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INTRODUCCIÓN
Hace más de 90 años, la historia médica recoge la experiencia de Forrestier en Francia y algunos clínicos en Alemania, que relacionaron la inflamación crónica de la tuberculosis (TB) con la que se observaba en la artritis reumatoide (AR); de ahí la utilización de sales de oro para el tratamiento de esta enfermedad del colágeno, que llega hasta nuestros días, y se usaba en aquel entonces para tratar la tuberculosis pulmonar.1
Esta relación entre ambas entidades, también se ha descrito en el lupus eritematoso sistémico (LES),2,3,4,5,6,7,8,9) y con menos frecuencia en otras enfermedades del colágeno como polimiositis, dermatomiosotis,2) y espondilitis anquilosante.10,11
Existen un grupo de síntomas inespecíficos que son comunes entre la TB y las enfermedades del colágeno, como son el síndrome febril prolongado, la astenia, las linfadenopatías, las lesiones pulmonares, las articulares y de piel, entre otras.12,13
En la actualidad se conoce que los pacientes con enfermedades del colágeno tienen una predisposición genética, sobre la que actúan en determinado momento factores desencadenantes externos, entre ellos las infecciones en general y particularmente las producidas por mycobacterias.14,15,16
La ocurrencia de ambas enfermedades en un mismo paciente se ha incrementado en los últimos años, asociado a la administración de esteroides y otras drogas inmunosupresoras y al advenimiento de agentes biológicos en el tratamiento de las colagenosis,1,10,15,17sin dejar de tener en cuenta las alteraciones inmunitarias en estos enfermos.2,15,18) En la AR, conocida actualmente como artritis idiopática juvenil (AIJ), hay una disrregulación importante de linfocitos T y B y en la comunicación entre estas células y las células presentadoras de antígenos, con formación de autoanticuerpos y complejos inmunes, así como liberación de citocinas inflamatorias,15,16) con mayor afectación de la inmunidad innata que la adaptativa en las formas sistémicas.19) En el LES se describe un defecto en la apoptosis celular, alteraciones en la función de linfocitos T y B; concentración elevada de citocinas inflamatorias, anormalidad del sistema del complemento, así como producción de autoanticuerpos.14,20) Hay teorías que describen probable relación entre las proteínas de choque térmico (en inglés Heat shock protein -Hsp)2,13,14,15) y de los receptores toll (TLR),2) en la comorbilidad lupus eritematoso sistémico y TB (LES -TB).
Motivados por el diagnóstico de TB en dos adolescentes que presentaban colagenosis y en otra adolescente, que podía presentar y así se pensó, una comorbilidad TB-LES o un diagnóstico único de colagenosis, y teniendo en cuenta las dificultades diagnósticas que existieron, revisamos la interrelación entre estas enfermedades, que pueden superponerse o imitarse e informamos estos casos con el objetivo de contribuir a resolver este importante dilema diagnóstico.
PRESENTACIÓN DE CASOS
Caso 1. Adolescente masculino de 15 años, con antecedentes de polimiositis y tratamiento esteroideo con prednisolona 10 mg diarios por un año. Comienza con fiebre elevada, dolor torácico, disnea y pérdida de peso. Derrame pleural grande, pero no lesiones pulmonares, prueba de mantoux anérgica. Niegan contacto TB. Líquido pleural serofibrinoso con glucosa y pH normal, con predominio linfocitario, que reaparece después de drenado. Cultivo de líquido pleural positivo a Mycobacterium TB (MTB). Evoluciona bien con tratamiento según Programa Nacional de Control de la TB (PNCT).
Caso 2. Adolescente femenina de 17 años. Padece AIJ monoarticular desde los dos años de edad y lleva tratamiento con cloroquina; usa esteroides en crisis. Dolor en parte superior de la espalda desde hace tres meses. Ingresa por dolor torácico y fiebre, derrame pleural moderado, serofibrinoso, con glucosa y pH normal y predominio linfocitario, prueba de mantoux anérgica. En una radiografía torácica, realizada hacía diez meses, en ocasión de una apendicitis, se observaron retrospectivamente lesiones nodulillares en vértice izquierdo, las cuales se mantuvieron y visualizaron en el estudio radiográfico actual (Figs. 1A y 1B). En la tomografía axial computarizada (TAC) se ven mejor estas imágenes, con nódulos cavitados e imagen en “árbol en brote” (Figs. 1C y 1D). Se induce el esputo, por no tener tos y el examen directo es negativo, pero con cultivo positivo a MTB. Inicia tratamiento antituberculoso con buena evolución y ganancia de peso.
