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Revista Cubana de Pediatría

Print version ISSN 0034-7531On-line version ISSN 1561-3119

Rev Cubana Pediatr vol.75 no.1 Ciudad de la Habana Jan.-Apr. 2003

 

Facultad de Ciencias Médicas "Salvador Allende"
Hospital Pediátrico Universitario "William Soler"

Rotavirus: Enfermedad emergente de transmisión digestiva

Dra. María de los Angeles González Fernández,1 Lic. Roxana Hidalgo Rodríguez2 y Téc. Lis Silva Blay3

Resumen

Las enfermedades diarreicas agudas (EDA), constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad infantil al nivel mundial. En los últimos años han sido descubiertos algunos virus asociados con la producción de manifestaciones diarreicas, y esto se corrobora con la presencia de partículas virales observadas al microscopio electrónico en heces fecales de pacientes con episodios de diarreas. Entre los agentes virales asociados con enfermedad diarreicas, son los rotavirus los de mayor importancia médica, por lo que la detección, la identificación, los estudios de inmunización, así como la obtención de una vacuna para la prevención de este agente infeccioso, resultan de gran valor epidemiológico, puesto que la gastroenteritis viral es causa de deshidratación en casi aproximadamente 500 000 niños anualmente, tanto en países desarrollados como en subdesarrollados, y resulta en costos médicos directos de $ 264 millones y $ 1 billón de costos totales para la sociedad.

DeCS: ROTAVIRUS; INFECCIONES POR ROTAVIRUS/prevención & control; INFECCIONES POR ROTAVIRUS/inmunología; DIARREA INFANTIL/etiología; VACUNAS VIRALES/uso terapéutico; GASTROENTERITIS/etiología.

El primer reporte de gastroenteritis por rotavirus fue realizado por Ligh y Hodes,1 quienes aislaron un agente filtrable en las heces fecales de niños con gastroenteritis y demostraron que este producía diarreas en terneros, y lo denominaron Agente de Baltimore. Estas muestras se mantuvieron liofilizadas desde 1943 hasta 1977, momento cuando fueron nuevamente analizadas por tinción negativa con el empleo de la técnica de microscopia electrónica (ME); ellas revelaron una morfología típica de rotavirus, aunque no se pudo establecer si el virus era de origen humano o de ternero, pues después de tan largo período de almacenamiento dicho virus no fue infectivo. Otros virus con características de reovirus con inclusión del virus causante de la diarrea epizoótica de las ratas lactantes,2 virus SA-11 de mono,3 y rotavirus bovino entre otros.4

Un virus similar al rotavirus bovino que causaba diarreas en niños, se reportó por primera vez en 1973 en Australia por Bishop y otros,5 el cual se halló en biopsias duodenales de niños con gastroenteritis analizados por ME.

Simultáneamente en Inglaterra, Flewett y otros6 detectaron el virus en extractos fecales con la utilización de la ME.

En un inicio fueron denominados como: rotavirus, orbivirus, duovirus y agente similar a los reovirus o virus de la gastroenteritis infantil.

El nombre de reovirus proviene del término inglés respiratory enteric orphan virus que significa virus huérfano intestinal o respiratorio. Huérfano porque no parecía estar relacionado con ninguna enfermedad.

El género rotavirus fue establecido como tal por el Comité Internacional de Virología en 19787 y pertenece a la familia reoviradae.

Morfología y función antigénica

El rotavirus presenta forma de rueda, con bordes regulares muy bien definidos; se encuentra formado por una doble cápsida de la cual se ha comprobado que su capa más externa le confiere la forma de aro,8 al carecer de la misma la estructura adquiere configuración rugosa.

El rotavirus muestra simetría icosaédrica y carece de envoltura lipídica; su material genético contenido en un núcleo hexagonal está formado por ácido ribonucléico (ARN) de doble cadena, el cual puede ser separado en 11 segmentos de diferentes patrones electroforéticos con el empleo de la técnica de electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE),9 la cual resulta de gran importancia para la realización de estudios epidemiológicos, a partir de los cuales se pueden conocer los patrones (corto o largo electroforéticos de las cepas que se incuban y circulan en un brote por rotavirus.

El diámetro de la partícula viral completa mide aproximadamente 70 nm.10

La clasificación de los polipétidos que conforman la cápsida está dada por el fragmento de ARN que los codifica. De los estudios realizados a estos se ha podido conocer la función biológica de algunos.11

En la cápsida externa se localizan:

  • Vp3-codificada por el segmento de gen 3, es una hemaglutinina viral responsable de la infectividad viral. A partir de su degradación se obtienen Vp5 y Vp8.
  • Vp7-codificada por el gen 9, es una proteína glucosidada y es el principal antígeno de tipo específico que desencadena respuesta protectora de anticuerpos, tiene actividad inhibitoria de la hemaglutinación; a través de ella se puede establecer los distintos serotipos "G" del género.12,13
  • Vp9-codificada por el segmento de gen 11 y se desconoce aún su función biológica.14
  • Vp4-codificada por el gen 4, presenta 2 funciones biológicas:

· Responsable de la interacción virus-célula que restringe el crecimiento en cultivo celular.
· Capacidad de formar placas de lisis.15

Se ha comprobado a través de Vp4 la posibilidad de clasificación serológica (serotipo "P") dentro del género.16
En la cápsida interna se hallan:

  • Vp6-codificada por el segmento de gen 6, representa la proteína de subgrupo, presenta 2 determinantes antigénicos, uno presente en todas las cepas de rotavirus y otro específico de subgrupo.17,18

Recientemente se ha podido conocer la función de una de las proteínas no estructurales del virus, la NSP4 codificada por el gen 10, de ella se han comprobado sus propiedades enterotoxigénicas en la patogénesis de la diarrea.19

Los rotavirus pueden clasificarse de acuerdo con el grupo en A, B, C, D y E.

Los rotavirus humanos pertenecientes al grupo A se dividen en 2 subgrupos de acuerdo con el patrón migratorio del ARN mediante la técnica de PAGE. El subgrupo I comprende a los serotipos 1, 3, 4 y presenta un patrón migratorio largo. El subgrupo II comprende al serotipo 2 y muestra un patrón migratorio corto.20
Además del grupo A (grupo más frecuente) existen otros grupos:

  • En los grupos B y C donde se hallan los pararotavirus o rotavirus atípicos humanos que no presentan el mismo patrón migratorio ni antígenos comunes a los rotavirus del grupo A.
  • En los grupos D y E se encuentran los pararotavirus animales. El grupo D afecta al ganado porcino y el grupo E afecta a las aves.21

Patogenia

La infección por rotavirus es trasmitida de una persona a otra de forma primaria a través de la ruta fecal-oral. Aunque este virus es relativamente lábil a los ácidos, puede sobrevivir al medio ácido del estómago, y resiste el contacto con los enzimas proteolíticos y otros constituyentes del intestino: durante este espacio de tiempo las proteasas actúan sobre los polipéptidos virales e incrementan la virulencia.

La replicación de rotavirus tiene lugar en el citoplasma de las células epiteliales de las vellosidades del intestino delgado y la porción más afectada es el yeyuno, aunque puede extenderse a través de la mucosa intestinal sin afectar el colon.22,23

Los enterocitos de la parte superior de las vellosidades son células diferenciales que tienen funciones tanto digestivas como de hidrólisis de los disacáridos, y funciones de absorción como el transporte de agua y electrólitos mediante los cotransportadores glucosa y aminoácidos.

La infección viral selectiva de estas células conduce a la lisis de ellas y su contenido se excreta junto con las partículas de virus en las heces fecales para producir un desequilibrio en la relación entre absorción y secreción del líquido intestinal, malabsorción de carbohidratos complejos sobre todo lactosa.24

Los enterocitos de la cripta madura son reemplazados por las células de la cripta secretoria, las cuales son células indiferenciadas que no poseen ribete en cepillo de aenzimas hidrolíticas y que ejercen una secreción neta de agua y electrólitos, por lo que se reducen los niveles de sodio y potasio intracelularmente por pérdida de la actividad de la adenosintrifosfatasa y del transporte de sodio acoplado a la glucosa.25 Estos niveles retornan a la normalidad después de 4 a 8 semanas a partir de la infección.

