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Revista Cubana de Medicina

versão impressa ISSN 0034-7523versão On-line ISSN 1561-302X

Rev cubana med v.45 n.4 Ciudad de la Habana oct.-dez. 2006

 

Hospital Clinicoquirurgico “Hermanos Ameijeiras” Servicio de Nefrología

¿Es la diabetes mellitus postrasplante renal una complicación genéticamente determinada?

Dr. Gerardo Borroto Díaz,1 Dr. Carlos Guerrero Díaz,2 Dr. Pedro Ponce Pérez2 y Dr. Amaury Lorenzo2

Resumen

La diabetes mellitus que aparece después del trasplante renal (DMPT) es una complicación frecuente y multifactorial, no obstante, parece existir predisposición individual a desarrollar dicha enfermedad. Se realizó un estudio en 274 sujetos con trasplantes renales (TR) donante cadáver en el hospital “Hermanos Ameijeiras,” para corroborar esta hipótesis y se encontró una frecuencia de DMPT de 14,2 %, predominio de los antígenos de histocompatibilidad (HLA), A28, 9/ 23,07 %, B8 7/17,94 %, B18 5/ 12,82 % y B27 3/ 7,5 %, en los enfermos con DMPT que fue estadísticamente significativa al compararla con el grupo control. Se demostró también mayor incidencia de la complicación en los pacientes que requirieron el TR por la enfermedad renal poliquística 7/21 (33,3 %) y las glomerulopatías 9/ 54 (16,6 %), así como antecedentes familiares de intolerancia a los hidratos de carbono en 20,5 %, 8/39 de los TR con DMPT y solo en 5,9 %, 14/235 de los pacientes sin DMPT. Estos hallazgos pudieran ser signos indirectos de que la DMPT resulta una complicación genéticamente heredada que aparece bajo el influjo de otros factores de riesgo para su desarrollo.

Palabras clave: Diabetes mellitus postrasplante renal, factores de riesgo, histocompatibilidad, susceptibilidad genética y enfermedad de base.

La diabetes mellitus postrasplante renal (DMPT) es una complicación bien conocida, su frecuencia varia entre 4 y 20 % y su génesis es multifactorial, entre los factores que pueden favorecer a su aparición se citan: la edad avanzada de los receptores, el estado nutricional de estos, el uso de medicamentos como los inmunosupresores y dentro de estos las altas dosis de esteroides, tacrolimus (FK 506) y ciclosporina A, la presencia de hipertensión arterial y el tratamiento con betabloqueadores y/o diuréticos, la coexistencia de infecciones como la hepatitis C y el citomegalovirus, todos estos, factores que incrementan la insensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina o disminuyen la capacidad secretoria de las células beta del páncreas, fenómenos fisiopatogénicos que sin duda son los responsables de la existencia de dicha complicación en esta población de enfermos.1,2

Sin embargo, el problema radica en que al estudiar grupos de pacientes con características similares en cuanto a los factores de riesgo antes mencionados, unos desarrollan el disturbio metabólico y otros no, lo cual valida la hipótesis de la existencia de cierta predisposición genética a la aparición de la DMPT , que hace de algunos de los enfermos un terreno propicio para el disturbio de los hidratos de carbono en presencia de las condicionales que propicien la resistencia insulina o la disminución de la secreción de la hormona.

Así se ha visto alta incidencia de DMPT en pacientes que poseen ciertos tipos de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA, human leucocite antigens), como son los HLA A28, B8, Bw15, B27, DRw3, DRw4 y DRw16.3 Esta asociación entre la imposibilidad de controlar las cifras plasmáticas de glucemia y el sistema HLA ha sido mejor estudiada en la diabetes juvenil y, al parecer, algunos de los genes de la región HLA del cromosoma 6 predisponen a la diabetes, estos hallazgos han reforzado el concepto de que estos genes de predisposición a la diabetes, de algún modo están ligados al sistema de respuesta inmune y pueden conferir un aumento de la susceptibilidad a un factor ambiental que conduzca a la disfunción de las células beta: infecciones vírales, sobrecarga de esteroides, toxicidad por tacrolimus o ciclosporina, etc.4

