estudios de moduladores de la respuesta inflamatoria no han resultado efectivos.

Esteroides en la sepsis severa/shock séptico tras décadas de polémica

La terapéutica con esteroides en la sepsis todavía resulta controversial. En la década de los 60, las dosis estresantes de hidrocortisona para el tratamiento de la sepsis fueron investigadas, pero no se hallaron ventajas en estudios multicéntricos a doble ciegas.13 En 1970, la terapia con dosis farmacológica de glucocorticoides fue extremadamente utilizada en pacientes con sepsis y shock séptico. La evidencia más importante a favor del uso de corticosteroides fue reportada por Schumer en su estudio randomizado prospectivo que indicaba que la metilprednisolona (30 mg/kg) o la dexametasona (3 mg/Kg) reducía la mortalidad del 38,4 al 10,5 %. Asimismo, en la década de los 80 se realizaron varios estudios clínicos que demostraron que las dosis farmacológicas de esteroides en la sepsis no eran favorables.14,15 Otros consideraron que altas dosis de esteroides serían perjudiciales.15

Muchos estudios han demostrado que existen niveles elevados de cortisol en la sepsis y que el grado de elevación está relacionado con la severidad de la infección.16 En la sepsis, el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal se encuentra activado mediante mecanismos neurales y sistémicos. Las citoquinas circulantes como el factor de necrosis tumoral, la interleukina-1 y la interleukina-6 activan el eje hipotalámico-hipofisario independientemente, y cuando se combinan con efecto sinérgico.17 La sepsis también puede causar insuficiencia adrenal, la cual está asociada con un incremento en la mortalidad.18

Recientemente, algunos autores han propuesto un síndrome de insuficiencia adrenal oculta en pacientes con shock séptico en presencia de concentraciones de cortisol normales y aún elevadas. La prevalencia de insuficiencia adrenal oculta (incremento de cortisol tras una prueba corta de estimulación con ACTH menor de 9 mg/dL) en la sepsis severa está estimada en alrededor del 50 %, así como su mortalidad en el día 28 de tratamiento es de cerca del 75 %.19 Asimismo, puede existir un síndrome de resistencia periférica en pacientes con shock séptico que puede ser responsable de una inflamación excesiva por mecanismo inmune, como ocurre en la artritis reumatoidea, en el asma corticosteroide-resistente, en el SIDA y en la osteoartritis degenerativa crónica.17 También existe una sobre-regulación en la sensibilidad de las células mononucleares periféricas a los corticosteroides.20

Algunos estudios han indicado que dosis estresantes de hidrocortisona mejoran la hemodinamia en pacientes con shock séptico hiperdinámico que no responde a terapias convencionales21,22 reduciendo el tiempo necesario para revertir el shock, el número de órganos implicados en la disfunción orgánica y la duración de la ventilación mecánica.22 Estos estudios afirman que la disfunción adrenocortical constribuye a la disminución en la respuesta vascular en pacientes con shock séptico.23

Yildiz y otros encontraron que en pacientes con sepsis severa, independientemente de la necesidad de vasopresores, el tratamiento con prednisolona durante 10 d, por vía endovenosa, 2 veces al día (5 mg a las 6 a.m. y 2,5 mg a las 6 p.m.) se asoció con una reducción de la mortalidad absoluta del 20 % dentro de los primeros 28 días. Solamente el puntaje Only Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) se relacionó como valor pronóstico de mortalidad, se comprobó que existía una mortalidad entre los pacientes con insuficiencia adrenal, bajo terapia esteroidea, del 40 % y del 55,6 % en el grupo estándar. Dosis fisiológicas de prednisolona endovenosa tienden a disminuir la mortalidad en pacientes con sepsis, pero la diferencia entre los 2 grupos de estudio no fue significativa.23 Sin embargo, por lo pequeño de la muestra y por mostrar heterogeneidad dentro de la población en términos de severidad clínica, el tratamiento con dosis fisiológicas en la sepsis debe ser evaluado en un número mayor de pacientes. Este estudio mencionado tiene el mérito de ser el primer estudio controlado randomizado acerca de la eficacia y seguridad en la aplicación de dosis fisiológicas de esteroides en la sepsis severa.

A pesar de los avances en el cuidado y tratamiento de los pacientes con shock séptico, la mortalidad permanece inaceptablemente alta. Los corticosteroides exógenos son agentes con poderosos efectos antiinflamatorios utilizados para la modulación de la respuesta del huésped en el shock séptico durante décadas. Dos meta-análisis han sugerido que altas dosis de esteroides no son beneficiosas en pacientes con shock séptico.24,25 Estos resultados no deben ser generalizados al tratamiento con bajas dosis de esteroides. Nosotros creemos que existen datos recientes que muestran que bajas dosis de esteroides aceleran la interrupción del efecto de los vasopresores en el shock séptico refractario, y pueden mejorar el pronóstico.26 La demostración de un eje hipotálamo-hipófiso-adrenal intacto ha sido asociado a una reducción en la mortalidad del shock séptico.19

Los esteroides pueden regular la síntesis y funcionamiento de las catecolaminas y sus receptores, los cuales controlan el tono vascular y la perfusión orgánica.27 Las citoquinas proinflamatorias que se liberan en la sepsis alteran la respuesta esteroidea y producen efectos deletéreos como disfunción de catecolaminas e hipotensión refractaria.28 Además, existe una disregulación de los receptores de catecolaminas con la utilización prolongada de catecolaminas exógenas y esto puede revertirse con la administración de bajas dosis de esteroides.29