Estudios realizados de forma reciente sobre la sifiopatología de rotavirus han revelado la presencia de proteínas estructurales como VP7 y proteínas no estructurales como NSP4, distribuidas entre los axones y dendritas de neuronas infectadas por rotavirus por la asociación de estas proteínas endógenas con el retículo endoplasmático, compartimentos intermedios y el aparato de golgi.26

Inmunidad

Los distintos tipos de anticuerpos transitorios responsables de la protección contra rotavirus han sido estudiados por diferentes grupos de investigadores.

La sobreprotección contra la gastroenteritis causada por rotavirus es específica para serotipos y está relacionada con los niveles de anticuerpos neutralizantes. El efecto protector de este tipo de anticuerpos contra la infección es de corta duración, aproximadamente de un año, por lo que puede existir recurrencia de la gastroenteritis causada por el mismo serotipo.

Como la infección ocurre frecuentemente en ausencia de la diarrea, la presencia de anticuerpos IgG en el suero indica infección previa por este virus, pero no es un indicativo confiable de inmunidad de la enfermedad con otros serotipos.

La presencia de anticuerpo intestinal neutralizante específico (adquirido activa o pasivamente), puede dar protección contra la enfermedad clínica, pero no contra la infección.

Después de la infección por rotavirus en el suero hay un aumento rápido de anticuerpos de tipo IgM seguido de la aparición de IgA e IgG.

Al nivel del intestino aparecen simultáneamente los anticuerpos con la diferencia que la IgA secretoria específica es la inmunoglobulina predominante después de la infección.27

La presencia de anticuerpos específicos y factores no específicos como inhibidores de tripsina en la leche materna, desempeñan un papel muy importante en la protección de los recién nacidos contra la infección por rotavirus durante los primeros 3 meses de vida.28

Además, de forma reciente se ha comprobado que la integrina alpha 4 beta 7 realiza una función muy importante en la estimulación del retorno al tejido linfático asociado con la mucosa intestinal de células T CD8+, con una doble funcionalidad en este caso efectora/memoria.29

Manifestaciones clínicas

La infección por rotavirus se manifiesta después de una incubación inferior a 48 h y se mantiene durante un período de tiempo entre 3 y 8 d, las 2 características que se muestran durante la infección son los vómitos acompañados por las diarreas. El vómito aparece como primer síntoma acompañado de un estado febril ligero; éstos van cediendo durante las 24 h siguientes de la enfermedad, la diarrea aparece como segundo síntoma y puede durar entre 5 y 7 d. Pueden aparecer otros síntomas como dolores abdominales y síntomas respiratorios.30 Las heces no tienen sangre ni leucocitos. Puede producirse una deshidratación que progresa con rapidez sobre todo en los lactantes.

Existen reportes donde se plantea que la mayor parte de los recién nacidos infectados por rotavirus son asintomáticos.

Los niños malnutridos o los que tienen una enfermedad intestinal subyacente, como el síndrome de intestino corto, tienen mayores probabilidades de sufrir diarreas persistentes por rotavirus.

Existen investigaciones que plantean que las enfermedades respiratorias aparecen en el 66 % como efectos secundarios después de la infección de rotavirus y se expresan como rinitis, faringitis y otitis media.31

Se demostró que la transmisión de rotavirus puede ocurrir por aerosoles y ser trasmitidas por vías respiratorias.32,33

También se conoce de otras complicaciones que tienen lugar con la infección por rotavirus, entre ellos se encuentra la colitis con presencia de sangre en las heces fecales y un caso de meningitis aséptica asocada con gastroenteritis por rotavirus, los cuales fueron observados por inmunomicroscopia electrónica (MEI) en muestras de líquido cefalorraquídeo.34,35

Estudios clínicos recientes realizados a niños menores de 2 años de edad hospitalizados por diagnóstico de meningitis y encefalitis reflejaron la presencia de rotavirus en ensayos de rutina.36

Diagnóstico clínico

De forma general, el diagnóstico presuntivo correcto se basa en las manifestaciones clínicas y epidemiológicas de la enfermedad.

