Casos clínicos

Instituto de Hematología e Inmunología

Hipertrofia del clítoris secundaria al uso del danazol. Presentación de un caso

Dra. Dunia de la C. Castillo González,1 Dr. Jesús Concepción López2 y Dra. Mercedes González de Cárdenas3

Resumen

La hipertrofia del clítoris es uno de los efectos secundarios adversos descritos del uso de los esteroides androgénicos anabolizantes. Su frecuencia de aparición es baja y no se reporta en pacientes con enfermedades hematológicas. El danazol fue introducido para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática en el año 1983 y a partir de esa fecha, han sido recomendados diferentes esquemas terapéuticos en que se han empleado distintas dosis, con el objetivo de obtener respuestas clínicas favorables con un mínimo de efectos adversos. Dentro de las reacciones secundarias descritas más frecuentemente se encuentran las de tipo virilizantes. En este trabajo se describe el caso de una paciente de 10 años que luego de 2 ciclos de tratamiento con danazol presentó aumento del tamaño del clítoris. Se descartaron causas de intersexo y se concluyó como una reacción adversa al medicamento. Después de 3 años de evolución ha disminuido el tamaño del mismo.

Palabras clave: púrpura trombocitopénica idiopática, danazol, hipertrofia del clítoris.

La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una enfermedad frecuente de naturaleza autoinmune caracterizada por una disminución del recuento plaquetario, médula ósea normal y exclusión de otras causas de trombocitopenia. Tiene una incidencia durante la infancia de 1 por 1 0 000 pacientes al año sin predilección por el sexo, con un pronóstico clínico muy favorable en estas edades, en las que se observan remisiones espontáneas entre el 70 y 75 %. Existe un pequeño grupo (25-30 %) que requiere el uso de tratamientos específicos que incluyen los glucocorticoides, inmunosupresores y la esplenectomía total. 1 No obstante, una característica relevante de esta enfermedad es la refractariedad de algunos pacientes a las diferentes opciones terapéuticas ensayadas. 2,3 Por esta razón, se han utilizado diferentes drogas, con el fin de obtener respuestas favorables continuadas que garanticen recuentos plaquetarios seguros, con una calidad de vida óptima.

En 1983, Ahn y colaboradores utilizaron por primera vez el danazol para el tratamiento de pacientes con PTI.4 Inicialmente las dosis fueron altas, se obtuvo una respuesta clínica aceptable pero se observaron muchas reacciones adversas atribuibles al medicamento. Posteriormente se usaron las minidosis para reducir los efectos indeseables, pero las respuestas favorables no fueron las esperadas. 5 En 1996, Almagro y colaboradores recomendaron una dosis intermedia de 200 mg/día. Con esta dosis se observaron respuestas favorables en más del 50 % de los casos, con un mínimo de efectos adversos. 6

El danazol es una droga con efectos androgénicos, progestágenos, antiprogestágenos, estrogénicos y antiestrogénicos. Pertenece al grupo de los 17 a-alquilados dentro de la familia de los esteroides androgénicos anabolizantes (EEA), que poseen una doble acción farmacológica anabolizante y virilizante, las cuales se logran mediante 3 mecanismos de acción: primero, retención de nitrógeno con una mejor utilización de la ingesta de proteínas; segundo, estímulo del sistema ARN-polimerasa, mediante la combinación entre el receptor androgénico y el EEA, dando lugar a un incremento de la síntesis proteica; y finalmente la inhibición competitiva con los receptores de glucocorticoides . Se ha observado que los niveles sanguíneos no se incrementan proporcionalmente con el aumento de las dosis administradas, aspecto importante a tener en cuenta cuando se va a elegir la dosis para cada paciente. 7

Se han descrito múltiples reacciones adversas, pero suelen ser reversibles. Se dividen en: hepáticas, reproductivas, cardiovasculares y psiquiátricas. Dentro de las reproductivas se encuentran aquellas con efecto directo sobre el aparato genital; durante la vida fetal si la gestante se expone a este medicamento, pueden observarse genitales ambiguos, defectos en el sinus vaginal, atresia vaginal y fusión labial. En la etapa posnatal se describen entre otras la hipertrofia del clítoris, voz varonil, hirsutismo y acné. 8 Cuando aparecen estas manifestaciones secundarias al medicamento, debe suspenderse este para evitar otros efectos que suelen ser irreversibles, como es la disminución de la masa mamaria.

La hipertrofia del clítoris es usualmente vista en malformaciones congénitas, especialmente en estados intersexuales, expresión de trastornos hormonales. La forma adquirida es rara y los datos en la literatura son muy escasos, generalmente consisten en reportes de casos como en endocrinopatías, incluyendo tumores virilizantes de ovario o adrenal, neurofibromatosis y las llamadas pseudohipertrofias. 9

Esta reacción adversa al danazol es una manifestación clínica descrita por el uso de los EEA, pero no se describe en pacientes con enfermedades hematológicas, específicamente con PTI.

