TRABAJOS DE REVISIÓN

 

Neurofibromatosis tipo I, enfermedad de von Recklinhausen

 

Neurofibromatosis type 1, von Recklinhausen's disease

 

 

Dr. Nelson Fuentes Rodríguez^I; Alejandro Tápanes Domínguez^I; Dr. Pablo Pérez La O^I

^I Especialista de I Grado en Neurocirugía.

 

 

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RESUMEN

Se realizó una revisión actualizada acerca de la enfermedad de von Recklinghausen. Se exponen las posibles teorías del desarrollo de los tumores de las vaínas nerviosas, características de la enfermedad. También se dan a conocer las diversas formas genéticas de la neurofibromatosis tipo I y su relación con la variante de neurofibromatosis espinal familiar. La función de la imagenología, fundamentalmente la resonancia magnética nuclear, en el diagnóstico temprano de los neurofibromas espinales y las características de ellos bien identificadas.

Palabras clave: Neurofibromatosis tipo I, enfermedad de von Recklinghausen, neurofibromas cutáneos, enfermedades hereditarias, mutaciones.

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ABSTRACT

An updated review on von Recklinghausen's disease was made. The possible theories of the development of tumors of the nervous sheats, which are characteristic of the disease, were exposed. The diverse genetical forms of neurofibromatosis type 1 and its relation to the variant of familial spinal neurofibromatosis were made known. The imaging function, mainly magnetic resonance imaging, in the early diagnosis of the spinal neurofibromas and their characteristics were well identified.

Key words: Neurofibromatosis type 1, von Recklinghauasen's disease, cutaneous neurofibromas, hereditary diseases, mutations.

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INTRODUCCIÓN

Las neurofibromatosis constituyen un grupo de enfermedades neurocutáneas que muestran extrema heterogenecidad clínica y están caracterizadas por anormales crecimientoS en tejidos derivados de la cresta neural embriogénica.^1,2 Las 2 formas clínicas principales que existen son la tipo 1 (NF1) o enfermedad de von Recklinghausen, causada por un defecto en el brazo largo del cromosoma 17 (17q 11.2) y la tipo 2 (NF2) donde las mutaciones ocurren en el cromosoma 22 (22q 12). En la tipo 1 ocurre la inactivación del neurofibromin, mientras que la tipo 2 resulta de la inactivación de la mielina supresora del tumor.³

Se ha demostrado que cerca del 50 % de los pacientes con NF1 no tienen un familiar afectado, lo cual indica que la enfermedad frecuentemente resulta de nuevas mutaciones.^4-6

El mapa genético del NF1 pertenece al cromosoma 17, su RNA contiene una proteína llamada neurofibromin, que al ser un GTP activador puede controlar un inhibidor de la p21-ras proto-oncogen, el cual desempeña una función central en las vías señaladas como mitogénicas intracelular. El gen NF1 de esta manera es un gen supresor de tumor, la inactivación de este gen conduce a disminuir los niveles de neurofibromin y de esta manera a la proliferación celular y desarrollo del tumor.^7-9 Las "dos únicas" hipótesis de supresión de tumor para el gen NF1, predicen que todas las células portan una mutación constitucional y que una célula particular adquiere una segunda mutación para iniciar la formación del tumor.

Se han visto pacientes con tumores espinales múltiples, con muy poco o ningún síntoma clínico de NF1, lo cual sugiere la existencia de un subgrupo o una forma genética distinta de NF1 que se conoce con el nombre de neurofibromatosis espinal. En esta variante clínica es característica la multiplicidad y la simetría de los tumores, que pueden involucrar hasta más de 30 raíces nerviosas, además de aparecer en numerosas familias.¹⁰ Por el contrario, los neurofibromas encontrados en un paciente con NF1,se distribuyen asimétricamente, y el número de raíces involucradas varía de 1 a 40 en un paciente. La distribución amplia y simétrica de los neurofibromas espinales en todos los miembros adultos afectados en una misma familia es, sin embargo, extremadamente rara. Esta forma de neurofibromatosis espinal ha sido considerada una alternativa de la NF1, ya que estos pacientes no tienen los neurofibromas dérmicos y nódulos de Lisch, ambos típicos en el NF1. Hasta el momento se han reportado solo 4 familias con neurofibromatosis espinal familiar.¹⁰