El diagnóstico confirmativo tiene como principio la detección de los antígenos de grupos localizados en la cápsida interna, esto se realiza mediante pruebas de laboratorio desarrolladas en la actualidad, como la aglutinación por latex (LA) y los ensayos inmunoenzimáticos sobre fase sólida (ELISA), los cuales son comparables a la técnica de ME en cuanto a su alta sensibilidad y especificidad, además de ser extremadamente útil cuando se tiene un gran número de casos, pues se obtienen los resultados en un tiempo corto. La técnica de tinción negativa por ME se retoma cuando existe duda de algunos casos, puesto que para poder ser realizada se requiere de un equipamiento muy costoso y un personal altamente capacitado para su manipulación, aunque la técnica propiamente dicha es sencilla.37,38

Tratamiento

La causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con gastroenteritis por rotavirus es la deshisdratición y desbalance electrolítico y es por ello que la terapia consiste en la hidratación adecuada para mantener el volumen de sangre, la homeostasis electrólitica y el balance ácido-base.

Para llevar a cabo este reemplazamiento de agua y electrólitos se emplean las sales de rehidratación, las cuales contienen cantidades adecuadas de sodio y glucosa y facilitan la absorción óptima de líquido a través del intestino.
La rehidratación puede ser oral o con sonda nasogástrica y debe prolongarse entre 6 y 8 h, e iniciarse la alimentación inmediata y restablecimiento de la dieta normal para la total recuperación del paciente.

En lactantes en shock, o en algunos niños con vómitos rebeldes es necesario recurrir inicialmente a la vía endovenosa para administrar los líquidos.39

La lactancia materna debe mantenerse incluso durante la rehidratación. No existen reportes acerca de mejores resultados ofrecidos por el consumo de dietas hipocalóricas, pobres en proteínas y grasas como las BRAT compuestas por plátanos, arroz, cereales, tostadas, etc. Una vez restablecida la hidratación debe continuarse con la dieta adecuada a cada paciente según su edad.40

Desde el punto de vista farmacológico no existe tratamiento, existen reportes sobre la ineficacia de los antieméticos y antidiarreicos, los cuales implican un riesgo de producir efectos secundarios; tampoco es usual el uso de antibióticos, solo se conoce de la administración pasiva de inmunoglobulinas de forma experimental durante la etapa de enfermedad clínica.

Prevención

Los rotavirus constituyen un serio problema de salud tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo puesto que causa cerca de 500 000 muertes al nivel mundial,41 y resulta además en costos médicos directos de $ 264 millones y $ 1 billón de costos totales para la sociedad, lo que hace necesario un control eficaz de dicha afección diarreica, en primer lugar, se debe lograr una buena higiene, un buen lavado de las manos y llevar a cabo medidas de aislamiento que ayuden a controlar los brotes nosocomiales.

Con vistas a disminuir los niveles de morbilidad y mortalidad se han realizado estudios de inmunización para la confección de vacunas orales, dirigidas contra los antígenos situados en la envoltura interna de la cápsida viral (Vp6); los primeros estudios se realizaron con virus vivos atenuados por pases sucesivos sobre tejidos animales, con estudios posteriores se fueron reemplazando estos por rotavirus humanos y la neutralización iba dirigida a los antígenos Vp7 situados en la envoltura externa de la cápsida viral hasta la confección en 1997 de una vacuna tetravalente (RRV-TV) licenciada en EE.UU. el 31 de agosto de 1998 por la Food and Drug Administration. La vacuna estaba compuesta por rotavirus rhesus-humano que protegía de forma específica contra los 4 tipos más comunes de rotavirus humano (G1, G2, G4) y un rotavirus rhesus que protege contra G3.42 El procedimiento de inmunización era oral y debía administrarse en 3 dosis a niños en las edades comprendidas entre 6 semanas y 1 año de vida. La primera dosis debía efectuarse a las 6 semanas de vida y las dosis sucesivas debían tener intervalos mínimos hasta de 3 semanas antes de ser administradas.

