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Introducción
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia primaria recesiva, que se hereda por un patrón ligado al cromosoma X, rara, con fenotipos clínicos variables que se correlacionan con el tipo de mutaciones en la proteína del Síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP), que se caracteriza clínicamente por la triada: trombocitopenia, eccema e inmunodeficiencia.
La severidad de este síndrome es variable, cursa con alteraciones de las células B, que pueden ser detectadas y clasificadas por las diferencias inmunohistológicas. Estas células B pueden estar en cantidades normales o moderadamente disminuidas, las concentraciones séricas de inmunoglobulina G (IgG) son generalmente normales, las de inmunoglobulina M (IgM) están moderadamente disminuidas y con frecuencia, se incrementan las concentraciones de inmunoglobulina A (IgA) e inmunoglobulina E (IgE).1
El síndrome, fue descrito originalmente por Wiskott en 1937, en dos varones de una misma familia alemana con antecedentes de púrpura trombocitopénica crónica, eccema e infecciones recurrentes, en 1954, Aldrich, en los EE. UU. informa de una familia con la tríada característica y el rasgo de transmisión ligado al cromosoma X.2
Se plantea que la incidencia es de 1-4 casos por 1 millón de nacimientos en masculinos vivos, con una edad promedio de diagnóstico de 24 meses, en familias sin un miembro de la familia previamente afectado, la prevalencia estimada de la proteína WASP en los EE. UU. es de 1,2 % de los pacientes con defectos inmunológicos primarios identificados.3 En Europa, la incidencia estimada es de 1 en 105 y 1 en 106 casos por nacidos vivos, que representan 3 % de todas las inmunodeficiencias primarias.4
El gen responsable de la afección, se encuentra en el brazo corto del cromosoma X en Xp 11.22 - p 11.23, el cual está codificado para la proteína WASP, proteína de 502 aminoácidos implicada en la transducción de señales de los receptores de la superficie celular al citoesqueleto de actina. Su expresión principal es en células hematopoyéticas no eritroides, lo que indica sus funciones esenciales en estas células.5 Desde la identificación del gen WAS hace más de 20 años, se han descrito aproximadamente 300 mutaciones diferentes, lo que lleva a un fenotipo clínico muy variado que incluye inmunodeficiencia, síntomas inflamatorios, diátesis hemorrágica, autoinmunidad y potencial maligno.6
Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad, pueden estar presentes desde el nacimiento y en un inicio, consisten en petequias, hematomas, diarrea con sangre y un riesgo elevado de hemorragia intracraneal durante el parto vaginal, hemorragia posterior a circuncisión, lo cual puede ser una clave para el diagnóstico temprano; es también muy clásico el eccema, la trombocitopenia con plaquetas pequeñas, que propician la aparición de un mayor riesgo para el desarrollo de autoinmunidad y linfomas en estos pacientes.7
La presente publicación tiene como objetivo examinar el caso de un paciente con diagnóstico de Wiskott Aldrich con presencia de una mutación no descrita anteriormente.
Presentación del caso
Paciente masculino de 2 años de edad, que no posee antecedentes en su entorno familiar cercano, ni tampoco prenatales, ni posnatales, que desde los 3 meses de edad (13/06/2017) se atiende en consulta externa de pediatría por presentar manifestaciones respiratorias interpretadas como bronquiolitis asociada a lesiones purpúricas hemorrágicas tipo equimosis, localizadas en brazo, tórax, cara y cuello, acompañadas de lesiones eccematosas descamativas en cuero cabelludo en la región frontal, anemia y plaquetopenia, historia de ingresos previos en primera ocasión: por equimosis, eczema y trombocitopenia (15 000-31 000 mg/dl), y neumonía bacteriana. (19/06/2017). Se realiza serología para virus de inmunodeficiencia humana (VIH), toxoplasmosis, rubéola, herpes simple (TORCH), y citomegalovirus (CMV) arrojando resultados negativos. Así como una resonancia magnética que indica atrofia e hipoplasia del cuerpo calloso.
En el segundo ingreso (20/01/2018) fue hospitalizado nuevamente por cuadro febril asociado a gastroenteritis bacteriana tratado con cefalosporina de cuarta generación (Cefepime), asociado a trombocitopenia (plaquetas 3 000 UL), y lesiones purpuricas hemorrágicas. Se realizó estudio de citometría de flujo que demostró en sangre periférica una morfología hipercelular, en la cual no se detectó actividad para leucemia aguda o infiltración por linfoma no Hodgkin.
El frotis periférico arrojó los siguientes resultados: microcitosis, poiquilocitosis, eritoblastos, microplaquetas 10 000 UL, (8-9 ml). Neutrofilia con linfocitos reactivos. Estudios ecográficos abdominal: normales. El estudio coproparasitario de flora bacteriana muestra: Gram (bacilos grampositivos: 10, gramnegativos: 60, coco grampositivo: 30, heces: pH 8,0; sangre oculta: negativo, levadura de hongo: +, leucocitos 8-10 por campo, linfocitos en heces: 6, eosinófilos: 0, segmentados: 2. Una vez obtenida la resolución de todas las manifestaciones gastrointestinales se le permitió su egreso sin complicaciones (26/01/2018).
El tercer ingreso 17/06/2018, se produjo por fiebre de 38,3 °C asociado a múltiples abscesos cutáneos específicamente a nivel de temporal derecho y hematoma supraclavicular derecho asociado a cifras de plaquetas de 19 000 UL, más adenopatía retroauricular con diagnóstico de abscesos cutáneos múltiples en región temporal derecha, fue tratado con antibioterapia de tipo cefadroxilo con evolución satisfactoria y sin complicaciones por lo que se le da el alta (25/06/2018). El estudio de inmunoglobulinas presenta; IgG: 1779 mg/dl, (453-916), IgA: 200 mg/dl (20-100), IgM: 94 mg/dl, IgE: 1245,9 mg/dl.