Fig. 1 Paciente No. 2. Observe en A lesiones nodulillares en vértice izquierdo y ocho meses después, en B, las lesiones son más densas, con elevación del hemidiafragma y presencia de derrame pleural. C y D muestran en la TAC presencia de cavidades y patrón de “árbol en brote" sugestivo de infección.
Caso 3. Adolescente femenina de 17 años. Historia de salud previa, aparece fiebre prolongada, pérdida de peso y evolutivamente derrame pleural serofibrinoso, sin lesiones pulmonares, al cual se asocia posteriormente pericarditis sintomática, que requiere drenaje y tratamiento con esteroides. Se trató de descartar LES, pero no fue concluyente. Niegan contacto TB. Se realiza prueba de tuberculina que es hiperérgica y se inicia tratamiento antituberculoso con mejoría, pero no recupera el peso y mantiene astenia. Al terminar el tratamiento con drogas antituberculosas aparece aumento de volumen por debajo de mama izquierda, que drena contenido caseoso y deja un orifico de 2 cm, de aspecto granulomatoso. Presenta además masa fluctuante por delante del esternón. Radiografía torácica normal (Fig. 2A) pero TAC con lesiones alveolares heterogéneas, de aspecto granulomatoso, cavitadas, en vértice izquierdo con imagen de "árbol en brote" (Figs. 2B y 2C) y una colección retroesternal que fistuliza a través de un espacio intercostal en el sitio inferior a la mama (Fig. 2D). Adenopatías subcarinales y mediastinales. Reacción en cadena de polimerasa en tiempo real en esputo, negativa para MTB. Se realiza biopsia con aguja fina de lesión preesternal y drena un pus espeso, con cultivo positivo a MTB. Se inició retratamiento con cinco drogas según PNCT, finalmente curó.
DISCUSIÓN
El pulmón puede estar afectado en todas las enfermedades del tejido conectivo, pero el patrón varía con cada una de las diferentes afecciones.21,22
Estas anomalías responden fundamentalmente a tres factores: en primer lugar el riesgo de infecciones por los trastornos de la inmunidad humoral o celular que presentan y los tratamientos inmunosupresores; en segundo lugar, las inducidas por drogas relacionadas con el tratamiento y en tercer lugar, el daño producido por la inflamación crónica y la liberación de citocinas.18,19,21,23,24,25,26 La neumonía infecciosa es la causa de enfermedad pulmonar más frecuente en el LES, puede ser secundaria a bacterias Gram positivas y negativas,19,27) pero también la ocasionan patógenos oportunistas como hongos y MTB.21) La farmacoterapia en las enfermedades del colágeno comprende drogas (esteroides, drogas citotóxicas y modificadoras de la enfermedad reumática y productos biológicos) que producen inmunosupresión y favorecen infecciones respiratorias.12,17,19) También se informa que la administración de algunas drogas (penicilamina, metrotexate, antinflamatorios no esteroideos y salicilatos) puede producir neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis obliterante, hemorragia pulmonar, fibrosis alveolar e intersticial y broncoconstricción.21
Secundario a la inflamación crónica sistémica, en el sistema respiratorio pueden afectarse la pared torácica, el diafragma, las pleuras, el intersticio, vasos pulmonares, alveolos y vías aéreas.13,14) La toma pleural es frecuente en LES y AIJ, pero es rara en polimiositis, dermatomiositis y enfermedad mixta del colágeno, donde la afectación más frecuente es la enfermedad pulmonar difusa. En pacientes con LES es más frecuente la afectación respiratoria, los derrames son generalmente pequeños, bilaterales y pueden asociarse a pericarditis, casi siempre son serosanguinolentos y a veces hemorrágicos, con glucosa y pH normal, con neutrófilos; en casos crónicos hay predominio linfocitario. Son más frecuentes al inicio de la enfermedad, cursan con fiebre, tos y disnea, aunque pueden evolucionar de forma asintomática en un grupo de enfermos.14,21,22) Suelen ser recurrentes y acompañar a la neumonía lúpica.27
En la AIJ los derrames son más frecuentes en pacientes con severa enfermedad articular, con nódulos subcutáneos y el pH y la glucosa están disminuidos, con predominio linfocitario, generalmente con síntomas leves;27) también se asocian a pericarditis y exacerbación de la artritis en algunos enfermos.14,20,22) En algunos pacientes pueden verse nódulos pulmonares bien circunscritos, que se asocian a nódulos periféricos y en ocasiones a hemoptisis y neumotórax.28) La cavitación apical extensa en ausencia de nódulos se ha descrito, pero suele tener un curso fulminante y es muy rara.22
En los casos que se presentan existió la duda diagnóstica, pero el análisis de la afectación pleural (rara en la polimiositis) y con glucosa y pH normal en la niña con AIJ, con una forma clínica oligoarticular persistente, con buena evolución a lo largo de 15 años, sin nódulos periféricos, le dio énfasis a la posibilidad de TB pulmonar asociada a un derrame pleural; ambos adolescentes con uso frecuente de esteroides. En el tercer caso, se pensó en el debut de un LES por la edad, sexo femenino, fiebre prolongada con pleuresía y pericarditis, pero la demostración de una hipersensibilidad retardada a MTB, sin otros criterios de LES, aportó un criterio diagnóstico que permitió iniciar tratamiento.
La asociación TB-LES y TB-AIJ se ha documentado ampliamente por diferentes autores, con diversos porcentajes de incidencia, mayores que en la población general y con mayor frecuencia de TB extrapulmonar, entre ellos, el estudio realizado en 556 niños turcos con LES, 1978-2001, donde registran 20 casos con TB (3,6 %), 45 % de ellos como formas extrapulmonares, con relación significativa entre altas dosis acumuladas de esteroides y los que desarrollaron TB.3
Otros investigadores,6 estudian retrospectivamente 652 casos de LES que recibieron pulsos esteroideos y describen 76 enfermos TB con 91 episodios, a pesar de que casi la mitad de los casos habían recibido isoniacida profiláctica. Tam5 en Hong Kong, Yun4 en Korea y sus colaboradores publican, el primero, 11 % de casos TB en 526 niños con LES, los que asocian a altas dosis de esteroides en el año previo y la concurrencia de nefritis lúpica; el segundo, en 283 niños con LES describen una tasa de 7,9 casos de TB x 1 000 pacientes por año y de 2,3 en 284 casos de AIJ, con predominio también de TB extrapulmonar y mayor tasa de recaídas en niños con AR.
Hou y otros,7 estudian retrospectivamente 3 179 casos de LES, 1985-2004 y registran 21 episodios TB, 52,4 % extrapulmonares, con diagnóstico retardado, por lo que recomiendan pensar en TB cuando se presenta un síndrome febril prolongado en estos enfermos.
En Sevilla, España un grupo de investigadores,8 informan una baja incidencia (13-1,6 %) en 789 casos de LES, también con predominio de formas extrapulmonares, pero con alta mortalidad (30,8 %), que asocian a altas dosis de esteroides y en otra población española, con hallazgos similares, otros autores,9 registran 3 casos de TB en 232 LES, para 1,3 %. Sin embargo, la tasa es muy superior: en población general es de 30 y en los enfermos estudiados es de 187 x 100 000.
Con el uso más reciente de agentes biológicos, como los inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNFα), se plantea que se incrementa 4-8 veces el riesgo de adquisición de TB,1,10) por lo que algunos autores recomiendan descartar Infección TB latente y profilaxis con isoniacida, previa a la introducción del Factor.11,17,18,19,26) La prueba de tuberculina puede ser falsa negativa en estos enfermos por las alteraciones inmunológicas y el uso previo de esteroides, por lo que algunos prefieren el uso de las pruebas que miden liberación de Interferón Gamma mediante la incubación de la sangre del paciente con antígenos TB seleccionados (IGRAS).1,10,19,23
En la literatura revisada existen dos series de pacientes reumatológicos cubanos (112 pacientes con LES mayores de 18 años y 114 con AIJ mayores de 15 años). Los autores plantean que las infecciones son la complicación que observan con mayor frecuencia, pero no informan TB.24,25) Esto pudiera estar relacionado con la baja incidencia de TB en Cuba (6,3 x 100 000 habitantes en 2017),29) sin embargo, no podemos olvidar que los pacientes afectados de LES y AIJ son pacientes muy vulnerables a la TB, por lo que el médico de familia, el pediatra y el reumatólogo deben tener siempre esta posibilidad en mente.
Se concluye que estos tres casos ejemplifican la interrelación entre tuberculosis y colagenosis.
