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INTRODUCCIÓN
Los tumores del Sistema Nervioso Central constituyen la segunda causa de incidencia en el grupo de 0-18 años de edad con aproximadamente 20 % de los casos; las leucemias constituyen la 1ra. localización, según datos del Registro Nacional del Cáncer de Cuba.1 Un grupo importante de estos tumores se localizan en el tallo cerebral, y entre el 70-80 % corresponden a gliomas infiltrativos y difusos (DIPG), con crecimientos exofiticos y síntomas y signos clínicos e imagenológicos, considerados decisivos para el diagnóstico, por lo cual generalmente, la confirmación histológica no es obligatoria para iniciar tratamiento.2-9). La radioterapia (RT) constituye el arma terapéutica básica, pero la supervivencia media acumulada es apenas de uno o dos años, a pesar de haberse asociada la quimioterapia con la RT, o efectuar la irradiación hipo o hiperfraccionada;5,6,10-20) igualmente han sido asociadas moléculas biológicas al tratamiento radiante.8,9,21-28
En el Centro de Inmunología Molecular de la Habana se desarrolló un anticuerpo monoclonal humanizado -el Nimotuzumab-, código de Registro Público RPCS 00000012* aprobado para tumores del tallo cerebral en los niños, y que se ha s asociado a la RT en el tratamiento de este grupo de tumores (los DIGP). En estudios preclínicos y clínicos se encontraron características tales como afinidad con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal grown factor receptor, EGFR,).8,9,22,23,25,27Un factor que distingue a este anticuerpo es la falta de toxicidad dermatológica y la posibilidad de emplearlo más allá de la aparición de progresión de la enfermedad.8,9,22,23
MÉTODOS
Se trata de un estudio clínico no aleatorizado, analítico, longitudinal y prospectivo, con 46 pacientes entre 2 y 18 años de edad, que padecían de tumores del tallo cerebral, infiltrantes y difusos y se incluyeron en el estudio, el primero en enero de 2008 y en seguimiento hasta marzo de 2018. Este primer paciente suspendió espontáneamente la irradiación al llegar a los 3200 cGy, pero continuó con el Nimotuzumab, y al haber crecimiento de nuevo del tumor a los 2 años fue uno de los pacientes reirradiado, y que se encuentra vivo y aparentemente controlado en el momento actual. En todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado, por ellos o por padres o representante legal.
El diagnóstico se realizó mediante los procedimientos clínicos y las imágenes obtenidas con tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM), y planificados con imágenes de TAC. Todos los pacientes fueron irradiados en un acelerador lineal. El volumen tumoral se definió con la imagen visible en el TAC o la RM, el volumen blanco incluyó además 1,5 cm (que es la enfermedad subclínica) y se tomó en cuenta la dosis que podrían recibir los órganos en riesgo. La dosis de RT estuvo en el rango de 5400 a 5980 cGy, con una dosis diaria de 180 cGy. Los pacientes se irradiaron de lunes a viernes. La aplicación del Nimotuzumab comenzó con la primera sesión de irradiación, administrada a 150 mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana durante el periodo que tomo el tratamiento radiante, luego cada dos semanas por ocho dosis, y después mensual hasta un año; en los últimos pacientes incluidos esta aplicación del Nimotuzumab llegó a los dos años. Cuarenta y un pacientes (89,1 %) recibieron el tratamiento completo del Nimotuzumab y en 5 (10,8 %) ocurrieron interrupciones menores de la aplicación del monoclonal al no concurrir los pacientes en el tiempo indicado debido a problemas personales.
Criterios de inclusión. Pacientes entre 2 y 18 años de edad, con diagnóstico clínico y/o iimagenológico por TAC o RM de tumores que tomen el tallo cerebral, y un índice Karpesky-Lansky de hasta 30%; en el caso de pacientes femeninas en edad fértil, no estar embarazadas y mantener medidas de control de embarazo.
Criterios de exclusión. Expectativa de vida de menos de 4 semanas, índice Karpesky-Lansky menor de 30%, no tener disfunción de órganos, no embarazos en pacientes femeninas en edad fértil, no existir otro tipo de tumor.
Variables empleadas. Como variables se tomó la edad (agrupados en 1-4 años, 5-9 años, 10-14 años y 15-18 años); sexo, dosis de irradiación recibidas, supervivencia, complicaciones y respuesta clínica.
Análisis estadístico. El procesamiento de los datos se realizó con una base de datos de Excel y el programa SPSS versión 20.0. Para las variables cualitativas se utilizaron medidas de resúmenes (porcentajes, cifras absolutas). El resumen de las variables cuantitativas se hizo con la mediana. El método de Kaplan-Meier se usó para estimar las funciones de supervivencia (SV) y para comparar las curvas de SV se utilizó el test de Log-Rank En el caso del tiempo de supervivencia se presentó la mediana del tiempo con su respectivo intervalo de confianza 95 %. Se empleó un nivel de significación de 0,05 en todas las pruebas realizadas.
RESULTADOS
La edad media de los pacientes fue de 7,74 años (rango de 2 a 18). En todos los pacientes el tumor tomaba la protuberancia del tallo cerebral .El diagnóstico fue realizado por la clínica y las imágenes, pero en tres pacientes se obtuvo una biopsia de la lesión, en uno de ellos el diagnóstico anatomo-patológico fue de astrocitoma grado II y en los otros dos de astrocitoma grado III.
La supervivencia media esperada fue de 18,4 meses, 95% IC (12,5 a 24,4) y la Kaplan-Meier acumulada estimada de 42,9% a 2 años y 35,5% a 5 años, estabilizada a partir de este período (Fig.).
Fig Función de supervivencia global. Uso de Nimotuzumab y radioterapia en pacientes pediátricos con tumores difusos e infiltrativos del tallo cerebral. INOR 2008-2018.
Veinte y seis pacientes eran del sexo masculino (56,5 %) y 20 del femenino (43,5 %). Doce pacientes pertenecían al grupo 1-4 años de edad (26,1 %); 24 pacientes en el grupo 5-9 años (52,2 %), 5 en el grupo 10-14 años (10,9 %) y 5 en el grupo 15-18 años (10,9 %). Veinte y dos pacientes (47,8 %) recibieron una dosis de irradiación que varió entre 5400 y 5700 cGy, 14 pacientes (30,4 %) con dosis entre 5 710 y 5 900 cGy y 10 pacientes (21,8%) con dosis entre 5 910 y 5 990 cGy.
En un análisis multivariado no fueron encontradas diferencias significativas en relación con el sexo, grupo de edad y dosis de RT aplicada, aunque se observó una tendencia a mejor sobrevida en el grupo 10-14 años.
Dos pacientes fueron reirradiados por recaída tumoral. Se emplearon en ellos iguales parámetros que en la primera irradiación, uno de ellos se explicó anteriormente.
De estos dos pacientes, uno se mantiene vivo y controlado a los 6 años de la reirradiación, y el otro falleció en el segundo año de haberse realizado la reirradiación.
El tratamiento radiante fue bien tolerado, ninguna toxicidad grado III o superior. La alopecia fue observada en los campos de irradiación en 38 pacientes (95 %) y vómitos, náuseas o cefaleas, de ligera intensidad, en menos de 30 % de los casos. La aplicación del Nimotuzumab durante un año o más no presentó eventos adversos.
Se encontró respuesta clínica favorable (expresada por existir disminución de la lesión tumoral comprobada por imágenes) en 44 pacientes (95,6 %) al completar el tratamiento radiante, solo en 2 pacientes no se encontró respuesta a la radioterapia.
En estos momentos hay 14 pacientes vivos: 1 con 10 años de supervivencia,1 con 9 años,2 con 8 años, 1 con 7 años, 3 con 6 años, 2 con 5 años, 2 con 4 años y 2 con 2 años (Fig.).
DISCUSIÓN
Los tumores localizados en el tallo cerebral en niños y adolescentes pueden ser infiltrativos, difusos (DIPG), o focales. Los primeros comportan mal pronóstico, a diferencia de los focales, con mejores tasas de supervivencia.15,16,26En los DIPG, generalmente los resultados terapéuticos obtenidos a largo plazo la supervivencia apenas pasa del 10% más allá del primero o segundo año del inicio del tratamiento; el arma terapéutica principal es la RT, y el agregar quimioterapia o esquemas diferentes de fraccionamiento no han mejorado la supervivencia.3,5,6,10-19,29
En diferentes trabajos el Nimotuzumab agregado a la RT en el tratamiento de los tumores del Sistema Nervioso Central, tanto en adultos como en niños y adolescentes, así como en otros tumores, ha resultado en una mejoría de la respuesta.8,9,30-39
El Nimotuzumab es un anticuerpo monoclonal que presenta una afinidad de 10 veces al EFGR, el cual está sobrexpresado en los DIPG, por lo cual estos tumores constituyen blancos terapéuticos; además, el Nimotuzumab cruza la barrera hematoencefálica,23,24,35-38y puede ser captado en tumores residuales.37
En un informe anterior de Alert y otros,9 en 28 niños y adolescentes padeciendo de DIPG existió respuesta en más de 90% con una sobrevida esperada de 42,9 % a los 2 años, extendida hasta los 5 años. Este nuevo informe incrementó la serie a 46 pacientes y el seguimiento se extiendió a 10 años desde el primer caso incluido, con una sobrevida esperada de 42,9% a 2 años y 35,5% a 5 años, estabilizada a partir de este momento.
Un informe de Massimino y otros,8acerca del tratamiento en 28 niños y adolescentes padeciendo de DIPG y tratados con Nimotuzumab y Vinorelbina, agregados a la RT, tienen una supervivencia de 27% ± 9% incluidos los casos reirradiados. El Nimotuzumab se mantuvo por dos años.
Aunque ha sido señalado un mejor pronóstico en los tumores del tallo cerebral en los grupos de edades menores,21,39 en nuestra serie este parámetro no resultó significativo.
El Nimotuzumab fue bien tolerado, incluso si su empleo se prolongó hasta dos años. En otros informes ha sido señalada la tolerabilidad de este monoclonal.31,32,33,37,39,40
Se concluye que la asociación del Nimotuzumab con la radioterapia en los tumores del tallo cerebral en niños y adolescentes incrementa las posibilidades de supervivencia, y es bien tolerada, aun en periodos prolongados, e incluso en casos de recidiva.