Resumiendo lo planteado anteriormente se puede decir que todos los tipos de mutaciones de NF1 pueden conducir a tumores espinales en pacientes con NF1. Sin embargo, los casos con tumores espinales con poco o ningún signo de NF1 pueden pertenecer a un subgrupo de NF1 en los cuales existen dóciles mutaciones de NF1 u otras causas genéticas.¹¹

Hace apenas pocos años se identificó a la GH como un potente inductor del crecimiento celular en varios tumores. Debido a sus altas concentraciones durante la adolescencia y coincidiendo con el aumento de tamaño de los neurofibromas en pacientes con NF1 en esta etapa, es que se plantea la posibilidad que las células del neurofibroma tengan aumentadas las concentraciones de la proteína ras debido a la acción de la GH, lo cual ayuda a facilitar un aumento en el número celular.¹²

A pesar de que la clínica de la NF1 tiene un amplio espectro, se considera la presencia de 2 o más criterios establecidos para plantear que un paciente es portador de esta enfermedad hereditaria. Se mencionarán los criterios siguientes:

• Presencia de 6 o más máculas color "café con leche", deslustradas, redondeadas con áreas de hiperpigmentación, generalmente bordes irregulares, con un diámetro mayor de 5 mm en la etapa prepuberal y mayor de 15 mm en la etapa pospuberal. Estas manchas también pueden ser vistas en el recién nacido y aparecen en el 95 % de los pacientes adultos con NF1.
• Presencia de 2 o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme.
• Presencia de una lesión ósea distintiva, por ejemplo, la displasia del esfenoides. También se puede ver pacientes con baja estatura y un peso por debajo de 10 percentil para la edad, macrocraneas, corteza ósea delgada con pseudoartrosis o sin esta.¹³
• Presencia de 2 o más nódulos de Lisch, que constituyen lesiones generalmente múltiples de hamartomas melanocíticos benignos. Ellos aparecen en el 95 % de los pacientes con NF1.
• Presencia de glioma del nervio óptico. Los astrocitomas de bajo grado aparecen en el 15-20 % de los niños con NF1 y generalmente involucran la vía óptica. Los gliomas malignos aparecen solo en el 2 % de los pacientes con NF1.
• Presencia de pecas axilares o inguinales.
• Presencia de un primer grado relativo (padre, hijo) con NF1.

Otras manifestaciones clínicas a considerar y que pueden verse en la NF1 son:

• Tumores asociados a vaínas no neurales como son los del intestino delgado, tumor de Wilms, feocromocitosis, leucemia mieloide crónica juvenil, neurofibroma del nervio vago intratorácico.
• Retardo mental o coeficiente de inteligencia menor de 70 con respecto a la población en general. Sin embargo, el 50 % de estos pacientes con NF1 se presentan con discapacidades y/o déficits de atención, según criterio dado por la American Psychiatric Foundation.¹⁴
• Disfunción endocrina como deficiencia de GH y pubertad precoz en la ausencia de gliomas del quiasma óptico.
• Hipertensión arterial que aparece con frecuencia.
• Hidrocefalia por estenosis acueductal.
• Escoliosis, que constituye la manifestación músculo esquelética más importante en el NF1 y aparece en la región torácica.¹⁵

La tomografía computadorizada (TC) simple puede demostrar los neurofibromas bien definidos e hipodensos con respecto al músculo. La baja densidad puede ser causada por el alto contenido lipídico de las células de Schwann, pero también puede ser la consecuencia de la degeneración quística mixomatosa o por áreas confluyentes de hipocelularidad.^16,17 Los neurofibromas tienden a tener una forma de halterio o reloj de arena y causan erosión ósea visible. La administración de un contraste endovenoso, incrementa la homogeneidad de las lesiones. La TC desempeña una función útil para evaluar un paciente con NF1 en casos seleccionados.