Tres estudios clínicos relativamente recientes han estimulado la utilización de esteroides en el shock séptico. Los pacientes fueron tratados con corticosteroides a bajas dosis y por intervalos superiores que los realizados con anterioridad a estos estudios. Bollaert y otros mostraron cómo pacientes que recibieron bajas dosis de esteroides tuvieron mayor frecuencia en la regresión del shock (estabilidad de la tensión arterial sin utilización de bolos de volumen o vasopresores), este estudio se realizó independientemente de la función del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.30 A pesar de que los resultados de este estudio son muy impresionantes, debemos tener cuidado de no caer en euforias ya que, como plantea Balk, fue un estudio clínico pequeño de sólo 20 pacientes en cada brazo, y además existió una relativa alta mortalidad en el brazo placebo (63 %) en pacientes con shock séptico.31 Briegel y otros encontraron que bajas dosis de corticoesteroides podían acelerar el destete del apoyo vasopresor.32 No hubo evidencias de que el tratamiento esteroideo tuviera efectos adversos al tratamiento y aunque no existió mejoría de la mortalidad, se incrementó el número de pacientes en shock que revirtieron con una menor utilización de recursos (Ej: menor estadía en UTI, menor número de complicaciones como infección inducida por catéteres endovenosos, etc.). Otros datos publicados acerca de un estudio multicéntrico con bajas dosis de corticosteroides y apoyo mineralocorticoide resalta la reducción del riesgo relativo de morir en el 30 % de los pacientes en shock.33 Finalmente, un estudio retrospectivo sugirió que las bajas dosis de esteroides pueden reducir el estrés postraumático y mejorar la calidad de vida en pacientes que sobreviven al shock séptico.34 Podemos resumir los efectos antiinflamatorios y cardiovasculares de la hidrocortisona a bajas dosis en seres humanos en la tabla.35

Tabla. Resumen de los efectos antiinflamatorios y cardiovasculares de bajas dosis de hidrocortisona en humanos

Efectos antiinflamatorios (en voluntarios sanos que se administran endotoxina)	Efectos cardiovasculares (en voluntarios sanos que se administran endotoxina)
Prevee: Fiebre, taquicardia, aumento de niveles plasmáticos de epinefrina, de proteína C reactiva, de TNF a, promueve la liberación de IL-1,sTNF-R,y de IL-10(la retirada de hidrocortisona induce rebote de la inflamación)	Prevee:La insensibilidad a la norepinefrina, independientemente de iNOS o vía de COX-2
En pacientes con shock séptico	En pacientes con shock séptico
Disminuye la temperatura central y la frecuencia cardíaca, disminuye los niveles plasmáticos de fosfolipasa A2,proteína C reactiva,TNF-a,IL-1ß,IL-6,nitritos/nitratos y de moléculas de adhesión solubles.(la retirada de la hidrocortisona induce un rebote de la inflamación	Aumenta la presión arterial media y la resistencia vascular sistémica, mejora la respuesta de la presión arterial media a la norepinefrina y fenilefrina, disminuye el tiempo de interrupción de acción de vasopresores, disminuye la duración del shock.(la retirada de la hidrocortisona induce una recaída del estado de shock)

COX-2: Ciclooxigenasa 2; IL: Interleukina; iNOS: Óxido nítrico sintetasa deducible; sTNF-R: Receptor de factor de necrosis tumoral soluble; TNF: Factor de necrosis tumoral.

En conclusión, estos estudios no son lo suficientemente fuertes para definir criterios con respecto a juzgar pacientes con respuesta adecuada de cortisol a la ACTH y, por tanto, debemos esperar los resultados del estudio CORTICUS (estudio multinacional controlado por placebo, actualmente en fase III) en los próximos 3 años. Mientras tanto, la terapia esteroidea debe ser considerada sólo en el shock séptico dependiente de vasopresores, en los cuales existe una insuficiencia adrenal oculta.36 Se recomienda el uso de esteroides en pautas cortas y altas dosis en niños con meningitis aguda, fiebre tifoidea grave, neumonía por pneumocystis en pacientes con SIDA, sepsis con SDRA en fase tardía o con insuficiencia suprarrenal previa conocida.35,37 También el uso de terapia de reemplazo racional con hidrocortisona en el shock séptico dependiente de catecolaminas (100 mg en bolo, 3 veces al día, por al menos 5 d), gana adeptos en la actualidad con mayor fuerza.35 Como los resultados de los test de ACTH no están disponibles en todos los centros ni en todo momento, es recomendable que el reemplazo con cortisol deba comenzar inmediatamente después de obtener la muestra del paciente para dicha prueba, y en espera de los resultados, el tratamiento debe continuar por al menos 7 d en pacientes refractarios a dicho tratamiento, así como finalizar la terapia en aquellos con respuesta normal del cortisol a la ACTH.36

Summary

The use of steroids in severe sepsis and septic shock has been a very polemical topic for more than 4 decades, which evidences that the decision making at intensive care units is frequently a great challenge. Those factors that have determined their use by some and their rejection by many are reviewed here. The strategies and current trends towards the use of these drugs in severe sepsis and septic shock, as well as the future perspectives are dealt with.

Subject headings: STEROIDS/therapeutic use; ANTI-INFLAMATORY AGENTS, STEROIDAL/ therapeutic use; HYDROCORTISONE/ therapeutic use; SEPSIS/ drug therapy; SHOCK, SEPTIC/drug therapy; CRITICAL CARE.

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Recibido: 9 de septiembre de 2002. Aprobado: 4 de octubre de 2002.
Dr. Alfredo Sánchez Padrón. Manglar No. 12512, Playa, Matanzas, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Terapia Intensiva. Profesor Auxiliar de Medicina Interna Facultad de Ciencias Médicas de Matanzas.
2 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Diplomado en Cuidados Intensivos del Adulto.
3 Especialista de I Grado en Medicina Interna.
4 Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructora.