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Hospital Universitario Arnau de Vilanova, España

Diagnóstico no invasivo del derrame pleural maligno

Dr. José Manuel Porcel1

Resumen

Generalmente, el diagnóstico de derrame pleural maligno se sustenta en la demostración de células malignas en el líquido pleural. Sin embargo, la sensibilidad de la citología pleural para identificar malignidad es sólo del 60 %. Tanto métodos moleculares como la actividad de la telomerasa o la hibridización in situ por fluorescencia, como técnicas de imagen como la tomografía de emisión de positrones, pueden afinar el diagnóstico en aquellos casos de derrame pleural maligno con citología falsamente negativa. En este artículo se resumieron los avances en la aplicación de estos procedimientos para el diagnóstico del derrame pleural maligno.

Palabras clave: Derrame pleural, cáncer, marcador tumoral, telomerasa, tomografía de emisión de positrones.

El cáncer representa la primera causa de derrame pleural que requiere toracentesis.1 El cáncer de pulmón, el de origen desconocido, el de mama y los linfomas son las etiologías fundamentales del derrame pleural maligno (DPM).

Diversos datos de la historia clínica y de la radiografía simple de tórax resultan útiles para sospechar la naturaleza maligna de un derrame. En un estudio de 286 DPM se comprobó que la edad media de los pacientes era de 68 años, que en el 88 % no se presentaba fiebre y que en el 41 % existía una historia previa de cáncer (porcentaje este último que se elevó al 93 % para los cánceres de mama y se redujo al 10 % para los de pulmón).2 Estos datos contrastaban con los obtenidos en 106 pacientes con derrame tuberculoso, en los que la edad media era de 30 años, la fiebre estuvo presente en el 77 % de las ocasiones y en ningún caso se recogió un antecedente de neoplasia.

La radiografía de tórax es imprescindible en la investigación de cualquier derrame pleural. Los DPM suelen ser unilaterales (85 %) y en el 40 % de los casos son grandes o masivos; es decir, ocupan dos tercios o más del hemitórax.3 En una serie reciente, el cáncer fue la causa más frecuente (55 %) de 163 derrames pleurales grandes o masivos, seguido de la neumonía (22 %) y la tuberculosis (12 %). En los pacientes con derrame masivo, la presencia de un líquido hemático o de unas concentraciones normales o bajas de adenosina deaminasa (ADA) predijeron de forma independiente la existencia de malignidad.3 Los DPM grandes a menudo desplazan el mediastino y la tráquea hacia el lado contralateral. Cuando el mediastino está centrado o desviado hacia el lado del derrame se debe sospechar una lesión endobronquial (tumor primario o metastático), una fijación mediastínica por tumor o ganglios o la existencia de un mesotelioma maligno. En otras ocasiones,   la existencia de un velamiento completo del hemitórax se debe a una infiltración tumoral masiva del pulmón y no a un derrame pleural, lo que determina una toracentesis “blanca.” La presencia de un derrame pleural bilateral sin cardiomegalia asociada debe sugerir también la posibilidad de una neoplasia.

En un estudio comparativo de 118 pacientes con derrame pleural benigno y 93 con DPM, la presencia en la tomografía computadorizada (TC) torácica de nódulos pleurales, de engrosamiento pleural nodular, de engrosamiento circunferencial o de afectación de la pleura mediastínica fue altamente sugestiva de malignidad (especificidad~100 %), aunque estos hallazgos se observaron en menos del 20 % de DPM. En la mitad de los DPM, la TC sólo mostró un derrame sin otros datos adicionales.4

La tomografía de emisión de positrones (FDG-PET) es una técnica capaz de facilitar la diferenciación entre patología benigna y maligna de la pleura. En un estudio de 98 pacientes con derrames o engrosamientos pleurales (35 benignos y 63 malignos), la FDG-PET identificó correctamente 61 de 63 casos de enfermedad pleural maligna (sensibilidad 97 %) y 31 de 35 casos de patología pleural benigna (especificidad 88,5 %). Estos porcentajes cambiaron si sólo se consideraban las captaciones intensas, que no moderadas, como valorables (sensibilidad 81 %, especificidad 97 %).5

