Instituto de Hematología e Inmunología

Enfermedad de von Willebrand adquirida. Aspectos generales

Lic Alina Díaz Concepción

Resumen

La enfermedad de von Willebrand adquirida es una enfermedad hemorrágica poco común. Aproximadamente en la mitad de los casos se asocia con enfermedades linfoproliferativas y también se ha relacionado con trastornos mieloproliferativos, neoplasias, enfermedades inmunológicas, cardiovasculares y otras condiciones clínicas. Debe sospecharse en todos los pacientes que presenten una diátesis hemorrágica de aparición tardía sin historia personal o familiar de coagulopatía; los síntomas clínicos son similares a los de la enfermedad de von Willebrand congénita. Esta enfermedad parece tener una etiología multifactorial; en la mayoría de los pacientes afectados el factor von Willebrand (FvW) se sintetiza normalmente, sin embargo, es rápidamente removido del plasma a través de diferentes mecanismos, cuyo resultado final común es la disminución de los niveles circulantes de este factor. Los ensayos clásicos de laboratorio incluyen la exploración de la hemostasia primaria y las pruebas específicas para la determinación de la actividad antigénica y funcional del FvW. El tratamiento va dirigido en 2 direcciones principales: corregir episodios de sangrado agudo y tratar la enfermedad subyacente y condiciones asociadas.

Palabras clave: von Willebrand, adquirida.

Antecedentes históricos

La enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWa) es una enfermedad hemorrágica poco común. Fue descrita por primera vez en el año 1968 asociada con el lupus eritematoso sistémico (LES)1; 7 años más tarde, en 1975, se identificaron 8 pacientes con EvWa2 y en 1976 Handin y colaboradores3 definieron el nuevo síndrome como "una enfermedad de von Willebrand inducida por un anticuerpo" y la denominaron "enfermedad de von Willebrand adquirida". En la década de los 90 se incrementó significativamente el número de casos con EvWa descritos en la literatura médica y se reconocieron las enfermedades con las que se asocia. Ya en 1999 se habían identificado 226 casos con EvWa, y a pesar de ello no se habían realizado grandes estudios, además el diagnóstico era difícil y el tratamiento de los pacientes afectados era empírico. Estas consideraciones llevaron a organizar un Registro Internacional de EvWa adscrito al Subcomité de von Willebrand del Comité Científico en Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia; este subcomité obtiene los datos de los departamentos de Hematología-Oncología y centros de hemofilia.4 De los centros encuestados, 54 enviaron información de 211 casos; los datos se compararon con los publicados en la literatura y 25 pacientes que no estaban correctamente diagnosticados fueron excluidos. De los 186 casos que calificaron para el registro, la EvWa se asoció con enfermedades linfoproliferativas (48 %), mieloproliferativas (15 %), neoplasias (5 %), inmunológicas (2 %), cardiovasculares (21%) y misceláneas (9 %).5

En la actualidad se conoce que la EvWa se refiere a una multitud de condiciones adquiridas, cuyo denominador común es una tendencia hemorrágica asociada con una disminución de la actividad del factor von Willebrand (FvW), con o sin la presencia de inhibidores específicos contra este factor.

Características clínicas y diagnóstico

Tanto la EvWa como la congénita resultan de una disminución de la actividad del FvW, una proteína multimérica que está presente en megacariocitos, plaquetas, células endoteliales, subendotelio y principalmente en el plasma.6 El FvW es esencial para la adhesión y la agregación plaquetaria en el sitio de la lesión vascular donde actúa como puente entre los receptores plaquetarios y el colágeno del subendotelio' entre plaqueta y plaqueta, se enlaza con sus receptores glicoproteícos: glicoproteína Ib (GPIb) y glicoproteína IIbIIIa (GPIIbIIIa) de la superficie plaquetaria, también con el factor VIII (FVIII) de la coagulación y actúa como transportador y estabilizador de esta proteína en el plasma. La clasificación de la EvW congénita revisada en 1994 incluye 3 tipos principales: el tipo 1 y el tipo 3 que están relacionados con una deficiencia cuantitativa parcial o total respectivamente, y el tipo 2 (que incluye varios subtipos) resulta de un defecto cualitativo en el FvW.7

La EvWa debe sospecharse en todos los pacientes que presenten una diátesis hemorrágica de aparición tardía sin historia personal o familiar de coagulopatía. Los síntomas clínicos son similares a los de la EvW congénita,8 e incluyen sangramientos mucocutáneos: equímosis, epístaxis, gingivorragia, menorragia, hemorragia gastrointestinal especialmente en presencia de angiodisplasia y sangrados posquirúrgicos. Se ha sugerido que la tendencia hemorrágica depende del mecanismo patogénico; según Mohri esta es más significativa en pacientes en los que se ha demostrado la presencia de autoanticuerpos contra el FvW.9 La prevalencia real de la EvWa es difícil de establecer, ya que esta condición es probablemente subdiagnosticada en muchos casos.10 El diagnóstico de la EvWa frecuentemente es simultáneo con el diagnóstico de la enfermedad asociada, y en la mayoría de los casos, se realiza en pacientes mayores de 60 años de edad.8

La EvWa se ha descrito asociada con numerosas enfermedades, la mayoría de las cuales son enfermedades hematoproliferativas clonales. Varios estudios coinciden en que se presenta asociada con gammapatías monoclonales y enfermedades linfoproliferativas aproximadamente en la mitad de los casos, mientras que es menos frecuente en enfermedades mieloproliferativa. También se ha asociado con enfermedades cardiovasculares, neoplásicas, autoinmunes, y en una minoría de casos, con tumores sólidos y el uso drogas como la ciprofloxacina y el valproato.11-21

Esta enfermedad parece tener una etiología multifactorial. A diferencia de la EvW congénita, en la mayoría de los pacientes con EvWa, el FvW es sintetizado normalmente, sin embargo, es rápidamente removido del plasma mediante diferentes mecanismos cuyo resultado final común es la disminución de los niveles circulantes del FvW. Se han propuesto 3 mecanismos principales para explicar la disminución de los niveles plasmáticos del FvW:

• Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW.
  
• Adsorción o absorción del FvW por las células tumorales.
  
• Proteólisis del FvW.
  

Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW

Estos anticuerpos pueden estar dirigidos contra dominios funcionales o no funcionales de la molécula del FvW; el mecanismo de disminución de los niveles plasmáticos del FvW es a través de la formación de inmunocomplejos que son rápidamente eliminados de la circulación por el sistema reticuloendotelial.

En un estudio de EvWa en pacientes con gammapatía monoclonal o enfermedades linfoproliferativas se demostró, en experimentos in vitro e in vivo, que los anticuerpos antiFvW causan un aclaramiento rápido del complejo FvW/FVIII de la circulación después de la administración de desmopresina (1-deamino-8-D-arginine vasopresina) y de concentrados de FVIII/FvW, y que el análisis multimérico usualmente muestra un patrón similar al de la EvW tipo 2 debido a la ausencia de los grandes multímeros, como consecuencia de su eliminación rápida de la circulación.9

En el LES también se presentan autoanticuerpos contra el FvW como parte del proceso autoimune general, que ocasiona una EvWa caracterizada por una deficiencia cuantitativa y cualitativa del FvW de moderada a severa, y el análisis multimérico es compatible con una EvW tipo 2. 12,22 Recientemente se demostró un autoanticuerpo contra el FvW en una paciente con LES que comprometía tanto los niveles circulantes del FvW como su organización multimérica, induciendo el mantenimiento de la estructura multimérica que normalmente presenta el FvW antes o en las etapas tempranas después de su secreción por las células endoteliales.23

Existen otros autoanticuerpos que alteran el funcionamiento de la molécula del FvW debido a que se enlazan a dominios funcionales, los que inhiben el enlace a la GPIb plaquetaria y por lo tanto, inhiben el enlace a la ristocetina o a la botrocetina,24-26 los anticuerpos que inhiben el enlace del FvW al colágeno inmobilizado 24,26 y otros que inhiben el enlace del FvW a plaquetas tratadas con trombina.27

Adsorción o absorción del FvW por las células tumorales

Este mecanismo se ha encontrado en pacientes con enfermedades linfoproliferativas tales como mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma no hodgkiniano y leucemia de células peludas; 8 estudios que utilizan la técnica de inmunofluorescencia y experimentos con la citometría de flujo han demostrado que este mecanismo se debe a una expresión aberrante de la GPIb o el complejo GPIIbIIIa en la membrana de las células tumorales.28,29

La EvWa también puede deberse a la adsorción del FvW a las plaquetas activadas en pacientes con enfermedades mieloproliferativas asociadas con altos recuentos plaquetarios; la disminución de los grandes multímeros en el plasma puede potencialmente comprometer la hemostasia primaria. Los pacientes con trombocitosis reactiva muestran una reducción similar de los multímeros de alto peso molecular, pero el curso clínico de la enfermedad no es complicado por hemorragias. Esto probablemente ocurre como consecuencia de un aumento de los niveles del FvW plasmático, debido a que esta es una proteína de fase aguda y compensa los niveles relativamente bajos de los grandes multímeros del plasma.30 Se plantea que en los síndromes mieloproliferativos la EvWa parece ser principalmente un hallazgo de laboratorio sin síntomas clínicos en la mayoría de los casos, aunque pueden presentarse hemorragias y también eventos trombóticos.17 La adsorción de los multímeros de alto peso molecular en la trombocitemia esencial conduce a una relación inversa entre los recuentos plaquetarios y la concentración de los multímeros de alto peso molecular en el plasma.9,17 Los eventos trombóticos en la microvasculatura arterial que ocurren en la trombocitemia esencial con recuentos plaquetarios superiores a 400 X 109 /L son sensibles a bajas dosis de aspirina; un aumento de la cifra de plaquetas por encima de 1 000 X 109 /L se asocia con la EvWa debido a la pérdida de multímeros de peso molecular alto e intermedio, entonces la condición trombótica cambia a una tendencia hemorrágica espontánea debido a una EvWa tipo 2, con valores normales de la concentración del antígeno del FvW y la ausencia de multímeros grandes e intermedios en el plasma. En recuentos plaquetarios entre 1 000 y 2 000 X 109/L las trombosis y las hemorragias ocurren frecuentemente en secuencia y las dosis bajas de aspirina evitan las complicaciones trombóticas, pero agravan las manifestaciones hemorrágicas. La reducción del recuento plaquetario a menos de 1 000 X 109 /L restaura significativamente la deficiencia del FvW con la reaparición de los multímeros de tamaño intermedio y algunos grandes, y la desaparición de la tendencia hemorrágica.31 Otro mecanismo de adsorción se ha planteado que ocurre con el uso del hidroxietilalmidón, un expansor de volumen plasmático, que induce una EvWa debido a la adsorción del FvW a las macromoléculas.32

Proteólisis del Fv

La proteólisis del FvW puede producirse a la acción de varias enzimas tales como la calpaína derivada de las plaquetas, la elastasa secretada por células asociadas con enfermedades mieloproliferativas tal como se ha demostrado en pacientes con trombocitemia esencial, en los que se ha visto un incremento en los fragmentos (140-176 kDa) producidos por ruptura proteolítica33 y en la leucemia promielocítica, en la que se ha demostrado un aumento de los fragmentos de activación producidos por plasmina y elastasa.34,35 En pacientes con válvulas estenóticas las altas fuerzas de cizalladura pueden inducir cambios estructurales en el FvW que dan lugar a la exposición del enlace entre los aminoácidos 842 y 843 sensibles a la acción de la proteasa específica del FvW,36 lo cual facilita la proteólisis de los multímeros de alto peso molecular que son los más efectivos en la hemostasia mediada por plaquetas bajo condiciones de alta fuerza de cizalladura. Se ha planteado que la EvW puede ser una característica común en pacientes con estenosis aórtica y que las alteraciones biológicas pueden ser corregidas por el remplazo de la válvula.37 Una proteólisis anormal en la molécula del FvW también se ha propuesto como causa de la EvWa en la uremia38 y asociada con la terapia con ciprofloxacina.19

Mecanismos menos comunes

Se ha demostrado una variante atípica de la EvWa en pacientes con tumor de Wilm's caracterizada por niveles no detectables o muy bajos del FvW antigénico (FvW:Ag) y valores disminuidos de la actividad cofactor ristocetina (FvW:RCo) y de la actividad del FVIII (FVIIIc) con patrones multiméricos acordes a una EvW tipo 3 o tipo 1. En este caso se plantea que el agente causal es el ácido hialurónico secretado por las células del tumor.13 Otro mecanismo poco común es el postulado para explicar la EvWa en pacientes con hipotiroidismo; en estos casos se plantea que ocurre una disminución de la síntesis y/o liberación del FvW de los sitios de depósito, lo que da lugar a una EvW tipo 1. La ausencia de hemorragias o la aparición de hemorragias leves en relación con los síntomas más comúnmente relacionados con el hipotiroidismo, ha traído como consecuencia que la EvWa sea subdiagnosticada en dichos pacientes; se recomienda que esta debe ser considerada en cualquier caso con el diagnóstico de hipotiroidismo y se necesite realizar biopsia y/o cirugía de la tiroide; por otra parte, se ha demostrado una reversión completa de los parámetros de laboratorio después del tratamiento con tiroxina.39

Cualquiera que sea el mecanismo patogénico de la EvWa, lo más común es la remoción selectiva del plasma de los multímeros de alto peso molecular, que conlleva una EvW tipo 2. El mismo mecanismo puede explicar la presencia de EvWa asociada con diferentes enfermedades, además es posible que mecanismos diferentes puedan estar operando al mismo tiempo en cualquier enfermedad y por lo tanto, sean necesarios para explicar la deficiencia de FvW observada.8

Diagnóstico de laboratorio

Para el estudio de la EvWa se requiere tanto de la evaluación de la deficiencia del FvW como de la identificación de la enfermedad causal para caracterizar el mecanismo patogénico específico en cada caso; se requieren 3 niveles de ensayos al igual que para evaluar la deficiencia de FvW congénita . Para la exploración de la hemostasia primaria se utiliza el clásico tiempo de sangramiento y el tiempo de cierre utilizando el analizador de la función plaquetaria (PFA-100 TM ). El tiempo de sangramiento es variable en la EvWa y puede ser normal o casi normal.40 Se ha demostrado en cortas series de pacientes que el tiempo de cierre puede estar prolongado, aunque se debe señalar que la hiperviscosidad del plasma puede interferir en el resultado, por lo que en pacientes con gammapatía monoclonal y EvWa es necesario realizar estudios más concluyentes; el tiempo parcial de tromboplastina activado puede estar normal o prolongado, en dependencia de la actividad del factor VIII.
Los ensayos específicos para el diagnóstico de la EVW incluyen las determinaciones de FvW:Ag, la actividad de FvW:RCo, así como la determinación del enlace al colágeno (FvW:CBA); estas pueden estar proporcionalmente disminuidas semejando una EvW tipo 1, con relaciones marcadamente disminuidas de FvW:RCo/FvW:Ag o FvW:CBA/FvW:Ag similar a la EvW congénita tipo 2. El patrón multimérico del FvW plasmático revela un patrón similar a la EvW tipo 1 donde hay una concentración reducida de todos los multímeros, o a la EvW tipo 2A donde hay una pérdida selectiva de las formas multiméricas de alto peso molecular. En la mayoría de los casos el FvW plaquetario es normal, sin embargo, en pacientes con EvWa asociada con la uremia41 y en la trombocitemia esencial, 42 se ha sugerido que puede ser cuantitativa o cualitativamente anormal. La determinación del propéptido (antígeno II del FvW) suministra información adicional en la EvW que permite definir si la disminución del FvW maduro en la circulación se debe a una síntesis disminuida o a una remoción rápida de la circulación, ya que los niveles plasmáticos del FvW antígeno II son un reflejo de la síntesis del FvW y por lo tanto, en la mayoría de los casos con EvWa, los niveles de este están normales o pueden estar aumentados por el incremento de la síntesis del FvW en respuesta a la remoción/destrucción acelerada.43 La determinación de los inhibidores del FvW puede ser difícil si los autoanticuerpos no tienen actividad inhibitoria, a diferencia de otros defectos hemostáticos adquiridos; la presencia de inhibidores circulantes al FvW es raramente demostrada.44

Existen varios métodos para le detección de anticuerpos circulantes contra el FvW: en algunos pacientes con EvW es posible demostrar la actividad de anticuerpos mediante la determinación de la agregación plaquetaria inducida por ristocetina de plaquetas provenientes de un donante normal antes y después de la incubación durante 5 minutos con plasma del paciente; 3 otros estudios se basan en mezclar un volumen de plasma del paciente con un volumen de una mezcla de plasmas normales a 37 ºC, seguido por una incubación adicional durante 12 horas a 4 ºC y la realización del ensayo de la actividad antigénica y de la actividad funcional del FvW. La presencia de inhibidores induce una reducción significativa del FvW:Ag y del FvW:CBA en el plasma normal después de la incubación con el plasma de pacientes con EvWa.24

Los anticuerpos contra el FvW también se han detectado mediante ensayos tipo ELISA . Recientemente se desarrolló un ensayo que determina anticuerpos séricos que se enlazan con el FvW inmovilizado en placas de poliestireno, método que parece ser más sensible que los ensayos funcionales, y en conjunto con otros métodos de ELISA, puede ser útil para demostrar el mecanismo inmunológico subyacente en algunos casos de EvWa.45 Sin embargo, en un gran número de casos con EvWa, no es posible detectar anticuerpos circulantes contra el FvW; la capacidad para detectar anticuerpos no inhibitorios contra el FvW o inmunocomplejos circulantes, o de realizar citometría de flujo de sangre periférica, no son procedimientos de rutina disponibles en la mayoría de los laboratorios, pero pueden ser útiles para documentar el mecanismo patogénico de la EvWa.

Tratamiento

El tratamiento va dirigido en 2 direcciones principales: corregir episodios de sangrados agudos y tratar la enfermedad subyacente y condiciones asociadas.

Para lograr una intervención terapéutica óptima, cada paciente con EvWa debe ser evaluado para:

1. Determinar la presencia de una enfermedad subyacente.
   
2. Sospechar o identificar el mecanismo patogénico de la EvW.
   
3. Investigar la presencia de cualquier sangramiento activo y/o la prevención de hemorragias en cirugía.
   

El tratamiento exitoso de la enfermedad de base asociada con la EvWa conlleva a la resolución por largo tiempo de la diátesis hemorrágica. Por ejemplo, el tratamiento de enfermedades hematoproliferativas clonales con agentes citorreductores (incluyendo dexametasona), da lugar a una disminución de la paraproteína y/o el clon patológico; la resección del tumor maligno, la quimioterapia, la radiación o el tratamiento con tiroxina , el remplazo de la válvula en la estenosis aórtica o la suspensión del agente terapéutico cuando se sospeche de una EvWa inducida por drogas, mejoran los síntomas de la EvWa.8

Con la infusión de desmopresina se obtiene una corrección transitoria del tiempo de sangramiento y un incremento de corta duración de la concentración del complejo FVIII-FvW en el plasma, así que el efecto de la desmopresina en la EvWa es transitorio y de menor magnitud que el logrado en la EvW congénita, debido probablemente a una aclaración más rápida del complejo FVIII-FvW de la cirulación.46 Algunos investigadores, sin embargo, plantean que es aconsejable realizar una prueba terapéutica con desmopresina en todos los casos con EvWa antes de pasar a otras opciones terapéuticas con derivados sanguíneos como el concentrado de FVIII o la inmunoglobulina intravenosa (IgG IV) en altas dosis.8

Diferentes estudios sugieren que en pacientes con EvWa y gammapatía monoclonal de significación indeterminada de tipo IgG o enfermedades linfoproliferativas, la administración de IgG IV en altas dosis es el tratamiento de elección.47 Debido a que es un tratamiento costoso, algunos autores han propuesto que debe ser reservado para aquellos pacientes en los que otras acciones terapéuticas han fallado y los sangramientos continúan 8; el tratamiento con concentrado de FVIII ofrece solo una respuesta parcial y de corta vida media, que puede deberse a que la sobrevida del FVIII depende de la presencia del FvW; si el concentrado de FVIII se usa en conjunto con el DDAVP, la respuesta es mejor, aunque de corta vida media.48

El ácido tranexámico se ha usado exitosamente para controlar el sangramiento recurrente asociado con el incremento de la fibrinólisis, y con su administración se obtiene la corrección de la actividad del FvW:RCo.49

Otras modalidades de tratamiento incluyen el recambio plasmático e inmunoadsorción extracorpórea y la administración de corticosteroides, especialmente en casos de EvWa asociada con la gammapatía monoclonal de significación indeterminada.50
En cualquier caso, el tratamiento depende del mecanismo patogénico de la EvWa y del contexto clínico, por lo que es necesario realizar estudios prospectivos que establezcan pautas para la caracterización patofisiológica y la estrategia de tratamiento de este raro y heterogéneo síndrome.

Summary

The acquired Willebrand’s disease is a rare hemorrhagical disease. Approximately in half of the cases, it is associated with lymphoproliferative diseases and it has been also related to myeloproliferative disorders, neoplasias, immunological and cardiovascular diseases, and other clinical conditions. It must be suspected in all patients presenting a hemorrhagic diathesis of late appearance with no personal or family history of coagulopathy. The clinical symptoms are similar to those of congenital Willebrand’s disease. This disease seems to have a multifactorial ethiology. In most of the affected patients. The von Willebrand factor (vWf) is normally synthesized; however, it is rapidly removed from plasma through different mechanisms, whose final common result is the reduction of the circulating levels of this factor. The clinical laboratory tests include the exploration of primary hemostasia and the specific tests for determining the antigenic and functional activity of vWF. The treatment has 2 main objectives: to correct the acute bleeding episodes and to treat the underlying disease and associated conditions.
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Key words: von Willebrand, acquired.

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Recibido: 20 de marzo de 2004. Aprobado: 15 de abril de 2004.
Lic. Alina Díaz Concepción. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone], 544214. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]