El 30 de julio del 2018, se obtuvieron los resultados del estudio molecular por la técnica de Fish (hibridación flourescente in situ) que determinó el síndrome, por medio de la detección de una homocigosis en el gen WAS (NM - 000377): c. 264C≥ G (p. Y88X)45.
Al examen físico se observó mucosas con presencia de palidez cutánea marcada, respiratorio, cardiovascular y abdomen sin alteraciones, presencia de signos de retraso del desarrollo psicomotor, peso y talla baja para la edad, actualmente tiene un absceso localizado en región axilar derecha en espera de ingreso para drenaje. Actualmente el paciente se encuentra estable con plaquetas en 22 000, hemoglobina 10,5 mg/dl, bajo las recomendaciones terapéuticas como la profilaxis para neumocitis jirovenci, corticoides tópicos, soporte transfusional si lo requiere, inmunoglobulina secuencial cada 3 semanas y a la espera de un donante para someterse a un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
Discusión
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia primaria bastante compleja ligada al cromosoma X, debido a una mutación en el gen que codifica para la proteína WASP, que se expresa en células hematopoyéticas, participa en la formación del citoesqueleto de las células y, por lo tanto, en su movilidad celular, interacción célula-célula, la regulación inmune, la señalización celular y su citotoxicidad, sus manifestaciones clásicas consisten en la tríada: trombocitopenia con plaquetas pequeñas, infecciones recurrentes y eccema.8
En un estudio realizado en Pekín,9 en 13 niños afectos del síndrome, de ellos 3 presentaron la forma clásica, y 10 se manifestaron con trombocitopenia ligada a X, la edad de presentación de la entidad fue a los tres meses y su confirmación a los 24 meses, las principales manifestaciones clínicas encontradas fueron el sangrado en piel, eccema e infecciones respiratorias, ninguno de los niños presentó malignidad. Se sabe que los trastornos de la inmunodeficiencia primaria cursan con inmunidad alterada y disregulada, caracterizada por infecciones recurrentes, falta de crecimiento, función defectuosa de las células natural killer (NK), con una propensión a la malignidad específicamente linfomas.10
En el presente caso que presentamos, la sintomatología se inició a los tres meses de edad, siendo las principales manifestaciones clínicas, las infecciones respiratorias recurrentes, lesiones purpúricas hemorrágicas tipo equimosis, eccema y la plaquetopenia, confirmado su diagnóstico al año del inicio de los síntomas, como una variante clásica, pero con una mutación no descrita anteriormente, ubicada en codón 264C ≥ G (p. Y88X) 45.
El gen WASP se asigna a la región Xp 11.22-Xp 11.3.41 y codifica una proteína de 502 aminoácidos que se expresa exclusivamente en las células hematopoyéticas,11 es una proteína multifuncional con la participación clave en la polimerización de la actina, las vías de señalización y el reordenamiento del citoesqueleto, que es crucial para la migración de monocitos, macrófagos a sitios de infección y tejidos inflamados, así también como para la unión y fagocitosis de antígenos, por lo tanto, la deficiencia completa o parcial de WASP conduce al mal funcionamiento de los macrófagos tisulares, la neutropenia y el tamaño pequeño de las plaquetas, causa, por tanto, infecciones repetidas, así como una tendencia al sangrado.5
Se plantea que el número de plaquetas bajas12 es el sello de la enfermedad, con complicaciones que varían desde petequias hasta hemorragias graves y mortales, la explicación de los cambios en los recuentos plaquetarios se atribuye de acuerdo a experimentos recientes, a una formación defectuosa de las plaquetas a partir de células madres pluripotentes inducidas de un paciente afecto de la enfermedad, así mismo se plantea que la destrucción periférica acelerada también es responsable de la trombocitopenia.13
Las células NK de los pacientes enfermos con el síndrome muestran anomalías como la disminución de la migración, sinapsis inmune desorganizada y reducción de las lisis de la célula diana, siendo estas las responsables de las infecciones, defectos de la autoinmunidad y neoplasias.
Otras investigaciones (14 informan que la función defectuosa de las células T por el timo, es una causa importante de deficiencia inmunológica en estos pacientes, por tanto, la producción tímica defectuosa explica parcialmente la linfopenia de células T, sin embargo, la correlación entre el defecto de la producción tímica y la organización de la actina sigue siendo difícil de establecer.
Consideramos que los métodos terapéuticos deben planificarse de acuerdo con la gravedad clínica, la duración, las mutaciones y expresión del WASP; el tratamiento de apoyo consiste en inmunización, gammaglobulina intravenosa, la profilaxis con antibióticos, transfusión de plaquetas y esplenectomía. El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es unas de las opciones terapéuticas curativas,15 la otra opción potencialmente efectiva, consiste en la terapia génica en aquellos pacientes que no poseen un donante adecuado disponible.16 Los pacientes que sean portadores de las formas graves de la entidad y que no tengan acceso a estas modalidades terapéuticas, fallecen debido a infecciones, sangrado, tumores malignos y otras complicaciones.
Es trascendente y se insiste en ello, en la importancia de sospechar esta entidad ante la presencia de trombocitopenia, (sobre todo si se acompaña de un volumen y tamaño plaquetario reducido), eccemas, e infecciones recidivantes de aparición, en edades tempranas.
Concluimos que la identificación temprana, diagnóstico y estratificación del fenotipo, es esencial para reducir los eventos desfavorables y complicaciones de la afección. El estudio genético es el medio de confirmación diagnóstica definitivo para el síndrome, lo que permite aplicar el protocolo terapéutico más adecuado para este tipo de inmunodeficiencia.