La toracentesis es un procedimiento obligado en el estudio de todo derrame pleural de causa incierta.6 En el DPM, el líquido pleural suele ser un exudado (95 %),7 de aspecto hemático (45 %),8 con un predominio de celularidad linfocitaria (80 %) 9 y cifras de ADA normales o bajas (95 %).9 Menos del 4 % de exudados linfocitarios no tuberculosos tienen cifras de ADA pleural elevadas (>40 U/L).10 En nuestra experiencia, la rentabilidad de un primer estudio citológico en el DPM es del 50 %. El análisis de una segunda muestra puede llegar a identificar a una tercera parte de los sujetos con una primera citología falsamente negativa, pero no parece rentable el examen de una tercera muestra (datos no publicados). Además del número de muestras procesadas, la rentabilidad de la citología depende de otros factores como el examen de bloques celulares, la experiencia del citólogo y el tipo de tumor. Respecto a este último punto, hemos podido comprobar que la sensibilidad de la citología es baja en los carcinomas escamosos de pulmón (23 %), linfomas (23 %), mesoteliomas (9 %) y sarcomas (0 %) (datos no publicados, referidos a una serie de 243 DPM).

De los datos expuestos se deduce que entre el 40 y el 50 % de sujetos con DPM requieren estudios adicionales que confirmen definitivamente la existencia de malignidad, ya que la citología será falsamente negativa. En este sentido, existe una plétora de publicaciones sobre el valor de diferentes marcadores tumorales en el líquido pleural y unas pocas investigaciones en las que se intenta mejorar la detección de células tumorales mediante técnicas de biología molecular. Recientemente se ha utilizado la hibridización in situ con fluorescencia (FISH) para detectar aberraciones cromosómicas (aneuploidía) en células del líquido pleural. Fiegl y otros estudiaron mediante FISH las aneusomías de los cromosomas 11 y 17, así como la expresión de mRNA de mamaglobina y mamaglobina B en 229 derrames, que incluyeron 98 DPM y 50 derrames pleurales benignos (el resto eran líquidos peritoneales).11 La sensibilidad de la citología, del FISH, de la mamaglobina y de la mamaglobina B para identificar malignidad fue del 46, 53, 36 y 58 %, respectivamente. La combinación de citología y FISH elevó la rentabilidad de la primera en un 15 % (62 %), aunque con una especificidad del 91 %. Un 27 % de pacientes con citología falsa negativa se identificaban correctamente con FISH, si bien el 3 % de derrames benignos tenían resultados falsos positivos con esta técnica (especificidad 97 %).   

En un estudio de 416 pacientes con derrame pleural (166 con DPM, 77 con derrame probablemente maligno y 173 con derrames benignos), la sensibilidad en el líquido pleural del CEA (>50 ng/mL), CA 125 (>2 800 U/mL), CA 15-3 (>75 U/mL) y CYFRA 21-1 (>175 ng/mL) fue de 29, 17, 30 y 22 %, respectivamente, para una especificidad del 100 %.12 La combinación de los 4 marcadores tumorales tuvo una sensibilidad del 54 %, mientras que el uso combinado de la citología y del panel de marcadores tumorales elevó el rendimiento diagnóstico de la primera en el 18 %. Alrededor de una cuarta parte de los pacientes con DPM y citología falsamente negativa se hubieran identificado con algún marcador del panel. La medición de oncoproteína soluble sp185HER-2 en el líquido pleural no parece aportar nada a los marcadores clásicos. En un estudio de 135 DPM y 103 derrames benignos, se observaron unas concentraciones pleurales de sp185HER-2 superiores a 25 ng/mL en el 20 y 10 % de adenocarcinomas de mama y pulmón, respectivamente. Estos valores de sp185HER-2 predijeron la naturaleza maligna de un derrame con una sensibilidad del 7 %, especificidad del 99 % y razón de verosimilitud (likelihood ratio) de 7,6.13 Sólo una paciente con cáncer de mama entre 45 DPM con citología negativa tuvo unas concentraciones de sp185HER-2 por encima del punto de corte mencionado.  

Los extremos de los cromosomas o telómeros, proporcionan estabilidad genómica. Los telómeros se acortan con cada división celular, lo que lleva al envejecimiento de las células somáticas (senescencia). En las células germinales y en las cancerosas, una enzima denominada telomerasa sintetiza ADN telomérico y compensa así la pérdida de telómeros, por lo que desempeña   un papel importante en la “inmortalidad” de la célula cancerosa. Se ha demostrado la presencia de telomerasa en diferentes tumores humanos y líneas de células inmortalizadas. Dos estudios sugieren que la actividad de la telomerasa en el líquido pleural es un potencial marcador biológico para detectar el cáncer.14,15 En el primero de ellos se detectó actividad de telomerasa en 64 de 70 DPM (sensibilidad 91 %), en 3 de 52 DP benignos (especificidad 94 %) y en 20 de 22 derrames probablemente malignos (91 %).14 En un segundo estudio de 109 pacientes con derrame pleural (63 malignos y 46 benignos) la sensibilidad y especificidad de la telomerasa fue del 83 y 80 %, respectivamente.15 Veinticuatro de 29 (83 %) DPM con citología negativa mostraron actividad de telomerasa. La telomerasa incrementó la rentabilidad de la citología en un 38 % (del 54 % de la citología al 92 % de la combinación citología y telomerasa).

Cuando no se consigue el diagnóstico de malignidad por los métodos incruentos ya expuestos, podemos optar por la biopsia pleural, que se puede realizar mediante 3 técnicas: a ciegas, dirigida por TC o por vía toracoscópica.6 En un estudio randomizado de 47 pacientes con derrame pleural sospechoso de malignidad, pero con citología negativa, la biopsia pleural con aguja de Abrams tuvo una sensibilidad del 47 %, mientras que la biopsia dirigida por TC alcanzó el 87 %,16 un porcentaje que se acerca al 95 % estimado para la biopsia toracoscópica.6

Sin duda, los avances en técnicas de imagen y en el análisis del líquido pleural mediante procedimientos de biología molecular pueden facilitar la identificación de un número significativo de pacientes con alta probabilidad de presentar un DPM. No obstante, hasta que futuros estudios afiancen estas modalidades diagnósticas, determinadas características clínicas son muy útiles para sospechar malignidad en la práctica clínica. De este modo, Ferrer y otros   describen 93 pacientes que se remitieron para toracoscopia diagnóstica, de los cuales en 53 se demostró una neoplasia pleural.17 Las siguientes 4 variables fueron predictivas de neoplasia: un período sintomático superior a 1 mes, la ausencia de fiebre (<37 ºC), la existencia de un líquido pleural serosanguinolento y datos de la TC torácica altamente sugestivos de cáncer (masas pulmonares o pleurales, atelectasia, adenopatías). Los 28 pacientes que cumplieron estos 4 criterios tenían una neoplasia, mientras que los 21 pacientes con uno o ninguno de ellos tenían enfermedades benignas. En resumen, la utilización de estos 4 criterios clasificó adecuadamente el 95 % de los pacientes. Cuando el análisis citológico del líquido pleural es negativo, la presencia de alguno de estos datos clínicos puede ayudar a seleccionar a aquellos pacientes que se beneficiarán de un procedimiento invasivo y generalmente definitivo como la toracoscopia.

Summary

Non-invasive diagnosis of malignant pleural effusion

The diagnosis of a malignant pleural effusion is usually established by demonstrating the presence of malignant cells in the pleural fluid. However, the sensitivity of pleural cytology to identify malignancy is just 60 %. Molecular methods such as telomerase activity or fluorescence in-situ hybridization, and imaging techniques as the positron emission tomography may be used to get a more accurate diagnosis in those cases of malignant pleural effusion with false negative cytology. This article summarizes the advances attained in the application of these procedures for the diagnosis of malignant pleural effusion.

Key words: Pleural effusion, cancer, tumor marker, telomerase, positron emission tomography.

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Recibido: 19 de octubre de 2005. Aprobado: 5 de enero de 2006.
Dr. José Manuel Porcel. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Avda. Alcalde Rovira Roure 80, 25198 Lleida, España. Correo electrónico: [e-mail]

1Vicedecano de Medicina, Universidad de Lleida. Profesor Titular. Jefe del Servicio de Medicina Interna. Lleida. España.