De las investigaciones realizadas se evidenció el incremento de la reacción febril en algunos casos cuando fueron inmunizados con una primera dosis después de los 7 primeros meses de vida, la segunda y tercera dosis debía ser aplicada antes del primer año de vida.43 Estudios realizados por el Comité de Prácticas de Inmunización (CAPI), detectaron una serie de sucesos que motivaron la decisión de dejar de recomendar la vacuna contra rotavirus; entre el 1ro. de septiembre de 1998 y el 7 de julio de 1999 se informó al Sistema de Reacciones Adversas (VAERS) acerca de 15 casos con invaginación (obstrucción intestinal) 2 semanas después de haberse administrado la vacuna, y se confirmó posteriormente un aumento en el reporte de casos con los mismos síntomas. Los CDC iniciaron estudios científicos para responder a la señal de alerta emitida por el VAERS y recomendaron suspender el uso de la vacuna; el 22 de octubre de 1999 el CAPI votó por dejar de recomendar la vacuna contra rotavirus a niños pequeños de EE.UU. y se basó en la información científica recopilada por los CDC.44

Epidemiología

La infección por rotavirus es más frecuente en los meses de invierno.

Es típico que varios serotipos distintos predominen en una determinada comunidad durante 1 ó 2 estaciones, mientras que en localidades cercanas se identifican cepas no relacionadas con aquellas, esto puede deberse a diversas razones, una puede ser la diferencia entre las dietas y otra razón puede estar dada por el régimen de vida en las distintas comunidades.

Casi todos los casos clínicos se producen en niños menores de 2 años de edad, pero mayores de 3 meses y en prácticamente todos los niños de 4 ó 5 años existen signos serológicos de infección.

Las infecciones subclínicas son frecuentes en las salas de neonatos y en adultos de avanzada edad que tienen contacto directo con los niños infectados.

Se conoce de algunas cepas de rotavirus que han colonizado durante años de forma estable salas de neonatología y los recién nacidos son infectados por la cepa colonizante sin presentar la enfermedad abierta.45

El rotavirus se propaga por vía oral-fecal y los brotes son frecuentes en hospitales y círculos infantiles. El virus es emitido con las heces fecales en concentraciones muy elevadas antes y durante algunos días después de la enfermedad clínica y para producir la enfermedad en huéspedes susceptibles basta con una escasa carga de viriones.

Summary

Acute diarrheal diseases (ADD) are one of the main causes of infant morbidity and mortality at the world level. Some viruses associated with the production of diarrheal manifestations have been discovered in the last years. It is corroborated with the presence of viral particles observed on the electronic microscope in stools from patients with episodes of diarrhea. Among the viral agents associated with diarrheal diseases, the rotaviruses are the most important from the medical point of view. Therefore, the detection, identification, immunization studies, as well as the obtention of a vaccine for the prevention of these infectious agents are of great epidemiological value, since viral gastroenteritis causes dehydration in approximately 500 000 children annually, both in developed and underdeveloped countries, which result in direct medical costs of $264 million and $ 1 billion of total costs for society.

Subject headings: ROTAVIRUS; ROTAVIRUS INFECTIONS/prevention & control; ROTAVIRUS INFECTIONS/inmunology; DIARRHEA; INFANTILE/etiology; VIRAL VACCINES/therapeutic use; GASTROENTERITIS/etiology.

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Recibido: 31 de Julio de 2000. Aprobado: 10 de septiembre de 2002.
Dra. María de los Ángeles González Fernández. Santa Catalina No. 215, entre Auditor y San Pablo, Cerro, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Pediatría. Asistente.
2 Licenciada en Microbiología. Jefa del Laboratorio de Referencia Nacional para el Control de los Procesos de Esterilización. Desinfección y Antisepsia.
3 Técnica en Microbiología.

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