El objetivo de este trabajo es la comunicación de un caso que presentó este efecto adverso poco frecuente.

Presentación del caso

Paciente blanca de 11 años de edad con antecedentes de buena salud, que debutó con la PTI a los 4 años de edad. Inicialmente recibió tratamiento con prednisona y danazol, con el que alcanzó remisión completa continuada. A los 2 años presentó una recaída de la enfermedad y se le indicó nuevamente el danazol a 200mg/día por la respuesta clínica tan favorable obtenida la primera vez. Durante el tercer mes de tratamiento se observó aumento del tamaño del clítoris, se suspendió el medicamento y se decidió realizar estudios genéticos para descartar causas de intersexo.

Al examen físico no se detectaron alteraciones del tiroides, el desarrollo sexual en un estadio I, según la clasificación de Tanner. En los genitales externos se observaba una hipertrofia del clítoris más a expensas de piel que de cuerpo (fig.), labios mayores, menores y vagina presentes.

Figura. Hipertrofia del clítoris observada 3 meses después de tratamiento con danazol.

Los exámenes complementarios mostraron los siguientes resultados: cariotipo: 46, XX. Estudio molecular 5 KY, dermatoglifos normal y cromatina sexual 28 %.

En el ultrasonido ginecológico se apreciaron pequeños folículos en ambos ovarios con el útero normal para su edad. La cuantificación del estradiol, progesterona, testosterona, hormona folículo estimulante y luteinizante estaban dentro de rangos normales.

Una vez excluidas las causas de intersexo se concluyó como una reacción adversa al danazol. La paciente se ha seguido evolutivamente y se ha observado una reducción del 50 % del tamaño del clítoris.

Hasta donde conocemos, no se han comunicado pacientes con enfermedades hematológicas que hayan presentado esta reacción adversa al danazol. La mayoría de los casos descritos se refieren a atletas que han consumido este medicamento para sus prácticas profesionales. Aunque esta manifestación secundaria es poco frecuente, debe tenerse en cuenta cuando se va a elegir el danazol como opción, en pacientes femeninas en edades de desarrollo.

Summary

Hypertrophy of the clitoris is one of the adverse side effects described after the use of androgenic anabolic steroids. Its frequency is low and it is not reported in patients with hematological diseases. Danazol began to be used for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in 1983 and from that date on, various therapeutic schemes based on different doses have been recommended to obtain positive clinical responses with minimum adverse effects. One of the most frequently described side reactions is virilization. This paper presents a 10-years-old female patient who, after two cycles of Danazol intake, experienced enlargement of the clitoris. Intersexual causes were ruled out. It was concluded that this was an adverse reaction to Danazol. After three years, the enlargement of her clitoris was reduced.

Key words: idiopathic thrombocytopenic purpura, Danazol, hypertrophy of the clitoris.

Referencias bibliográficas

1. Bussel J, Cines D. Immune thrombocytopenic purpura, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and post-transfusion purpura. En: Hoffman R, Benz E., Shattil S, Furie B, Silberstein LF. Hematology basic principles and practice. 2 ed .New York: Churchill Livingstone;1995.p. 1849-70.

2. Provan D. Fifty years of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP): Management of refractory ITP in adults. Brit J Haem 2002;118:933-44.

3. Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004;79(4):504-22.

4. Ahn YS, Harrington WJ, Simon SR, Mylvaganam R, Pall LM, So AG. Danazol for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. N. Engl J Med 1983;308:1396-9.

5. Mylvaganam R, Ahn YS, Garcia RO, Kim CI, Harrington WJ. Very low dose danazol in idiopathyc thrombocytopenic purpura and it role as an immunemodulator. Am J Med Sci 1989;298(4):215-20.

6. Almagro D, Crespo O, González X, Espinosa E. Dosis intermedias de danazol en la púrpura trombocitopénica idiopática crónica. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 1996;9:19-21. 7. sensio García VM. Esteroides anabolizantes: una visión de conjunto. SEMERGEN 2002;28(05):245-8.

7. und BC, Perry PJ. Androgenic anabolic steroids: An overview of clinicians. Medscape Pharmacotherapy 2000:2(2). Disponible en: http://www.med-scape/viewarticle/408595.

8. orejsi J. Acquired clitoral enlargement. Diagnosis and treatment. Ann Ny Acad Sci 1997;816(1):369-72.

Recibido: 2 de noviembre de 2004. Aprobado: 18 de diciembre de 2004.
Dra. Dunia de la C. Castillo González. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone]. Fax [phone]. e-mail: [e-mail]

1 Instituto de Hematología e Inmunología.
2 Hospital Pediátrico "Juan Manuel Márquez".
3 Hospital General Docente "Enrique Cabrera".