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Introducción
El programa de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida (ONUSIDA) reporta que para 2019 existían 38 millones de personas que vivían con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en todo el mundo y que solo 25,4 millones de personas tenían acceso a la terapia antirretroviral (TAR). Las muertes asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) han disminuido de manera gradual desde el 2004 gracias a la intensificación de las medidas para el acceso a los tratamientos antirretrovirales.1
En 2016, la ONUSIDA planteó los objetivos 90-90-90 para 2020, que tenían como finalidad que las personas que viven con VIH: 90 % conozca su estatus, 90 % esté en tratamiento y 90 % con carga viral indetectable. Para 2019, el 81 % de las personas viviendo con VIH conocía su estatus, el 79 % tenía acceso al tratamiento y 69 % tenía carga viral indetectable.1
Se reconoce entonces la importancia de brindar a los pacientes un tratamiento oportuno y vigilancia que permita evitar la progresión de la enfermedad, la discapacidad y la disminución de la calidad de vida.2 Cuando esto no sucede, ocurre un fenómeno denominado fracaso terapéutico.3
El fracaso terapeútico puede definirse en tres escenarios esenciales. El virológico, cuando después de 3 meses de tratamiento antirretroviral en dos cargas virales consecutivas se obtiene un resultado mayor de 1000 copias/mL.3 El inmunológico, cuando el conteo de linfocitos T CD4+ cae por debajo del nivel basal o persisten niveles por debajo de 200 células/mm3. Y el clínico, que ocurre cuando despues de 6 meses de terapia hay un avance en el estadio clínico definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS).3
Los cuatro estadios clínicos definidos por la OMS son: 1) un paciente asintomático; 2) pérdida de peso moderada, infecciones recurrentes del aparato respitarorio, herpes zóster, ulceraciones bucales recurrentes; 3) pérdida grave de peso, diarrea crónica, fiebre persistente, candidiasis bucal, leucoplaquia, tuberculosis pulmonar y; 4) síndrome de desgaste, neumonía, infección por herpes simple crónica, candiasis esofagobucal, tuberculosis extrapulmonar, sarcoma de Kaposi, entre otras.4
Aunque existen diversas investigaciones sobre los factores asociados al fracaso terapeútico del tratamiento antirretroviral en personas viviendo con VIH, se carece de una revisión panorámica de estas. Una revisión panorámica de la literatura es un proceso de localización de la literatura existente para reunir antecedentes sobre un tema en particular que sirva de base para futuras investigaciones o implementación de intervenciones.5 Por lo anterior, esta revisión panorámica tiene como objetivo responder la pregunta siguiente: ¿Cuáles son los factores asociados al fracaso terapéutico del tratamiento antirretroviral en personas viviendo con VIH?
Métodos
El desarrollo de la metodología de esta revisión panorámica se realizó siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas sugeridos por PRISMA-SCR (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews) y modificados por Tricco et al., para revisiones panorámicas.6
Criterios de elegibilidad: Se eligieron artículos cuantitativos, cuya población fueran personas mayores de 15 años viviendo con VIH con TAR. Además, estudios que describieran asociaciones entre el fracaso terapéutico en sus tres escenarios y factores clínicos y sociodemográficos. Se incluyeron estudios de tipo transversal, de cohorte, de revisión sistemática y metaanálisis debido a que por las características de estos estudios permiten mostrar un panorama sobre las condiciones en las que se desarrolla el fracaso terapéutico en relación con la población estudiada.5 Se limitó la búsqueda a un periodo de 2010 a la fecha debido a las modificaciones que ha tenido el TAR, a los regímenes existentes y a los cambios en el monitoreo y seguimiento de la población viviendo con VIH.7 Se excluyeron artículos cuya población fuera niños o mujeres embarazadas y artículos no disponibles en inglés o español.
Fuentes de información: Se seleccionaron las bases para la búsqueda tomando en cuenta repositorios que permitieran encontrar artículos en revistas indizadas de todos los continentes y que, además, incluyeran resultados en español e inglés. Por lo anterior, PubMed y la Biblioteca Virtual de Salud (BVS) fueron utilizadas para obtener los artículos de investigación.
Búsqueda: La estrategia de búsqueda para Pubmed consideró las palabras clave siguientes: “treatment failure” AND “HIV” AND “factors”. Los filtros empleados fueron “free full text, “full text”, “systematic review”, “meta-analysis”, “review” y “publication date: 10 years”. La búsqueda fue realizada el 13 de noviembre de 2020.
La estrategia de búsqueda en la BVS se realizó en tres fases: la primera con las palabras “treatment failure” AND “HIV” AND “factors”. Los filtros empleados fueron “estudio de prevalencia”, “estudio de incidencia”, “revisión sistemática” y “texto completo”. En la segunda fase de búsqueda, se empleó las mismas palabras y filtros, adicionando el filtro “solo título”. En la tercera fase de búsqueda, se consideró las palabras “fracaso del tratamiento” AND “VIH” con los siguientes filtros “texto completo”, “disponible”, “tipo de estudio”, “estudio de prevalencia” y “revisión sistemática”. Las búsquedas fueron realizadas el 01 de noviembre de 2020 (primera fase), 05 de noviembre de 2020 (segunda fase) y 11 de noviembre de 2020 (tercera fase).
Selección de fuentes de información: Para la selección de artículos, después de realizadas las búsquedas, se hizo un cribado por título identificando a los que tuvieran los términos de la búsqueda. Después, en el resumen se identificó la metodología utilizada y la población de estudio mediante los criterios de elegibilidad ya descritos.
Posteriormente, tras pasar el filtro de la revisión del resumen, se rescató el texto completo de los seleccionados y se excluyeron los que no tenían disponible el texto completo en español o inglés, que no definían las variables de estudio y que no detallaban los análisis realizados.
Evaluación crítica individual de las fuentes de información: No se utilizó un instrumento de evaluación de la calidad de los artículos; sin embargo, se corroboró que los objetivos y resultados de los estudios fueran congruentes con los de esta revisión panorámica.
Resultados
Información, análisis y síntesis
Selección de las fuentes de evidencia
Las búsquedas resultaron en un total de 640 artículos después de la eliminación de duplicados. Un total de 79 artículos provenían de PubMed y 561 de la BVS (primera fase: 523; segunda fase: 12; tercera fase: 26).
Después de descartar los artículos irrelevantes para el estudio (n = 528), se hizo un cribado de 112 artículos a la luz de los criterios de inclusión y se llegó a 20 artículos incluidos en el estudio (9 provenientes de PubMed y 11 de la BVS). En la figura se muestra el diagrama de flujo del proceso de selección.
Fig Diagrama de flujo de selección de los estudios. Adaptado y traducido de: Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed1000097
Características de las fuentes de evidencia y resultados de fuentes individuales de evidencia
Los artículos identificados fueron publicados entre 2010 y 2020, y el 60 % de estos correspondió a los últimos cinco años. La mayoría de los estudios se realizaron en países africanos (8 en Etiopía; 1 en Zimbabue; y 1 en Uganda), seguidos de países europeos (1 en España; 1 en Inglaterra; y 1 en Austria), países en América Latina (2 en Colombia; y 1 en Honduras), en Asia (1 en China; y 1 en Tailandia) y en Oceanía (2 en Australia).
Por su parte, el diseño metodológico más común consistió en estudios transversales (n = 13; 68 %), seguidos de los estudios de cohorte (n = 5; 23 %), una revisión sistemática y un metaanálisis. Además, el 90 % de los estudios tenía carácter retrospectivo y solo tres estudios fueron de tipo prospectivo.
Síntesis de resultados
En los estudios revisados se identificaron criterios diferentes para definir el fracaso terapéutico. Asimismo, hubo diferencias en la incidencia y la densidad de incidencia reportada en distintas poblaciones (Tabla 1).
Se identificaron algunos factores demográficos relacionados con el fracaso terapéutico como sexo, edad, edad de inicio del TAR, compartir el estatus de portador de VIH y nivel educativo (Tabla 2).
En cuanto a los factores clínicos se identificó el empleo de drogas inyectables, nivel de linfocitos T CD4+ al inicio del tratamiento, así como la adherencia al tratamiento, el cambio de régimen, el estadio de la enfermedad al inicio del TAR y la presencia de coinfecciones (Tabla 3).
Tabla 1 Definiciones e incidencia del fracaso terapéutico en pacientes de VIH en TAR
| Primer autor, año / lugar | Definición de fracaso terapéutico Inmunológico / Clínico / Virológico | Densidad de incidencia | Incidencia acumulada, % (n) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Adisu, et al., 2020 / Etiopía | < 100 cel./mm | OMS | > 1000 copias/mL | 72,3 por 1000 años persona | - |
| Aregay, et al., 2020 / Etiopía | - | - | > 1000 copias/mL | - | 26,4 % (19,525) |
| Desta, et al., 2020 / Etiopía | - | - | > 1000 copias/mL | 4,9 por 1000 meses persona | - |
| Agazhe, et al.,2019 / Etiopía | OMS | OMS | OMS | - | - |
| Chawana, et al., 2018 / Zimbabue | OMS | OMS | OMS | - | 40 % (118) |
| Ayele, et al., 2018 / Etiopía | < 100 cel./mm | - | > 1000 copias/ml | 1,85 casos años persona de seguimiento | 20,3 % (423) |
| Cesar, et al., 2015 / Honduras | - | - | >400 copias/ml | - | 12 % (1,719) |
| Rupérez, et al., 2015 / Barcelona | < 100 cel./mm | OMS | - | 24 % (332) | |
| Teshome, et al., 2015 / Etiopía | OMS | OMS | OMS | - | 19,8 % (525) |
| De la hoz, et al., 2014 / Colombia | OMS | OMS | OMS | - | 29,5 % (122) |
| Anh d, et al., 2014 / Australia | - | - | > 100 copias/mL | - | 14,8 % (3499) |
| Fong, et al., 2013 / Australia | - | - | > 200 copias/mL | - | 6,5 % (655) |
| Khienprasit, et al., 2011 / Tailandia | < 350 cel./mm | - | > 50 copias/mL | 2,79 casos por 100 años persona | . |
| Zhou, et al., 2009 / China | OMS | OMS | OMS | 7,85 casos por años persona | . |
| Ahoua, et al., 2009 / Uganda | < 100 cel./mm | - | > 1000 copias/mL | - | 38 % (556) |
| Endalamaw, et al., 2020 / Etiopía | OMS | OMS | OMS | - | 15,9 % (4,738) |
| Mancho, et al., 2012 / Colombia | - | - | > 1000 copias/mL | - | 33,8 % (198) |
| Thu n, et al., 2016 / Inglaterra | - | - | > 5000 copias/mL | 3,2 casos por años persona | . |
| Leierer, et al., 2015/ Austria | - | - | > 200 copias/mL | - | 3,6 % (2,276) |
| Bayaou, et al., 2015 / Etiopía | < 350 cel./mm | - | > 100 copias/mL | 1,85 por años de seguimiento | . |
Criterios de la OMS: 1) Inmunológico, conteo de T CD4. Después de 6 meses de terapia, un conteo de T CD4 menor que los niveles de pretratamiento, o una caída del 50 % del nivel máximo en tratamiento o tres conteos de T CD4 consecutivos en menos de 100 cel./µL. 2) Virológico, carga viral de VIH. Después de 6 meses de terapia, una carga viral con un resultado > 10 000 copias/mL. 3) Clínico, progresión clínica. Después de 6 meses de terapia, desarrollo de una enfermedad definitoria del VIH.
Tabla 2 Factores sociodemográficos asociados al fracaso terapéutico en pacientes con VIH
| Factores sociodemográficos | Autor, año | Razón de momios ajustada OR (IC 95 %) | |
|---|---|---|---|
| Sexo | Hombre | Aregay A et al., 2002 | 1,27 (1,18-1,37) |
| Endalamaw A et al., 2002 | 4,60 (1,70-12,3) | ||
| Edad | < 20 años | Cesar C et al.,/2015 | 2,03 (1,68-2,44) |
| 20-40 años | Khienprasit N et al., 2011 | 2,76 (1,03-7,35) | |
| Edad inicio TAR | 10-19 años | Thu N et al., 2016 | 4,20 (2,00-8,80) |
| > 35 años | Ahoua L et al., 2009 | 2,00 ( 1,20-3,60) | |
| Compartir estatus de VIH | No compartido | Agazhe M et al., 2019 | 2,50 (1,06-3,90) |
| Teshome Y et al., 2015 | 0,59 (0,36-0,96) | ||
| Nivel educativo | Primario | Ayele G et al., 2020 | 3,81 (1,09-13,31) |
| Superior | Endalamaw A et al., 2020 | 5,15 (1,50-17,30) | |
IC: Intervalo de confianza.
Tabla 3 Factores clínicos asociados al fracaso terapéutico en pacientes con VIH
| Factores clínicos | Autor/Año | Razón de momios ajustada OR (IC 95 %) | |
|---|---|---|---|
| T CD4+ al inicio del TAR | < 100 cel./mm3 | Adisu Z et al., 2020 | 3,79 (1,61-8,91) |
| Khienprasit N et al., 2011 | 2,69 (1,73-4,18) | ||
| Thu N et al., 2016 | 2,00 (1,50-2,60) | ||
| < 200 cel./mm3 | Aregay A et al., 2020 | 1,33 (1,14-1,54) | |
| Desta C et al., 2020 | 3,90 (1,07-13,90) | ||
| Ayele G et al., 2018 | 10,09 (2,47-41,29) | ||
| Nivel de adherencia | Mala adherencia (< 95 %) | De la hoz J et al., 2014 | 6,67 (1,61-7,54) |
| Khienprasit N et al., 2011 | 86,49 (31,19-239,80) | ||
| Ahoua L et al., 2009 | 3,80 (1,90-7,40) | ||
| Aregay A et al., 2020 | 2,56 (1,97-3,33) | ||
| Agazhe M et al., 2019 | 8,60 (5,60-13,40) | ||
| Rupérez M et al., 2015 | 2,69 (1,39-5,19) | ||
| Cambio de régimen | Dos años de inicio | Agazhe M et al., 2019 | 2,50 (1,60-3,90) |
| Ayele G et al., 2018 | 11,00 (2,16-56,09) | ||
| Estadio al inicio del TAR | Estadio III/IV según la OMS | Thu N et al., 2016 | 1,30 (1,10-1,60) |
| Agazhe M et al., 2019 | 2,40 (1,50-3,80) | ||
| Rupérez et al., 2015 | 2,10 (1,23-3,57) | ||
| Adisu Z et al., 2020 | 3,63 (1,72-7,67) | ||
| Coinfección | Tuberculosis | Adisu Z et al., 2020 | 3,39 (1,91-6,01) |
| Endalamaw et al., 2020 | 1,80 (1,20-2,40) | ||
| Utilización de drogas inyectables | Sí | Anh D et al., 2014 | 1,32 (1,16-1,67) |
| Leierer G et al., 2015 | 2,72 (1,38-5,34) | ||
IC: Intervalo de confianza.
Discusión
En la búsqueda del control de la letalidad el VIH, un hito importante es disminuir el fracaso terapéutico, por lo que entender los factores que se le asocian es fundamental. En esta revisión panorámica de la literatura con el objetivo de describir los factores asociados al fracaso terapéutico, de los 20 estudios revisados se encontró que no existe homogeneidad en la definición de fracaso terapéutico, lo que implica inicialmente dificultades para comparar e integrar los resultados, teniendo elementos disímiles que pueden llevar a sesgos en la identificación de los factores de riesgo.
De la bibliografía consultada, tres artículos utilizan un criterio inmunológico diferente al definido por la OMS. El empleo de diferentes definiciones para el fracaso terapéutico resulta importante, ya que al presentarse es vital para el paciente el cambio del régimen de TAR.28 Sin embargo, los diferentes criterios usados por los autores pueden depender de las características del sistema de salud más que del médico tratante, es decir, para poder utilizar de manera óptima los criterios de la OMS se requieren análisis costosos y no siempre accesibles en un periodo relativamente corto (6 meses).28 Aunado a esto, es importante considerar las características sociodemográficas de la población afectada, ya que puede influir en el grado de eficacia del tratamiento.
Además, se determinó asociación entre algunos factores sociodemográficos como la edad, el sexo, el compartir el estatus de VIH con otros, el uso de drogas inyectables y el nivel educativo. Existe evidencia de que las mujeres tienen mejores conductas de autorregulación de sus hábitos saludables, lo que podría explicar por qué los hombres presentan mayor riesgo de padecer fracaso terapéutico.29 Sobre la influencia de la edad, contribuye el hecho de que la adopción de conductas saludables se desarrolla con el crecimiento, por lo que los pacientes jóvenes todavía no definen bien sus conductas en relación con su enfermedad o dependen de su cuidador.30
El no compartir el status de VIH mostró resultados controvertidos, mientras que un estudio lo identifica como factor de riesgo,11 otro estudio lo define como factor protector;16 lo anterior puede atribuirse a que al compartir su estatus los pacientes reciben más apoyo social y familiar. Sin embargo, esto también predispone al individuo a ser estigmatizado, por lo que el contexto es determinante en esta situación.31
Por otra parte, están los factores clínicos como el conteo de linfocitos T CD4+ y el estadio de la enfermedad (de acuerdo con la OMS al inicio del TAR), el nivel de adherencia al tratamiento y el presentar coinfección por tuberculosis. Uno de los factores más descrito por los artículos revisados fue el nivel de linfocitos T CD4+ al inicio del TAR, debido a que puede aumentar el tiempo que los individuos necesitan para lograr la supresión viral y durante este periodo se pueden añadir otros factores que predisponen a la progresión de la enfermedad.9
Para alcanzar una adecuada supresión viral, es necesario lograr un nivel de adherencia mayor del 95 % del TAR, lo cual requiere la toma de medicamentos de manera continua e ininterrumpida por parte del paciente para evitar no solo el aumento de la carga viral y la disminución del conteo de linfocitos T CD4+, sino también la aparición de mutaciones del virus a nivel celular asociadas a la resistencia a los medicamentos antirretrovirales, factor que también contribuye al fracaso terapéutico.32 Además, los pacientes que inician con un estadio III/IV de acuerdo con la clasificación de la OMS tienen más probabilidad de tener infecciones oportunistas, entre ellas la tuberculosis, las cuales requieren tratamiento específico que puede interactuar con el TAR, generar toxicidad o intolerancia por parte del paciente y predisponer al fracaso terapéutico.8
Esta revisión panorámica muestra diversas características que pueden servir como referente para la atención de las personas viviendo con VIH y la implementación de intervenciones para evitar el fracaso terapéutico o, en dado caso, la mejora de los sistemas de vigilancia y control de estos pacientes. También es importante resaltar que las características sociodemográficas interactúan con los factores clínicos para el desarrollo del fracaso terapéutico.
Limitaciones
Una de las principales limitaciones de este trabajo es que solo incluye artículos en inglés y español, lo que reduce la variedad de contextos en los que se analiza el problema en estudio y así, restringe la traspolación de los resultados a todas las poblaciones.
Conclusiones
En suma, el fracaso terapéutico del TAR está definido por la OMS en criterios clínicos, virológicos e inmunológicos, y su presencia determina el cambio de tratamiento del paciente y el control de su enfermedad a largo plazo. Entre los factores relacionados con el fracaso terapéutico destacan los sociodemográficos y clínicos que a su vez dependen, por una parte, de la accesibilidad al tratamiento y las tecnologías disponibles y, por otra, del contexto del individuo, sus características personales y las conductas que adopta en relación con su proceso salud-enfermedad.
