TRABAJO ORIGINAL

 

Eficacia del metformín en el tratamiento de pacientes con síndrome metabólico y disfunción endotelial

 

Effectiveness of Metformin in patients presenting with metabolic syndrome and endothelial dysfunction

 

 

My. Odalys González Sotolongo, My. Ángel Arpa Gámez

Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana, Cuba.

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RESUMEN

Introducción: el síndrome metabólico constituye un grupo de alteraciones clínicas y humorales relacionadas fisiopatológicamente, y que comportan un elevado riesgo aterosclerótico. En este proceso aterogénico una de sus etapas iniciales la constituye la disfunción endotelial.
Objetivo: determinar la eficacia del metformín en el tratamiento del síndrome metabólico y por consiguiente, en la disfunción endotelial.
Métodos: se realizó un ensayo clínico, controlado y aleatorizado para determinar la eficacia del tratamiento con metformín sobre las variables que constituyen el síndrome metabólico y la función endotelial. Se creó un grupo de 38 sujetos con síndrome metabólico y se indicó tratamiento con metformín (1 700 mg/d) y otro de 30 sujetos, también con síndrome metabólico al que se trató con dieta y ejercicios. Se evaluaron inicialmente y luego de 3 meses de tratamiento.
Resultados: en el grupo tratado con metformín se observó una disminución significativa de la circunferencia abdominal media (109,03-103,76 cm), de la presión arterial media (98,03-92,98 mmHg) y de los triglicéridos (2,46-2,44 mmol/L). la vasodilatación por flujo se incrementó de 2,21 a 5,94 % (p< 0,05). En el grupo tratado con dieta y ejercicios se obtuvieron también mejoría de estas variables, pero en el caso de la circunferencia abdominal y la vasodilatación por flujo fueron significativamente superiores en el grupo tratado con metformín.
Conclusiones: el metformín fue útil en el control de las variables que constituyen el síndrome metabólico y en el mejoramiento de la función endotelial en estos enfermos.

Palabras clave: síndrome metabólico, disfunción endotelial, metformín.

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ABSTRACT

Introduction: the metabolic syndrome is a group of clinical and humoral alterations pathophysiologically related and sharing an atherosclerotic high risk. In this atherogenic process one of its first stages is the endothelial dysfunction.
Objective: a randomized, controlled and clinical trial to determine the effectiveness of treatment with Metformin on the variables of the metabolic syndrome and the endothelial function. A group of 38 subjects presenting with metabolic syndrome was created prescribing a treatment with Metformin (1 700 mg.d) and another of 30 subjects also with metabolic syndrome treated with diet and exercises who were initially assessed and then after 3 months of treatment.
Results: in Metformin group there was a significant decrease of the mean abdominal circumference (109.03-103.76 cm) of the mean blood pressure (98.03-92.98 mmHg) and of triglycerides (2.46-2.44 mmol/L). Flow vasodilatation increased from 2.21 to 5.94 % (p< 0.05). In group treated with diet and exercises there was an improvement of theses variables, but in the case of abdominal circumference and flow vasodilatation they were higher in the Metformin group.
Conclusions: Metformin was useful in the control of the variables of metabolic syndrome and in the improvement of endothelial function of these patients.

Key words: metabolic syndrome, endothelial dysfunction, Metformin.

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INTRODUCCIÓN

La aterosclerosis es reconocida como el sustrato anatómico que subyace en diversas entidades clínicas que provocan una elevada morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Tanto la cardiopatía isquémica con todo su espectro clínico, la enfermedad cerebrovascular en todas sus variantes o la insuficiencia arterial periférica, aguda o crónica, implican en una enorme proporción de casos, un daño aterosclerótico en los diferentes territorios vasculares involucrados.

En la génesis de la aterosclerosis están implicados múltiples factores de riesgo. En el contexto de estos factores de riesgo y desde un punto de vista integrador, surge el concepto de síndrome metabólico (SM).^1-3

El SM se define como un conjunto de alteraciones clínicas y humorales que coinciden en un mismo individuo y que se relacionan fisiopatológicamente. En esta interrelación fisiopatológica se ha demostrado la concurrencia de diversas alteraciones de origen metabólico.