La resonancia magnética nuclear (RMN) es el método imagenológico más importante para determinar la localización, márgenes y relación de los tumores a las estructuras adyacentes. Incluso con el advenimiento de la neurografía en la RMN, se puede diferenciar entre masas intraneurales y perineurales.^18,19 En este estudio los neurofibromas se muestran como masas hipo o isointensas en las secuencias de T1, e hiperintensas en T2. En esta última técnica también puede verse un anillo periférico hiperintenso con un foco de bajo signo de intensidad, llamado signo de diana.^20,21 Los tumores espinales son encontrados en el 36 % de los pacientes con NF1 al realizarle una RMN, por ello es que algunos autores sugieren realizar este estudio a todos los pacientes portadores de NF1, además de que se apoyan también en que los pacientes con NF1 y tumores espinales solo tienen síntomas en el 5 % de los casos.

La RMN también permite detectar tempranamente la existencia de hidrocefalia, gliomas ópticos, enfermedad de Moya-Moya, lesiones en ganglios basales, tálamo, cerebelo y tallo cerebral (visualizadas estas últimas en la secuencia de T2). También sirve para evaluar la escoliosis asociada.¹⁰

Los neurofibromas que acompañan a la NF1 se presentan tanto clínica como histológicamente de la manera siguiente:

• Neurofibromas cutáneos, los cuales son discretos tumores benignos encontrados dentro de la dermis en más del 95 % de los pacientes con NF1, aparecen en la preadolescencia y no tienen potencial maligno.²²
• Neurofibromas nodulares que se originan en nervios periféricos y espinales, estos pueden extenderse por el foramen vertebral en forma de halterio.
• Neurofibromas plexiformes que aparecen en el 20-30 %.

Los neurofibromas plexiformes tienden a ser invasivos, al estar caracterizados por tener un crecimiento longitudinal, a lo largo de los fascículos múltiples y ramas de los nervios, los que presentan la apariencia de una "bolsa de lombrices". El 50 % aparece en la cabeza, cuello, cara, laringe y con menos frecuencia en las extremidades inferiores. Pueden provocar deformidades cosméticas también y déficits funcionales. También exhiben una transformación maligna en el 2-5 % de los casos.²³

La transformación maligna de los neurofibromas ocurre en el 2-5 % de los pacientes con NF1, comparado con una incidencia de 0,001 % en la población general que pueda tener neurofibroma sin NF1. Predominan los jóvenes de la 2da y 3era décadas de la vida en la malignización de los neurofibromas, dentro de la población portadora de NF1.^24,25

Los tumores intramedulares asociados a la NF1 son raros en comparación con los tumores extramedulares que pueden acompañar a esta enfermedad como son los meníngiomas , schwannomas y gliomas del óptico. Lee Mark y otros,²⁶ publicaron una serie acerca de tumores intramedulares asociados a la NF1 que incluye: ependimomas, astrocitomas y schwannomas .

También y para no dejarlo mencionar, se ha reportado pacientes portadores de NF1 con una sarcomatosis de leptomenínges, cerebro y médula espinal.²⁷

Desde el punto de vista terapéutico los neurofibromas benignos son tributarios de extirpación quirúrgica, de manera radical en lo posible. En los malignos desempeñan una función esencial las terapias paliativas como la quimioterapia, que tiende a estabilizar el crecimiento tumoral y en muy pocos casos reducir el tamaño del tumor. En estos casos solo la cirugía está indicada para la exéresis radical en pequeñas lesiones, para el alivio del dolor neurogénico o de la debilidad motora, o para mejorar las vías aéreas en caso de compresión de estas. También se puede considerar para mejorar la asimetría en aquellas situaciones de marcada desfiguración. La radioterapia puede considerarse otro proceder terapéutico paliativo, pero sus resultados son pocos alentadores.^10,28-31

 

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Recibido: 17 de julio de 2007.
Aprobado: 20 de agosto de 2007.

 

 

Dr. Nelson Fuentes Rodríguez. Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto". Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11700, La Habana, Cuba.
Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto"