Hospital Ginecoobstétrico "América Arias"

Efecto sinérgico de penicilina G y Kanamicina en septicemia neonatal por estafilococo

Lic. María Espino,¹ Dra. María J. Couto,² Dr. Mario Lee,³ Dra. Natasha Páez⁴ y Téc. Elisa Meriño⁵

1. Licenciada en Bioquímica. Especialista en Microbiología. Responsable de la Sección de Resistencia Antibiótica. Servicio de Microbiología.
2. Especialista de I Grado en Neonatología. Infectóloga del Servicio de Neonatología.
3. Especialista de I Grado en Neonatología. Jefe del Servicio de Neonatología. Jefe del Grupo Provincial de Neonatología de Ciudad de La Habana. Asistente.
4. Especialista de I Grado en Microbiología. Jefa del Servicio de Microbiología y Vicedirectora Técnica. Miembro del Grupo Provincial de Microbiología y Grupo Nacional de Epidemiología.
5. Técnica en Microbiología.

RESUMEN

Sesenta y tres pacientes con diagnóstico de septicemia neonatal, 44 por estafilococo coagulasa negativa y 19 por estafilococo coagulasa positiva recibieron tratamiento con penicilina G y kanamicina. El 72, 7 % de las cepas de estafilococo coagulasa negativa y el 61,3 % de las cepas de estafilococo coagulasa positiva aisladas, fueron resistentes a ambos antibióticos individualmente. Se observó sinergismo marcado en 27 cepas de estafilococo coagulasa negativa y 12 de estafilococo coagulasa positiva, cuya media geométrica de los valores del índice de concentración fraccionaria inhibitoria (CFI) fue de 0,39 y 0,11 respectivamente. En el resto de las pruebas realizadas se observó adición. Al considerar a todos los pacientes juntos, la efectividad del tratamiento fue mayor cuando el germen era sensible a ambos antibióticos, que cuando sólo era sensible a uno de los 2. Para los resultados sinérgicos, el 82 % de los pacientes tuvieron una salida clínica efectiva, así como también el 62,5 % de los resultados aditivos. La efectividad general de la combinación fue del 74,6 %. El estudio sugiere que el uso rutinario de la combinación de penicilina G y kanamicina que haya demostrado sinergia o adición in vitro, deberá ser considerado para el tratamiento de infecciones por estafilococos.

Palabras clave: SINERGISMO DE DROGAS; SEPTICEMIA/terapia; INFECCIONES ESTAFILOCOCICAS/terapia; UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA NEONATAL; PENICILINA G/uso terapéutico; KANAMICINA/uso terapéutico.

INTRODUCCION

El advenimiento de la terapia intensiva neonatal ha permitido que hoy día sobrevivan más niños y sobre todo de muy bajo peso; sin embargo, estos avances, que incluyen procedimientos diagnósticos de monitoreo y terapéuticos invasores, unido en la mayoría de los casos a la prematuridad, enfermedades respiratorias, cardiovasculares y un pobre estado nutritivo, van asociados con un aumento en el riesgo de infección; esto, sin olvidar que existen en el neonato factores predisponentes tales como la ausencia de una flora normal equilibrada que puede propiciar una colonización intensa por diversas bacterias en su mayoría multirresistentes, aparejado a un sistema inmunológico no desarrollado incapaz de contrarrestarla.

La variación en los patrones de sensibilidad de los gérmenes habitual mente responsables de la infección neonatal, ha llevado a la utilización cada vez más frecuente de antibióticos nuevos con un mayor espectro de acción, tales como las cefalosporinas de segunda y tercera generación y aminoglucósidos más potentes; no obstante, el uso muchas veces indiscriminado de estos fármacos ante el temor a la complicación y riesgo de muerte, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comporta miento ante el tratamiento aplicado, provoca diferentes efectos sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor, sin contar los efectos que pudiera producir sobre el huésped como es el aumento de la posibilidad de infección y en última instancia, el efecto sobre los costos hospitalarios.

Este serio problema nos induce a llevar a cabo una política de uso racional de los antibióticos, basada en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldada por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación del tratamiento aplicado.

El presente trabajo expone los resultados obtenidos en 3 años de estudio de todos los casos sépticos por estafilococo y a los cuales se aplicó como tratamiento inicial penicilina G y kanamicina, acorde con la política de antibióticos trazada en el Servicio de Terapia Intensiva de nuestro hospital a partir del año 1992.

MATERIAL Y METODO

Se analizaron retrospectivamente 63 pacientes de la Sala de Terapia Intensiva Neonatal, con diagnóstico de sepsis congénita o adquirida por estafilococo coagulasa positiva o negativa, los que fueron tratados inicialmente con la combinación de penicilina G y kanamicina.

Las 63 cepas estudiadas se aislaron de hemocultivos seriados y se realizó pruebas de identificación diagnóstica para su clasificación, así como para descartar la posibilidad de constituir agentes contaminantes.

Los estudios de sensibilidad se llevaron a cabo por el método de microdilución, y para medir la efectividad in vitro de la combinación aplicada se realizó la prueba de sinergia por el método del "tablero de ajedrez".

La determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) para cada antibiótico se ejecutó acorde con lo descrito por NCCLS 1993:13.1 Se utilizaron polvos estándares de laboratorio para la preparación de las soluciones stock de los antibióticos, y se controló su calidad mediante cepas de referencia de S. aureus ATCC 29 213, E. coli ATCC 25 922 y Ps. aeruginosa ATCC 27 853.

Para la configuración del panel de diluciones en la sinergia, llevada a cabo en placas de microtítulo, se partió de una concentración de 64 mg/mL tanto para la penicilina como para la kanamicina hasta al menos una concentración mínima de 0,06 mg/mL, con la finalidad de evaluar las posibilidades de sinergia en un amplio rango de combinaciones de los 2 antibióticos a diferentes con centraciones.

Para evaluar la sinergia se calcula ron los índices de concentración fraccionaria inhibitoria (CFI) de acuerdo con la fórmula de Berenbaum , 1978.2 El índice de CFI menor o igual a 0,5 se consideró sinergismo: con valores mayores de 0,5 hasta 1, adición o indiferencia y valores por encima de 1, antagónicos.

Con los resultados obtenidos del laboratorio y teniendo en cuenta la evolución clínica del paciente, cada uno de ellos se evaluó a las 72 horas y se realizaron ajustes en la dosificación del tratamiento aplicado, cambios de antibióticos o manteniendo igual el tratamiento, de acuerdo con los requerimientos.

Se consideró el tratamiento efectivo, si luego de cumplimentado, resultaban negativas las muestras de hemocultivo conjuntamente con la desaparición de todos los signos clínicos de sepsis.

Para analizar los resultados se calculó la media geométrica de los valores de diluciones obtenidos en la sinergia, así como de los valores de CFI determinados.

La efectividad del tratamiento se midió mediante la prueba de chi-cuadra do y el test de Fisher.

RESULTADOS

Se estudiaron 63 pacientes con sepsis congénita o adquirida por estafilococo, en la Sala de Terapia Intensiva Neonatal, desde marzo de 1992 hasta diciembre de 1994.

Se clasificaron como estafilococo coagulasa negativa 44 cepas, y el resto como estafilococo coagulasa positiva. Todos estos pacientes se trataron con penicilina G más kanamicina, en dosis adecuada de acuerdo con el peso de cada recién nacido.

Los patrones de resistencia de las 63 cepas a los diferentes antibióticos se pueden apreciar en la tabla 1. De las 44 cepas de estafilococo coagulasa negativa, 4 mostraron sensibilidad a la penicilina y la kanamicina, 2 eran sensibles a la penicilina sola (CIM * 0,125 mg/mL) y 6 sensibles a la kanamicina sola (CIM * 16 mg/mL); 32 cepas eran resistentes a los 2 antibióticos utilizados en el tratamiento (CIM ³ 0,25 mg/mL para la penicilina y CIM ³ 64 mg/mL para la kanamicina). De las 19 cepas de estafilococo coagulasa positiva, sólo 1 era sensible a ambos antibióticos cuando fueron probados individualmente, 6 cepas tenían sensibilidad para la kanamicina sola y ninguna mostró sensibilidad a la penicilina; 12 cepas fueron resistentes a los 2 antibióticos utilizados en el tratamiento.

Del total de 44 cepas de estafilococo coagulasa negativa, se observó en 27 de ellas un sinergismo marcado, para un valor medio del índice CFI de 0,39. La penicilina disminuyó 1/8 su valor con respecto a la CIM del antibiótico solo y en el caso de la kanamicina esta disminución era 1/64 su valor inicial; 17 pruebas mostraron comportamientos aditivos o indiferentes.

De 19 cepas de estafilococo coagulasa positiva, 12 presentaron de igual forma sinergismo, en este caso, aún más marcado, para un valor medio del índice de CFI de 0,11; la penicilina disminuyó 1/16 como valor medio, con respecto a la CIM del antibiótico solo y en el caso de la kanamicina esta disminución fue de 1/64 con respecto a su valor inicial; 7 de las pruebas presentaron resultados aditivos.

Los resultados de los estudios de sinergia se pueden apreciar en la tabla 2.

Sobre la base del comportamiento de la sensibilidad de las cepas y los resultados de la sinergia se observó que cuando el germen era sensible a los 2 antibióticos de la combinación, se obtenía sinergismo en el 80 % de los pacientes (4 de 5 pruebas fueron sinérgicas), cuando el germen sólo era sensible al componente aminoglucósido, se obtenía sinergismo en el 83,3 % del total (10 de 12 pruebas fueron sinérgicas) y en los casos con sensibilidad a la penicilina sola, solamente una prueba era sinérgica para el 50 %. Cuando el germen era resistente a los 2 antibióticos de la combinación, se halló sinergismo en el 54,5 % del total de pacientes (44 cepas eran resistentes tanto a la penicilina como a la kanamicina y 24 fueron afectadas por sinergismo, mientras que en 20 de ellas se observó adición).

Resumiendo, del total de 63 pacientes analizados, 44 cepas eran resistentes a los 2 antibióticos de la combinación, mientras que 19 cepas eran sensibles al menos a uno de los 2 antibióticos utilizados en el tratamiento; cuando el germen mostró alguna sensibilidad se obtuvo una probabilidad de sinergia del 78,9 %, mientras que cuando fue resistente, la probabilidad de encontrar sinergismo fue del 54,5 %.

Los valores encontrados son estadísticamente significativos, X=0,05.

No se verificó antagonismo en ninguno de los pacientes estudiados.

Al correlacionar la efectividad clínica con los resultados del laboratorio, si se consideran a todos los pacientes juntos, la efectividad del tratamiento fue del 82 % para pruebas sinérgicas y del 62,5 % para los resultados indiferentes o aditivos (32 pacientes de 39 con salida clínica efectiva en la sinergia y 15 de 24 con salida clínica efectiva en la adición). Entre estos resultados no hay diferencia estadísticamente significativa (tabla 3).

Se obtuvo máxima efectividad clínica (100 %) cuando el germen era sensible a los 2 antibióticos utilizados en la combinación (todos los pacientes tuvieron una salida clínica favorable, 5 de 5). La efectividad era del 83,3 % cuando el germen sólo era sensible al componente aminoglucósido de la combinación, y alcanzaba el 90 % si se lograba demostrar sinergia in vitro. La efectividad clínica era del 50 % cuando el germen mostraba sensibilidad a la penicilina solamente, sin tener en cuenta los resultados de la sinergia (1 de 2 pacientes), pero al tomar este resulta do en consideración, cuando la prueba era sinérgica, su efectividad fue máxima. Cuando el germen era resistente a la penicilina y a la kanamicina individual mente, se obtenía el 75 % de efectividad del tratamiento si la prueba era sinérgica (18 pacientes con salida clínica efectiva de un total de 24) y 65 % de efectividad terapéutica, si el resultado era aditivo o indiferente (13 casos con salida clínica favorable de un total de 20). La efectividad clínica del trata miento para las cepas multirresistentes, independientemente de los resultados de la sinergia, fue del 70,4 %.