En el largo y complejo proceso aterogénico, la disfunción endotelial se encuentra dentro de las etapas más tempranas y es potencialmente reversible. De ahí su doble importancia como marcador del daño vascular y como evidencia de respuesta terapeútica.^4-8

En el tratamiento del SM, los hábitos y estilos de vida saludables constituyen su piedra angular. Sin embargo, la pobre adherencia a ha obligado a la búsqueda de otras modalidades. Dentro de estas, las biguanidas, y en particular el metformín, por sus efectos insulinosensibilizantes y de disminución del peso ha interesado a diversos investigadores.^9-11

Partiendo de estos criterios, el presente trabajo se plantea como objetivo determinar la eficacia del metformín en el tratamiento del síndrome metabólico y por consiguiente, en la disfunción endotelial.

MÉTODOS

Se diseñó un estudio experimental controlado y aleatorizado, para lo cual se tomó como población los sujetos del sexo masculino que acudieron al examen médico en el Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto" en el período comprendido de septiembre de 2008 a diciembre de 2009 y que fueron diagnosticados con SM según los criterios del ATP III actualizados.¹² Se les tomaron diversas variables demográficas, clínicas y de laboratorio (edad, raza, circunferencia abdominal (CA), circunferencia de la cadera (CC), índice de masa corporal (IMC), presión arterial, glucemia, colesterol total, triglicéridos, HDL colesterol) y se realizó prueba de VDF según protocolo validado y publicado.¹³

Se asignaron aleatoriamente a dos grupos. El grupo A se sometió a tratamiento con metformín a la dosis de 1 700 mg/d y el grupo B a tratamiento con medidas dietéticas y actividad física (caminatas) recomendadas en la consulta. Se revaluaron ambos grupos a los 3 meses, con las mismas variables iniciales.

Los datos fueron recogidos inicialmente en una planilla creada al efecto, de donde fueron llevadas a una base de datos del programa SPSS, versión 11,5, mediante el cual se hicieron los análisis estadísticos pertinentes.

Como pruebas estadísticas descriptivas se empleó el número absoluto y porcentaje para las variables cualitativas, y la media y desviación estándar para las cuantitativas. En el análisis estadístico inferencial se empleó la prueba de la t de Student para muestras independientes para comparar las medias de las variables cuantitativas entre los grupos de estudio, y para muestras dependientes para comparar las medias basales y a los 3 meses en cada grupo. Se aceptó el nivel de alfa menor que 0,05 para reconocer significación estadística.

Los resultados fueron llevados a tablas y gráficos para su mejor análisis.

RESULTADOS

La población de estudio quedó constituida por dos grupos asignados a tratamiento con metformín (38 pacientes) o a tratamiento higiénico-dietético (30 pacientes). En la tabla 1 se caracteriza cada grupo y es interesante señalar que no existieron diferencias significativas entre ambos.

En la tabla 2 se comparan las variables clínicas y humorales del grupo tratado con metformín (grupo A) al inicio del estudio (basal) con los valores obtenidos luego de 3 meses de tratamiento (evolutiva).

Las variables que aportan sobre la acumulación de grasa mostraron diferencias significativas al comparar los valores medios iniciales con los evolutivos. El IMC disminuyó de una media de 32,35 kg/m² (DE: 3,94) a 30,86 kg/m² (DE: 3,77), y este movimiento aparentemente no fue fortuito (p< 0,001).

Las cifras de presión arterial, tanto sistólica como diastólica y media disminuyeron apreciablemente tras los 3 meses de tratamiento con metformín. En todos los casos este descenso fue significativo.

El colesterol descendió de 5,16 mmol/L (DE: 1,54) a 4,77 mmol/L (DE: 1,28), lo cual aportó una p de 0,004. Los triglicéridos mostraron una importante caída, de valores iniciales de 3,46 mmol/L (DE: 1,77) a 2.44 mmol/L (DE: 1,44), con una p altamente significativa (< 0,001).

Semejante comportamiento, pero a la inversa, es decir, con un franco incremento, se observó en la VDF; de una media inicial de 2,21 % (DE: 4,66) ascendió a 5,94 % (DE: 3,23) y la p fue menor de 0,001.

