Hospital Docente Pediátrico "Centro Habana"

Síndrome de fenilcetonuria materna

Dr. Roberto Álvarez Fumero1

Resumen

El síndrome de fenilcetonuria materna es una embriopatía que ocurre en hijos de madres fenilalaninémicas que no han recibido tratamiento dietético adecuado preconcepcional ni durante la gestación. El presente articulo expone la semiología, fisiopatología de este síndrome y posibles mecanismos del daño intraútero que provoca. Define las mujeres en riesgo y explica la conducta a seguir con ellas para prevenir la ocurrencia de embriopatía por fenilcetonuria materna en la descendencia. Se enfatiza en el estricto control metabólico desde que la futura madre planifica su gestación y durante todo el embarazo como única opción terapéutica eficaz. Se reafirma el papel protagónico de la atención primaria de salud en la prevención de la embriopatía por fenilcetonuria materna. Las fenilcetonúricas que arriban a la edad reproductiva deben ser clasificadas de riesgo preconcepcional y recibir una amplia información que les permita reconocer las probabilidades que tiene de desarrollar una embriopatía, planificar adecuadamente su embarazo y asumir la necesidad de llevar una dieta restrictiva. Se deben buscar activamente las hiperfenilalaninémicas benignas para que previa dispensarización reciban seguimiento bioquímico y del neurodesarrollo, con énfasis en las hembras que alcanzan la edad reproductiva.

DeCS: FENILCETONURIA MATERNA/dietoterapia; FENILCETONURIA MATERNA/prevención & control; NUTRICION DE LA MADRE; ENFERMEDADES FETALES/prevención & control; COMPLICACIONES DEL EMBARAZO/prevención & control; FACTORES DE RIESGO.

El síndrome de fenilcetonuria materna (PKUm) es una embriopatía que ocurre en hijos de madres fenilalaninémicas que no han recibido tratamiento dietético adecuado preconcepcional ni durante la gestación.1

La hiperfenilalaninemia (HFA)es el término usado para aquellos fenotipos clínicos que cursan con concentraciones permanentemente elevadas del aminoácido fenilalanina en sangre, causada por trastornos de la hidroxilación hepática de este aminoácido ( deficiencia de la actividad enzimática de fenilalanina hidroxilasa en el 80 % de los casos o defectos de la biosíntesis y reciclaje del coofactor tetrahidrobiopterina en el 2 % restante ) .

La clasificación de las HFA se basa en las concentraciones del aminoácido al momento del diagnóstico. La fenilcetonuria (PKU) es la forma grave o clásica. Se caracteriza por una actividad enzimática residual muy escasa o nula y en consecuencia concentraciones del aminoácido en sangre superiores a 1 200 umol/L (20 mg/dL) que provoca en individuos no tratados alteraciones del desarrollo y funciones cerebrales.2 Tiene herencia autosómica recesiva y es causada por el gen de la fenilalanina hidroxilasa , localizado en el cromosoma 12 (12 q 22-24 ). Su incidencia en Cuba es de 1 por cada 50 /60 000 recién nacidos y las mutaciones más frecuentes son la E280K y la R261 Q.3

Por tener pobre expresión clínica en los primeros meses de la vida, gracias a contar con métodos bioquímicos confiables y tratamiento capaz de modificar el curso de la enfermedad, la PKU ha sido incluida en los programas de pesquisa neonatal de la mayoría de los países, convirtiéndola en una de las más frecuentes causas de retraso mental prevenible.

En Cuba existen 50 pacientes con PKU , 28 del sexo masculino y 22 del femenino, de ellas 16 han alcanzado la edad reproductiva.4

La HFA materna está directamente relacionada con la incidencia de anomalías en el futuro hijo, debido a la incapacidad del feto de metabolizar adecuadamente las cantidades de fenilalanina que recibe de la madre a través de la placenta. Se considera que concentraciones de fenilalanina materna superiores a los 360 umol/L son teratogénicas para el feto.5

Los signos clásicos de la embriopatía fenilcetonúrica son en orden de frecuencia: retraso mental (RM), microcefalia, crecimiento intrauterino retardado (CIUR) y defectos congénitos diversos, fundamentalmente cardiovasculares y en menor grado digestivos, oculares tipo catarata, sindactilia y dismorfia facial (filtrum largo, labio superior fino, puente nasal ancho, paladar hendido, hipoplasia del maxilar, micrognatia, orejas de implantación baja y pabellón auricular poco desarrollado).