Otro factor clasificado como de riesgo para la aparición de la DMPT es la enfermedad contribuyente a la insuficiencia renal crónica (IRC) que motiva la realización del trasplante renal (TR), así se ha visto que la enfermedad renal poliquistica del adulto (ERP), donde la IR y la hiperinsulinemia han sido bien documentadas, se reportan con mayor frecuencia de DMPT, que otras afecciones condicionantes de IRC, no obstante, se conoce que la ERP es una entidad heredada de padre a hijos por un defecto cromosómico lo que nos hace pensar la existencia de cierta influencia genética también en la aparición de la DMPT en estos pacientes.5-7

Existe elevada presencia de antecedentes familiares de diabetes en los TR que desarrollan la intolerancia hidrocarbonada.8

El presente estudio entre los enfermos con TR de este hospital se desarrolla para corroborar con nuestra propia experiencia las aseveraciones anteriores y lograr identificar factores de riesgos que nos puedan alertar a la aparición de esta complicación e implementar medidas encaminadas a su prevención, diagnóstico o control una vez establecida.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de cohortes. La información se obtuvo de las historias clínicas especiales conservadas en las consultas de seguimiento de los pacientes sometidos a trasplantes renales donante cadáver del Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras.” Todos bajo tratamiento inmunosupresor consistente en ciclosporina A, prednisona y azatioprina, con dosis de acuerdo con el protocolo vigente y tiempo de TR.

Fueron excluidos los enfermos con el diagnóstico de diabetes mellitus antes del TR, así como los que los injertos no hubieran sobrevivido 4 meses, o las historias clínicas no presentaran un seguimiento adecuado que permitiera recoger la información necesaria.

El diagnóstico de DMPT se realizó por la presencia de 3 determinaciones o más de glucemia en ayunas superiores a los 7,8 mmol/L.

Se integraron los pacientes en 2 grupos.

Grupo I: Pacientes con DMPT.
Grupo II: Controles o pacientes sin DMPT.

Se estudiaron 274 enfermos, 39 con DMPT, 14,2 % (32 hombres y 7 mujeres, con promedio de edad de 45 ± 12 años) y 235 sin DMPT, 85,8 % (152 hombres y 83 mujeres cuya edad media fue de 43 ± 8 años).

Se tuvieron en cuenta las variables siguientes:

HLA. Locus A y B, se desestimó el tipaje hístico en el locus DR por no estar presente en todos los casos.

Enfermedad de base: la que condiciona la IRC, dada por los antecedentes del paciente, se agruparon en:

*Hipertensión arterial (HTA).
*Glomerulopatías (GL).
*Nefritis tubulointersticiales crónicas (NTIC).
*Enfermedad renal poliquística (ERP).
*De causa desconocida.

Se encuestó entre ambos grupos la existencia de familiares de primer orden (madre, padre, abuelos, tíos, hermanos o hijos) con el diagnóstico de diabetes mellitus.

Se obtuvo la frecuencia de HLA de riesgo, (A28, B8, B18 y B27), enfermedad contribuyente a la IRC y antecedentes familiares de diabetes de acuerdo con el desarrollo o no de DMPT, se establecieron diferencias entre grupos al aplicar la prueba de chi – cuadrado, que se consideró significativa si p < 0,005.

La información se expuso en forma de tablas lo que permitió, mediante el proceso de síntesis, elaborar conclusiones.

Resultados

El porcentaje con el cual se presentan ciertos antígenos HLA citados en la literatura como de alta frecuencia en los TR que posteriormente desarrollan una DMPT se expone en la tabla 1. El HLA A28 se mostró en el grupo I con alta frecuencia de 23,07 %, superior al 6,38 %, en el grupo control, algo muy similar ocurrió para los antígenos B8 y B18 que fue de 17,94 y 12,82 %, respectivamente, contra 4,25 %, para ambos casos en los controles. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p< 0,005). El antígeno B27, si bien reportó frecuencia algo mayor en enfermos con DMPT 7,5 %, vs. 6,8 %, en los que no tuvieron la complicación, no resultó de significación estadística.

Tabla 1. Frecuencia de HLA considerados de riesgo para la aparición de la DMPT en ambos grupos de estudio

HLA

Grupo I (n = 39)

Grupo II (n = 235)

SE

N

(%)

N

(%)

A28

9

(23,07)

15

(6,38)

P = 0,04

B8

7

(17,94)

10

(4,25)

P = 0,035

B18

5

(12,82)

10

(4,25)

P = 0,032

B27

3

(7,5)

16
( 6,8)
P = 0,23

La asociación entre el desarrollo de la DMPT y la enfermedad que contribuyó al daño nefronal crónico, arroja alta incidencia del disturbio endocrino – metabólico en los enfermos que padecen ERP, ya que en 33,3 % apareció la complicación, con una presencia también superior a las demás, 16,6 %, se recogió la DMPT en las GL, el resto de las enfermedades agrupadas en NTIC (11,6 %), HTA (11,5 %) y de causa no precisada (11,5 %), las frecuencias fueron menores a la media general, 14,2 % (tabla 2).

Tabla 2. Frecuencia de DMPT según la enfermedad condicionante del daño renal crónico

Enfermedad renal

Presencia de DMPT

Total

N

( %)

N

(%)

N

(%)

ERP

7

( 33,3)

14

(66,7)

21

(100)

Glomerulopatias

9

(16,6)

45

(83,4)

54

(100)

NTIC

5

(11,6)

38

(88,4)

43

(100)

HTA

15

(11,5)

115

(89,3)

130

(100)

No conocida

3

(11,5)

23

(88,5)

26

(100)

Total

39

(14,2)

235

(85,8)

274

(100)

ERP: Enfermedad renal poliquistica. NTIC: Nefritis tubulointersticial crónica. HTA: Hipertensión arterial.

La tabla 3 exhibe el porcentaje de enfermos en los cuales se recogen antecedentes familiares de diabetes en ambos grupos de estudio, es evidente que los trasplantes renales emparentados con diabéticos tienen mayor riesgo de padecer la complicación que aquellos que no cuentan con historia familiar del disturbio metabólico lo cual resultó estadísticamente significativo, p = 0,0034.

Tabla 3. Antecedentes familiares de DMPT en ambos grupos de estudio

 

Antecedentes de DMPT

Total

(%)

No.

(%)

No.

(%)

Grupo I

8

(20,5)

31

(79,5)

39

(100,0)

Grupo II

14

(5,9)

221

(94,1)

235

(100,0)

P = 0,024.

Discusión

El nefrólogo dedicado al TR mantiene una atención extrema a la detección y corrección de los factores de riesgo para la aparición de los trastornos metabólicos que complican la evolución de los enfermos con un injerto renal, así el ajuste continuo de las dosis de inmunosupresores, buscando niveles terapéuticos óptimos, sobre todo de esteroides y anticalcineurínicos, (CsA y FK 506), el control estricto de la presión arterial, el empleo juicioso de medicamentos como diuréticos y betabloqueadores, la prevención de la obesidad y la ganancia excesiva de peso, son medidas encaminadas a disminuir la resistencia periférica a la insulina y mejorar la secreción de esta hormona por las células beta del páncreas, para evitar la aparición de la DMPT que tan funestamente repercute sobre la evolución clínica del enfermo, la supervivencia del injerto y del paciente.

No obstante, aun cuando se logra el control de estos factores de riesgo o incluso sin alcanzar este objetivo, se ha visto que la DMPT aparece en algunos casos y en otros no lo que nos hace pensar que existe cierta predisposición genética en algunos individuos a padecer esta complicación, que se amplifica en presencia de los factores antes mencionados.

Marin y otros pesquisaron las circunstancias facilitadoras a la DMPT y encontraron una alta frecuencia de antecedentes familiares de diabetes en estos casos, 35 %, lo que resultó un factor predictor independiente de esta complicación.9

First, encontró una incidencia de DMPTde 14,6 % y en su serie los antecedentes familiares se reportaron significativamente más frecuentes en los enfermos con el disturbio metabólico postrasplante, 22,5 %, en comparación con el 5,4 % de los TR que no tuvieron dificultad en el manejo de la glucosa. Resultados muy parecidos a los nuestros.10

Una entidad heredada por un trastorno genético es la enfermedad renal poliquistica y esta se ha relacionado con la resistencia a la acción periférica a la insulina y la DMPT.

Ducloux encontró una incidencia de DMPT de 38,4 % en pacientes con ERP, la cual es casi idéntica a la nuestra.11

Mattos estudió la presencia de DMPT en un grupo de 135 pacientes con un injerto renal cuya enfermedad de base era la ERP y los compara con un número igual de TR con otras patologías, sin diferencia entre grupos en cuanto a otros factores de riesgo para esta complicación, encontró una frecuencia mayor de 17,8 % en los enfermos con RPQ, al compararla con 7,4 % en el grupo control y concluyó que existe un riesgo 3 veces mayor en los pacientes que llegan a la ERC por vía de los ERP para desarrollar una DMPT que en otras afecciones contribuyentes al daño renal.12

Se ha planteado que existe anormalidad en la permeabilidad de la membrana de los eritrocitos en los ERP, así como está comprobado que la resistencia a la insulina se asocia a un defecto en la permeabilidad de las células mononucleares, por lo cual la insensibilidad a la insulina vista en la ERP pudiera explicarse de esta manera si los defectos en la membrana eritrocitaria son inherentes también a otros tipos celulares. En conclusión, los pacientes con ERP en los que la insulinorresistencia y la hiperinsulinemia se asocia a la DMPT, las bases celulares de la misma, pudieran estar directamente relacionadas con los defectos proteínicos causantes de la enfermedad o los cambios en las propiedades de la membrana celular.13

No encontramos en la literatura revisada coincidencia con nuestros hallazgos en cuanto a una mayor predisposición a la DMPT cuando los enfermos requieren del trasplante por una enfermedad glomerular, la explicación pudiera ser porque las glomerulopatías, quizás por la larga historia de síndrome nefrótico y trastornos metabólicos inherentes a este, además del tratamiento habitual con esteroides faciliten la aparición de la insulinorresistencia y el agotamiento de las células beta.

Muchos estudios epidemiológicos relacionan la DMPT con los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad, así se han citados varios de estos como de riesgo con alta incidencia con la presencia de esta complicación, aseveración confirmada por nuestro estudio, la literatura recoge otros antígenos como el Dr8 y el A26,14 incluso algunos autores han planteado el HLA Dr6 y el Dr52, como posibles factores protectores contra la aparición del trastorno de los hidratos de carbono después del TR, al encontrar baja presencia de ellos en los enfermos con esta complicación y alta en los que no la padecen.15

Summary

Is diabetes mellitus a genetically determined complication after a renal transplant?

Diabetes mellitus appearing after renal transplant (PRTDM) is a frequent and multifactorial complication; however, it seems to exist an individual predisposition to develop such a disease. A study was conducted in 274 subjects that underwent renal transplantation (RT) from dead donors in “Hermanos Ameijeiras” Surgical Clinical Hospital to corroborate this hypothesis. It was found a frequency of PRTDM of 14.2 %, with a predominance of histocompatibility antigens (HLA), A28, 9/ 23.07 %, B8 l7/17.94 %, B18 5/12.82 %, and B27 3/7.5 %, in the patients with PRTDM that was statistically significant compared to the control group. A higher incidence of complication was observed in patients requiring RT due to polycystic renal disease l7/21 (33.3 %), and glomerulopathies 9/54 (16.6 %), as well as in those with family history of intolerance to carbon hydrates in 20.5 %, 8/39 of RT with PRTDM, and only in 5.9 %, 14/235 of the patients without PRTDM. These findings could be indirect signs that PRTDM is a genetically inherited complication appearing under the influence of other risk factors for its development.

Key words: Post renal transplant diabetes mellitus, risk factors, histocompatibility, genetical hypersensitivity, base disease.

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Recibido: 18 de julio de 2006. Aprobado: 20 de septiembre de 2006.
Dr. Gerardo Borroto Díaz. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras” San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de II Grado en Nefrología.
2Especialista de I Grado en Nefrología.

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