Sin embargo, la glucemia y el HDLc, tras tres meses de tratamiento con metformín no mostraron diferencias significativas. La glucemia basal de 6,27 mmol/L (DE: 1,69) disminuyó a 5,84 mmol/L en la medición evolutiva (DE: 1,66), con p de 0,257. En el HDLc los valores iniciales (media: 1,01 mmol/L, DE: 0,28) como los finales (media: 1,04 mmol/L, DE: 0,22) no se diferenciaron significativamente (p: 0,493).

En el grupo B (tabla 3) las variables clínicas y humorales tanto iniciales (basales) como evolutivas tuvieron el siguiente comportamiento.

Las variables que valoran acumulación de grasa aquí también mostraron disminución significativa al igual que en el grupo tratado con metformín. La CA bajó de 105,87 cm (DE: 9,79) a 103,83 cm (DE: 9,95); la CC de 106,70 cm a 104,97 cm (DE: 9,47 y 8,93 respectivamente) y el IMC de 30,65 kg/m² (DE:3,70) a 30,12 kg/m² (DE:3,62).

Sin embargo, las cifras de presión arterial sistólica, diastólica y media, aunque mostraron valores algo inferiores luego de 3 meses de tratamiento higiénico-dietético, la diferencia con respecto a los valores basales nunca fue significativa. Por ejemplo, la presión arterial sistólica disminuyó de 129,0 a 126,67 mmHg (DE: 10,94 y 8,84), la diastólica de 83,83 a 82,50 mmHg (DE: 7,51 y 6,80) y la media de 98,89 a 97,22 mmHg (DE: 7,79 a 7,06).

El colesterol y los triglicéridos, al igual que en el grupo A, presentaron disminuciones significativas. El primero, descendió de una media de 6,18 mmol/L (DE: 1,44) a 5,94 mmol/L (DE: 1,03), con p de 0,001. Los triglicéridos disminuyeron de 4,14 mmol/L a 3,38 mmol/L (DE: 3,50 y 2,69 respectivamente) y p de 0,007. Tanto la glucemia como el HDL, al igual que en el grupo A no mostraron diferencias significativas en sus medias al inicio y luego de 3 meses de tratamiento con medidas higiénico-dietéticas.

La determinación basal de VDF de 4,16 % (DE: 6,82) solo se incrementó a 5,15 % (DE: 5,18) con una p no significativa de 0,390.

Con vistas a permitir una mejor apreciación de los efectos diferenciales entre cada grupo de tratamiento se presentan las figuras 1 y 2, en las cuales se ofrecen los porcentajes de variación de las variables estudiadas en cada grupo.

La CA se redujo en 4,7 % (DE: 4,01) en el grupo tratado con metformín, mientras que solo lo hizo para un 2,09 % (DE: 3,08) en el grupo que se aplicaron las medidas higiénico-dietéticas. Al comparar estas medias la p fue significativa (p: 0,004). La relación C/C disminuyó 1,08 % (DE: 2,61) en el grupo A, superior al 0,45 % (DE: 3,41) del grupo B, pero no significativamente (p: 389). El IMC descendió mucho más en el grupo A (4,52 %; DE: 3,90) que en el grupo B (1,68 %; DE: 3,21). Aquí la diferencia sí fue significativa (p: 0,002).

La presión arterial media disminuyó un 4,54 % en el grupo A (DE: 9,89), mientras que solo alcanzaba un descenso del 1,45 % en el grupo B (DE: 6,13). Sin embargo, la dispersión de los valores no permitió obtener una p significativa (p: 0,138).

La glucemia disminuyó tanto en el grupo A como en el B, aunque ligeramente más en el primero (2,87 % vs. 1,92 %), pero sin alcanzar diferencia significativa.

El colesterol también logró disminuir tanto en el grupo tratado con metformín como en el grupo bajo medidas higiénico-dietéticas. Aquí fue a la inversa, observándose un mayor descenso (9,66 %; DE: 12,11) en el segundo (grupo B) que en el primero (5,40 %; DE: 16,40); tampoco esta diferencia fue significativa (p: 0,239).

Los triglicéridos descendieron más entre los pacientes tratados con metformín (22,8 %; DE: 36,65) que entre los tratados con dieta y ejercicios, donde este descenso fue de 11,4 % (DE: 31,58). Aunque el porcentaje de variación es evidentemente superior en el primer grupo, sin embargo, nuevamente no existieron valores significativos de p (0,175).

En el caso del HDLc se observó un hecho interesante. Mientras que en el grupo A ocurrió un incremento esperado, el cual fue del 8,04 % (DE: 27,63), en el grupo B se obtuvo un descenso del 0,79 % (DE: 17,82). La gran dispersión de los resultados (ver valores de DE) no permitió alcanzar significación estadística (p: 0,150).

Mientras en el grupo A, la VDF se elevó en un 3,73 %, en el grupo B solo alcanzó un 0,99 % de incremento (DE: 4,82 y 6,24 respectivamente). Aquí la diferencia entre ambos grupos sí fue significativa (p: 0,045).

DISCUSIÓN

Al analizar por separado cada grupo de estudio (A y B), se evidencia en el primero, es decir, aquellos pacientes que mantuvieron 3 meses de tratamiento con metformín (1 700 mg/d), que todas las variables que reflejan acumulación de grasa, disminuyeron significativamente en la evaluación evolutiva. Este efecto del metformín ha sido reconocido en la literatura, tanto en estudios que incluían personas obesas por IMC,¹⁴ obesidad abdominal¹⁵ o incluso en sujetos no obesos.¹⁶ Al resumirse estos y otros trabajos en un meta-análisis ya comentado,¹¹ se determinó una disminución del IMC del 5,3 % comparado con un placebo o ningún tratamiento. Tal efecto puede estar en relación con el efecto de anorexia que produce el fármaco junto con la disminución en la absorción intestinal de glucosa, aminoácidos y otros compuestos, y una acción directa sobre el tejido adiposo.

También en el grupo B se observó una disminución significativa de estas variables, excepto, curiosamente, en la relación C/C. Se pudiera especular que la dieta y el ejercicio tienen un efecto más "global" sobre la disminución del peso, lo cual provocó que no se afectara la relación basal entre la CA y de la cadera.

La presión arterial, tanto sistólica como diastólica (y por tanto la presión arterial media) se vieron significativamente reducidas tras 3 meses de tratamiento con metformín. Este efecto ha recibido numerosas explicaciones, que incluyen la mejoría de la insulinorresistencia, un efecto indirecto a través de la reducción de peso, mejoría del estado inflamatorio crónico y la disfunción endotelial.

La insulinorresistencia ha sido un mecanismo atrayente en la explicación de la hipertensión asociada al SM. Entre los primeros informes, Zavaroni¹⁷ observó que el 50 % de los hipertensos esenciales mostraban algún grado de IR; aunque indudablemente es una cifra importante, sin embargo, deja a la mitad de los hipertensos sin reconocérseles estar asociados a la resistencia a la insulina/hiperinsulinemia. Estudios posteriores mostraron incluso porcentajes menores.¹⁸ En otros, o no se detectó IR en la HTA esencial¹⁹ o estuvo relacionada con la obesidad.²⁰

Sin embargo, en el grupo B, no hubo una disminución significativa de los valores de presión. Este resultado es contradictorio a lo observado en el clásico estudio DPP (Diabetes Prevention Program) donde el grupo tratado con dieta y ejercicios logró mejores resultados.²¹ Indudablemente, la diferencia en el tiempo de seguimiento entre ambos estudios pudiera explicar esta contradicción.

Pudiera deducirse de este resultado que el metformín tiene un efecto directo sobre el mecanismo productor de la hipertensión en el SM que es independiente de la reducción del peso y la grasa corporal. La insulinorresistencia, como se señaló, sería uno de ellos, pero también pudiera estar relacionado con una acción directa sobre la función endotelial.

La glucemia, pese a considerarse el metformín un medicamento específico para la diabetes mellitus, presentó un descenso no significativo. Esto pudiera explicarse porque los pacientes partieron de valores no francamente hiperglucémicos, sino en el rango de la "glucemia basal alterada" y el metformín, como es reconocido, no es un hipoglucemiante sino un antihiperglucemiante. En el grupo tratado con dieta y ejercicios, las cifras medias de glucemia tampoco alcanzaron una disminución significativa. Aquí es válido también el razonamiento con respecto a que se partió de valores solo ligeramente elevados.