La tabla 4 muestra el comporta miento de la efectividad del tratamiento en relación con los resultados de la sinergia y el modelo de sensibilidad de las cepas estudiadas.

La efectividad general obtenida con la combinación de penicilina G y kanamicina para los 63 pacientes estudiados fue del 74,6 %.

DISCUSION

El propósito de este estudio fue demostrar cuán efectiva podía ser la combinación de la penicilina G con un aminoglucósido de primera línea de utilización para el tratamiento empírico de la sepsis, atendiendo a que la práctica de la terapia combinada en Neonatología es muy frecuente, pues casi siempre se inicia el tratamiento de una infección que puede ser severa y en la cual la causa específica, es desconocida3 y teniendo en cuenta que el germen de mayor circulación en el Servicio en los últimos 5 años ha sido el estafilococo coagulasa negativa multirresistente, hecho éste que coincide con los reportes más actuales. Hill y Hall, en su trabajo de revisión publicado en el año 1991,4 exponen cómo el estafilococo coagulasa negativa que antes era considerado un agente contaminante o un patógeno ocasional como causante de sepsis en el neonato, hoy se revierte como una verdadera emergencia en muchos hospitales de Estados Unidos, Europa y Canadá, y causa desde infecciones focales hasta infecciones verdaderamente severas en el niño recién nacido. En nuestro hospital, el 50,2 % de las cepas aisladas de todos los pacientes sépticos tratados en el servicio durante el período de marzo de 1992 a diciembre de 1994, correspondió a este germen y de los 63 pacientes en los cuales fue medida la efectividad de la combinación de penicilina G y kanamicina, el 69,8 % de éstos eran afectados por el estafilococo coagulasa negativa con resistencia múltiple a penicilina, ampicillin, gentamicina, kanamicina, meticillin y ceftria xona para coincidir con lo planteado.4

Mundialmente los reportes de cepas multirresistentes causantes de infecciones nosocomiales con resistencia a los antibióticos específicos, son cada vez mayores. Como ejemplo de esto podemos decir que actualmente en España el 30 % de las cepas de estafilococo coagulasa positiva hospitalarias, son resistentes a meticillin (Fortún. Antibióticoterapia [Conferencia, I Taller Internacional sobre antibióticos, Cuba, 1993]); hecho éste que en la década pasada constituía un hallazgo importante. De las 19 cepas de estafilococo coagulasa positiva por nosotros estudiadas, 2 fueron resistentes a meticillin, lo que representa el 10,5 % del total.

En nuestro estudio se halló elevada resistencia tanto para estafilococo coagulasa negativa como para estafilococo coagulasa positiva para penicilina, ampicillin, kanamicina, gentamicina y relativamente alta también para ceftriaxone, no así para amikacina, netilmicin, cefazolina y cefotaxime; esto obedece en gran medida al uso regulado de estos antibióticos de acuerdo con la política establecida, para salvaguardar su máxima efectividad ante pacientes verdaderamente críticos o que no respondan satisfactoriamente al trata miento de primera línea aplicado.

En las pruebas de sinergia realiza das, hallamos de forma general, en el 61,9 %, de los pacientes un sinergismo muy marcado, y observamos cómo en la mayoría de ellos tanto la penicilina como la kanamicina, disminuían sus valores de CIM inicial por debajo de 1/4; este efecto fue aún más marcado para la kanamicina donde se obtuvieron cifras de disminución de 1/512, 1/1 024 y hasta 1/2 048 diluciones en relación con la CIM inicial. Los valores de la media geométrica obtenidos, tanto para las diluciones como para los valores del índice CFI constituyen un reflejo de este hecho.

Allan JD Jr,5 plantea, que no puede predecirse si una combinación particular de un ß-lactámico y un aminoglucósido exhibirá sinergia contra un microorganismo con base en su modelo de sensibilidad, ante cada uno de los antimicrobianos probados por separado, pero que parece improbable que haya sinergismo cuando el microorganismo es muy resistente al componente aminoglucósido de la combinación. Moellering, RC 6., en su trabajo publicado en 1979 donde utilizó cepas de Streptococcus faecium y Streptococcus faecalis, a las cuales enfrentó con combinaciones de penicili na y varios aminoglucósidos, tampoco encontró sinergismo cuando el germen era altamente resistente al aminoglucósi do.

Nosotros observamos en nuestro estudio que la probabilidad de sinergismo es elevada cuando el germen es sensible al menos al componente aminoglucósido de la combinación antibiótica o cuando es sensible a ambos (83,3 % y 80 % respectivamente). Por otra parte, al analizar las 24 cepas con resistencia elevada a la penicilina y la kanamicina, donde también se demostró sinergismo y que representa el 54,5 % del total para las cepas multirresistentes, podemos decir que cuando el germen fue altamente resistente a los 2 antibióticos de la combinación, la probabilidad de obtener sinergismo no es práctica mente la misma, luego en estos casos no sería posible predecir qué pudiera ocurrir. Concluyendo, sobre la base de los resultados obtenidos, podemos decir, que existe una mayor probabilidad de obtener sinergismo cuando el germen es sensible al aminoglucósido o ambos antibióticos de la combinación, pero que también puede haber sinergismo aun cuando el microorganismo es altamente resistente, aunque, como puede apreciarse, esta probabilidad es mucho menor.

En nuestro estudio no encontramos ningún caso de antagonismo. Trabajos publicados por diversos autores,7-10 dan fe suficiente de la acción sinérgica entre antibióticos ß-lactámicos y aminoglucósidos y aunque también ha sido demostrada la inactivación del aminoglucósido por el ß-lactámico,11-13 se plantea no obstante que verdadero antagonismo es raramente visto con este tipo de combi nacion.10

De forma general para las pruebas sinérgicas, la efectividad del tratamiento fue del 82 %. El porcentaje obtenido es aceptable si tenemos en cuenta,10,14 que no todos los ejemplos de sinergismo in vitro son clínicamente satisfactorios, pues la concentración de agentes antimicrobianos que son necesarios para la interacción sinérgica pueden ser imposibles de obtener en el sitio de la infección in vivo,14 esto entre otros factores.

Nosotros también hallamos una respuesta clínica aceptable (62,5 %), cuando los resultados de las pruebas eran aditivos. En algunos casos los valores de CIM de la penicilina y la kanamicina sólo disminuyeron 1/2 sus valores de CIM inicial, para resultar un valor de CFI=1, pero observamos en otros casos, que mientras la CIM de la penicilina casi permanecía inalterable, la kanamicina veía potenciada su acción muchas veces 1/4 o muy por debajo de 1/4 de la CIM de este antibiótico cuando fue probado solo; en estos casos el valor de CFI cayó en el rango entre 0,5 y 1, pero diferente de 1 y si tenemos en cuenta referencias,7,8 pudiéramos decir que existe un "sinergismo bajo" o "sinergia parcial".

La efectividad clínica obtenida para pruebas sinérgicas donde el germen fue sensible a los 2 antibióticos de la combinación, era del 100 %, también fue el resultado clínico satisfactorio cuando la prueba dio aditiva. Por tanto la efectividad del tratamiento fue máxima (5 de 5), cuando el germen fue sensible a los 2 antibióticos de la combinación, haya la prueba resultado en sinergia o adición.

Cuando las pruebas fueron sinérgicas y el germen además era sensible al componente aminoglucósido de la combinación, la efectividad del trata miento fue del 90 % (9 de 10 pacientes con esta característica tuvieron una salida clínica favorable), hubo 2 de adición, 1 donde el tratamiento fue efectivo y otro en que no fue favorable; luego la efectividad clínica del trata miento aplicado fue del 83,3 %, cuando el germen era sensible sólo a la kanamicina, independientemente de los resulta dos de la sinergia.

Cuando el germen era sensible sólo a la penicilina (2 pacientes, uno con resultado sinérgico y el otro con resulta do aditivo), y cuando el sinergismo fue demostrado, el paciente tuvo una salida clínica efectiva, mientras que cuando el resultado fue adición, la salida clínica no fue satisfactoria. Aquí la efectividad del tratamiento concuerda totalmente con los resultados de la sinergia.

En el grupo más complejo corres pondiente a las 44 cepas multirresistentes, de los 24 pacientes con resultados de pruebas sinérgicas, 18 tuvieron una salida clínica efectiva y en los 6 restantes los resultados clínicos del tratamiento no fueron favorables. Esta cifra representa el 75 % de efectividad clínica cuando el resultado de la prueba de sinergia es positivo. De los 20 pacientes donde la sinergia resultó en adición, 13 tuvieron una salida clínica también satisfactoria, mientras que los 7 restantes no y este valor representó el 65 % de efectividad clínica para resultados aditivos de pruebas de sinergia.

Resumiendo nuestras observaciones, podemos decir, que cuando el germen fue sensible a los 2 antibióticos de la combinación, la efectividad del trata miento fue máxima en comparación con aquellos casos donde el germen sólo era sensible a 1 de los 2 antibióticos utiliza dos en el tratamiento (100 % contra 83,3 % para la kanamicina y 50 % para la penicilina), esto, independientemente de los resultados para las pruebas de sinergia, pero si éstas son tomadas en cuenta, entonces la efectividad clínica es 100 % contra 90 % en el caso de la kanamicina y 100 % para la penicilina.

En un estudio realizado por Jean Klatersky,9 donde midió el efecto comparativo de la penicilina G y amikacina y amikacina con carbenicilina en 50 pacientes con cáncer o infección por gramnegativos, encontró un resultado clínico más favorable cuando el patógeno era sensible a los 2 antibióticos usados en la combinación, que cuando el patógeno era sensible al aminoglucósido solamente. En nuestro estudio, aunque los resultados obtenidos parecen ser similares, es decir, mayor efectividad cuando el germen es sensible a los 2 antibióticos de la combinación utilizada en el tratamiento, no encontramos entre ellos diferencia estadística significativa.

Para el grupo de cepas multirresistentes, aunque el porcentaje de efectividad clínica del tratamiento es superior cuando las pruebas son sinérgicas que cuando los resultados son aditivos (75 % contra 65 %), tampoco se encontró diferencia estadística significativa entre estos resultados, por tanto, no podemos predecir cómo sería el comportamiento clínico de estos pacientes, aunque indudablemente la efectividad clínica del tratamiento aplicado es bastante alta si consideramos que fue del 70,4 % para cepas multirresistentes independiente mente de los resultados obtenidos en las pruebas de sinergia.

Los resultados de este estudio sugieren que la combinación de penicilina G y kanamicina utilizada en el tratamiento empírico de la sepsis neonatal, puede tener resultados clínicos satisfactorios elevados frente a cepas de estafilococo coagulasa negativa y positiva que cuenten incluso con el amplio patrón de resistencia, siempre que esté avalado por un resultado de sinergia in vitro donde se haya demostrado sinergismo o adición.

Se evidencia la importancia del trabajo rutinario en la determinación de los patrones de resistencia antibiótica, así como la realización de estudios de sinergia como respaldo a la terapia antibiótica combinada en el manejo integral del neonato infectado, lo cual permite guiar con bases científicas una conducta terapéutica adecuada.

AGRADECIMIENTOS

Al colectivo de médicos neonatólogos y enfermeras de la sala de Cuidados Intensivos Neonatales, por su apoyo en la evaluación clínica de los pacientes y la obtención de las muestras. Al doctor Miguel Marrero y a la doctora Maritza Alvarez, por la revisión del trabajo.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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14. Moellering RC, JR. Antimicrobial synergy-an elusive concept. J Infect Dis 1979;140(4):639-41.

Recibido: 8 de mayo de 1995. Aprobado: 21 de junio de 1995.

Lic. María Espino . Hospital Ginecobstétrico "América Arias", Calle G esquina a Línea, Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana 10400, Cuba.