El riesgo de cardiopatías congénitas (defectos septales, persistencia del conducto arterioso, coartación de la aorta y tetralogía de Fallot) es mayor si las concentraciones de fenilalanina en suero materno en el momento de la concepción o durante el primer trimestre son superiores a 20 mg/100 mL , sin embargo sólo con cifras de 15 mg/dL existe alto riesgo de RM, CIUR y microcefalia. Cuando se mantienen durante toda la gestación concentraciones por debajo de 360 mol/L parece que el riesgo de efectos teratogénicos es mínimo.6

Mecanismos del daño intrautero

La placenta que normalmente se comporta como facilitadora para el paso de nutrientes desde la madre al feto y para la excreción de los metabolitos fetales, actúa como bomba de gradiente para la mayoría de los aminoácidos, en el caso de la fenilalanina con gradiente transplacentario medio, sangre venosa materna-feto de 1/5 , llega en algunos ocasiones a duplicar en este último las concentraciones de la sangre materna.2,6,7 Ello explica que concentraciones supuestamente normales para la gestante, sean tóxicas para el feto.

La fenilalanina compite con la tirosina y otros aminoácidos a su paso por la barrera placentaria (a nivel del trofoblasto) y al sistema nervioso central (por la barrera hematoencefálica). Estos fenómenos podrían contribuir al aumento de las concentraciones óxicas de la fenilalanina en el cerebro fetal y a los déficits de tirosina y otros aminoácidos imprescindibles para el desarrollo lo que predispone la aparición de malformaciones en el feto.

Los mecanismos del daño neurológico no son bien conocidos y posiblemente se deban a:8-11

• Efecto por concentraciones elevadas de fenilalanina.
• Efecto neurotóxico de los metabolitos de la fenilalanina.
• Efecto de la fenilalanina en la distribución y transporte de metabolitos cerebrales.
• Efecto de la fenilalanina en los procesos neuroquímicos.
• Deficiencia cerebral de tirosina.
• Estrés oxidativo.

Como identificar las mujeres en riesgo

En Cuba existe desde 1986 un programa nacional de diagnóstico neonatal de HFA, basado en la dosificación de fenilalanina en sangre del talón obtenido entre el 5 y 10 día de vida y recolectada en papel de filtro. Por lo tanto la embriopatía por PKUm es una entidad infrecuente y con tendencia a desaparecer, pero mientras existan mujeres no incluidas en el programa de pesquisa se debe tener en cuenta 3 grupos de riesgo potencial:

Grupo I: mujeres en edad reproductiva que no fueron sometidas al pesquisaje,es decir aquellas nacidas entre 1960 y 1985. Aunque la mayoría de ellas cursan con RM profundo y no desean descendencia, algunas debido a la inadecuada identificación y control del riesgo reproductivo preconcepcional sorprenden con embarazos y partos de niños afectados, a veces reiterados.
En otras ocasiones (aproximadamente un tercio de las no incluidas en la pesquisa) se trata de mujeres en edad reproductiva que tienen formas moderadas de la enfermedad con un coeficiente de inteligencia limítrofe y no son diagnosticadas en la etapa preconcepcional con riesgo real de provocar una embriopatía en su descendencia.

Grupo II: diesiseis pacientes diagnosticadas por el programa de pesquisa neonatal, nacidas después de 1986 que actualmente han pasado de la adolescencia a la edad adulta y expresan deseo de tener descendencia sin garantías de cumplir adecuadamente el régimen dietética. En este grupo existe la posibilidad remota de mujeres con formas moderadas de la enfermedad que hallan escapado al programa a pesar de exhibir coberturas superiores al 96 %.4

Grupo III: niñas que también fueron objeto de pesquisa y se detectó una HFA benigna, que si bien realizaron con normalidad las pruebas de inteligencia, mostraron trastornos de la atención y conducta (SDA-H). En ellas existe concenso de no ser tratadas con dieta. Sin embargo al alcanzar la edad reproductiva sin un control estricto de las concentraciones séricas de fenilalanina se corre igualmente el riesgo de originarse la embriopatía ante la ingesta elevada de lácteos y proteínas durante la gestación. Este es el grupo que más preocupa, pues la mayor parte están fuera de control, es decir no se conoce con exactitud el número de ellas ni reciben seguimiento bioquímico ni clínico por el programa .

Conducta a seguir

Las mujeres en riesgo deben ser referidas a consultas diferenciadas con el objetivo de lograr una atención integral que abarque las esferas de la nutrición, la sexualidad y la salud reproductiva. Si la pareja expresa el deseo de tener descendencia, la gestante debe ser considerada de riesgo obstétrico y recibir las atenciones según la metodología establecida en el Programa de Atención Materno Infantil del MINSAP.

Esta demostrado que concentraciones plasmáticas de fenilalanina entre 2-5 mg/dL (120-240 mol/L) desde la etapa preconcepcional ( al menos 10 semanas antes) y durante todo el embarazo no producen afectación en hijos de madres fenilcetonúricas.6,12 Por lo tanto un estricto control metabólico desde que la futura madre planifica su embarazo debe ser establecido. Las determinaciones séricas de fenilalanina, precedidas de encuesta dietética de registro durante 72 h, debe realizarse una vez por semana hasta lograr un equilibrio entre la ingesta y las concentraciones plasmáticas. Una regla práctica sería calcular la ingesta de fenilalanina inicialmente a razón de 6 mg/kg/día y aumentar posteriormente de acuerdo a la tolerancia.13 Aunque está demostrado una importante variabilidad individual de la tolerancia a este aminoácido, en todos los casos es recomendable mantener cifras séricas inferiores a 7 mg/dL.6,14

Solamente el 10 % del aporte proteico debe asegurarse con frutas y legumbres, el resto debe hacerse con un hidrolizado libre de fenilalanina y suplementado con tirosina (en Cuba se importa la formula PKU 3 ). El suministro de vitaminas es importante para suplir las carencias que origina el empleo de las fórmulas mencionadas. Es necesario además controlar la ingesta de energía, ácidos grasos esenciales, minerales y oligoelementos.15,16 Al término del embarazo la actividad del sistema de hidroxilación hepática del feto es mayor por lo que algunos autores recomiendan no ser tan rígidos con el aporte de fenilalanina.6,17

Las gestantes heterocigóticas para la PKU igualmente deben ser sometidas a controles clínico-bioquímicos periódicos. Aunque habitualmente con evitar la ingestión de preparados ricos en proteínas y aspartamo se mantienen libres de síntomas, parece razonable que al menos 6 meses antes de la concepción y durante el embarazo lleven régimen dietético y concentraciones del aminoácido similar a las PKU clásicas.6

Los hijos de madres con PKU al igual que los recién nacidos sometidos a la pesquisa y cuyas cifras de fenilalanina supere los 10 mg/dL deben ser remitidos antes del mes de edad a los Centros Territoriales de Referencia: hospital Pediátrico Docente "Centro Habana" (para el territorio central y occidental) o al hospital Pediátrico Docente "Octavio de la Concepción y de la Pedraja" de Holguin ( territorio oriental ) para recibir atención especializada .

¿Es posible la prevención?

El papel de la atención primaria de salud es fundamental en la prevención de la embriopatía por HFA.

Las fenilcetonúricas que arriban a la edad reproductiva deben ser conocidas por él médico de familia y el especialista en asesoramiento genético de la comunidad e identificadas como " riesgo preconcepcional". Deben recibir una amplia información que les permita reconocer las probabilidades que tienen de desarrollar una embriopatía, planificar adecuadamente su embarazo y asumir la necesidad de llevar una dieta restrictiva.

En cuanto a las hiperfenilalaninémicas benignas, la mayor parte de ellas desconocidas, una estrategia preventiva consecuente sería la búsqueda activa por el médico de familia y el especialista en asesoramiento genético ante :

• Mujeres nacidas antes de 1986 en las que se detecte algún tipo de RM.
• Madres que han tenido hijos con cardiopatías u otras malformaciones.
• Madres de niños con RM no clasificable.
• Mujeres que han tenido hijos anteriores con RM y microcefalia.

En todos los casos estas mujeres deben ser estudiadas mediante la sencilla determinación de fenilalanina en papel de filtro por método ultramicroanalítico (SUMA) lo que facilitará su identificación y evitará el posterior nacimiento de otros hijos afectados .

Una estrategia futura para prevenir el PKUm, sería conocer aquellos recién nacidos cuyas concentraciones de fenilalanina resulten entre 3 y 5 mg/dL (hiperfenilalaninemia benigna). Esta información puede ser brindada por los laboratorios SUMA al médico de familia u especialista en asesoramiento genético, para que previa dispensarizacion, brinden un seguimiento bioquímico y del neurodesarrollo, con énfasis en las hembras que alcanzan la edad reproductiva.

Summary

The maternal phenylketonuria syndrome is an embriopathy occurring in children of phenylalaninemic mothers that have not recieved an adequate diet before and during pregnancy. This article deals with the semiology, the physiopathology of this syndrome and the possible mechanisms of the intrauterine damage it causes. Women at risk are defined and the conduct to be followed with them to prevent the occurrence of embriopathy due to maternal phenylketonuria in the offspring is explained. Emphasis is made on the strict metabolic control since the future mother plans her gestation and during pregnancy as the sole efficient therapeutic option. The protagonist role of primary health care in the prevention of embryopathy due to maternal phenylketonuria is reaffirmed. Those women suffering from phenylketonuria on reaching the reproductive age should be classified as preconceptional risk and receive a wide information allowing them to recognize the probabilities they have to develop an embryopathy, to plan their pregnancy adequately and to understand the need to be on a restricted diet. The benign hyperphenylalaninemic patients should be actively sought so that, previous classification, they receive biochemical and neurodevelopmental follow-up, making emphasis on women at reproductive age.

Subject headings: PHENYLKETONURIA, MATERNAL/ diet therapy; PHENYLKETONURIA, MATERNAL/ prevention & control; MOTHER NUTRITION; FETAL DISEASES/ prevention & control; PREGNANCY COMPLICATIONS/ prevention & control; RISK FACTORS.

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Recibido: 27 de mayo de 2003. Aprobado: 23 de septiembre de 2003.
Dr. Roberto Álvarez Fumero. Calle 23 esq N, 4to. Piso. Vedado. La Habana, Cuba.

1Especialista en Pediatría. Instructor.