El comportamiento observado en los lípidos ha sido informado.²² Muchos consideran que es debido a una mejoría en la insulinorresistencia, aunque en un estudio en mujeres con SM y síndrome de ovarios poliquísticos, la mejoría del perfil lipídico no se acompañó de una mejoría de la resistencia a la insulina.²³ El resultado presentado viene a confirmar una vez más como el SM se "mueve en bloque". Es decir, las alteraciones metabólicas que lo constituyen, en su interrelación fisiopatológica son susceptibles de variar simultáneamente ante la acción farmacológica de un medicamento que actúe sobre el sustrato patogénico del síndrome, aunque tal medicamento no sea considerado un "hipolipemiante" propiamente dicho.

En el grupo B se observó un movimiento semejante entre los lípidos valorados. Debe señalarse que, si bien hubo significación estadística en la comparación de las medias basales y evolutivas (luego de 3 meses bajo el régimen higiénico-dietético recomendado) tanto del colesterol total como de los triglicéridos, sin embargo, clínicamente fueron de escasa importancia.

Es imposible, por lo que se publica en el mundo, negar el efecto beneficioso de la dieta y el ejercicios sobre el SM²⁴. Se informa una acción beneficiosa de la dieta sobre el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular, lo cual ha sido señalado especialmente en la llamada "dieta mediterránea". El ejercicio aeróbico también ha demostrado fehacientemente su acción sobre los lípidos, especialmente sobre el HDL.²⁴ Quizás el poco tiempo evaluado en este estudio tenga que ver con el pobre efecto observado sobre estas variables.

El comportamiento de la VDF en el grupo A permitió aceptar una mejoría sustancial de la función endotelial tras tres meses de tratamiento con metformín. Este efecto del metformín ha sido observado por otros autores, pero es contradictoria la explicación de tal acción. Mientras algunos lo relacionan con la mejoría de la sensibilidad a la insulina, otros consideran que no existe relación con esta y que ambos procesos ocurren de forma independiente.²⁵

De todos los efectos observados en el grupo tratado con metformín en este estudio, es quizás este el más trascendental porque a través de él se infiere una acción beneficiosa sobre el proceso aterogénico. Como ya ha sido explicado, la disfunción endotelial es una etapa precoz y reversible en el proceso de formación de la lesión aterosclerótica, pero además es un marcador de inestabilidad de la placa.²⁶

El contar con una valoración de la función endotelial permite objetivizar el efecto beneficioso de cualquier intervención terapéutica sobre el riesgo de grandes crisis ateroscleróticas. Al depender la función endotelial de ajustes bioquímicos que ocurren con relativa rapidez, permite observar cambios en ella producidos por la intervención terapéutica a corto plazo.

En este estudio, con un seguimiento de apenas 3 meses se logró evidenciar una mejoría significativa de la función endotelial. De sostenerse estos efectos en el tiempo, indudablemente implicaría una reducción del riesgo cardiovascular con menor incidencia de tales eventos. Para lograr el efecto sostenido, parece ser necesario mantener el tratamiento, pues en un estudio con pacientes que presentaban el síndrome de ovarios poliquístico, se observó que la acción sobre la insulinorresistencia se perdía al suspenderse el tratamiento con metformín.²⁷ mientras otros han logrado mantener los efectos protectores con un tratamiento sostenido a largo plazo.²⁸

A manera de conclusión se puede plantear que el metformín logró disminuir la acumulación de grasa, la presión arterial, el colesterol y los triglicéridos, pero solo el primer efecto fue superior al logrado con la dieta y el ejercicio. La función endotelial mejoró bajo el tratamiento con metformín y su variación fue superior a la lograda con la dieta y el ejercicio.

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Recibido: 4 de julio de 2011.
Aprobado: 11 de agosto de 2011.

Odalys González Sotolongo. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". Avenida Monumental y Carretera de Asilo, Habana del Este, CP 11 700, La Habana, Cuba.