Carta al director

Tratamiento con ácido retinoico y eritropoyetina en los síndromes mielodisplásicos primarios. Resultados preliminares

Al director:

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de trastornos clonales en los que existe una proliferación y maduración anormal de las células hematopoyéticas. Como consecuencia, se presenta citopenia, anomalías morfológicas o ambas en al menos una línea celular.1 Hasta el momento, no existe una terapéutica de elección en los SMD y solo en 2 grupos de pacientes hay consenso al respecto, que incluye tratamiento de soporte en los pacientes mayores de 60 años y trasplante de médula ósea alogénico en los pacientes menores de 55 años con SMD de alto riesgo.2 Estudios recientes han demostrado que la combinación de ácido retinoico (ATRA) oral intermitente y eritropoyetina (EPO) subcutánea, es un tratamiento efectivo y bien tolerado por los pacientes con SMD de riesgo bajo e intermedio.3

En este estudio presentamos los resultados preliminares de la evaluación del tratamiento con ATRA y EPO en pacientes con SMD primarios atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología.

Se incluyeron en el estudio 13 pacientes clasificados como SMD primarios; de ellos, 2 con anemia refractaria simple (ARS), 1 con SMD de tipo hipocelular, 1 con síndrome de 5q-, y 9 con anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) tipo 1.

En todos los pacientes se inició tratamiento de inducción con ATRA, 80 mg/m2 por día, divididos en 2 dosis, durante 7 días consecutivos, alternando con una semana de descanso, y EPO subcutánea, 150 UI /Kg de peso los lunes, miércoles y viernes durante 16 semanas. En los casos con respuesta, se pasó al tratamiento de mantenimiento con el mismo esquema terapéutico, pero a mitad de dosis y durante un tiempo no previamente definido.

Los criterios de respuesta favorable se basaron en los recomendados previamente: 4 respecto a la línea eritroide, se consideró una respuesta favorable el incremento de la hemoglobina (Hb) al menos 2 g/dL en relación con las cifras de Hb iniciales y reducción al 100 % de los requerimientos transfusionales; con respecto a las plaquetas, cuando en los pacientes con un conteo menor de 100 x 109 /L se incrementó en, al menos, 30 x 109 /L; y en cuanto a los neutrófilos, cuando el conteo absoluto de estos se normalizó o al menos aumentó 0,5 x 109 /L en relación con las cifras antes del inicio del tratamiento.

De los 13 pacientes inicialmente tratados, se excluyeron 6 enfermos: 2 fallecieron por infarto agudo del miocardio al comienzo del tratamiento, al parecer sin relación con este; 3 por abandono del tratamiento; y en un caso se decidió suspenderlo por confirmarse posteriormente el diagnóstico de leucemia mielomonocítica crónica. Los resultados obtenidos en los 7 pacientes que concluyeron la terapéutica de inducción se presentan a continuación.

De acuerdo con los criterios expuestos anteriormente, en 6 pacientes (85,7 %) se observó una respuesta favorable en las cifras de Hb. En los 2 pacientes con neutropenia hubo un incremento en el conteo absoluto de neutrófilos. En uno de los 2 pacientes con trombocitopenia inicial (#4 en la tabla), la disminución evolutiva del recuento plaquetario fue por la presencia de anticuerpos anti-plaquetarios. Se le administró tratamiento con prednisona, y durante el tratamiento de mantenimiento, se lograron cifras de 120 x109 /L (datos no mostrados) (tabla).

Tabla. Resultados del tratamiento con eritropoyetina y ácido retinoico en pacientes con síndromes mielodisplásticos

Pacientes	Diagnóstico	Hb g/L		Plaquetas x 109 /L		Neutrófilos* x 109 /L		Cantidad de transfusiones en 8 semanas
		Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después
1	AREB	82	129	210	213	2 580	4 816	3	0
2	AREB	64	112	150	207	462	1 240	3	0
3	AREB	85	107	350	277	765	819	0	0
4	AREB	66	87	85	41	1 596	3 312	2	1
5	ARS	95	96	260	242	420	5 355	1	0
6	hipocelular	80	96	100	72	2 691	2 730	0	0
7	con 5q-	50	78	320	350	2 315	2 580	25	0

*Conteo absoluto.
AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARS: anemia refractaria.

Diferentes estudios han evaluado el efecto de la EPO en el incremento de la eritropoyesis en pacientes con SMD y solo en el 20 % de los casos se demostró una respuesta favorable.5 Por otra parte, se ha señalado que el uso del ATRA como único agente no es efectivo para el tratamiento de esta entidad.6 Sin embargo, investigaciones recientes, han evidenciado que con la combinación de ambos fármacos se reduce la apoptosis de las células progenitoras hematopoyéticas en los pacientes con SMD 7 y se puede lograr mejoría en las citopenias de estos pacientes y por lo tanto, una mayor sobrevida.

En todos los casos con necesidades transfusionales previas se observó una disminución de estas después del tratamiento. Es de destacar que el paciente con el síndrome de 5q- tenía requerimientos transfusionales elevados que desaparecieron después de comenzar el tratamiento con EPO y ATRA.

La respuesta observada en nuestros resultados son similares a los obtenidos por Stasi y colaboradores.3

Actualmente se han publicado trabajos en que se señalan buenos resultados con el uso de la lenalidomida (Revlimid) en los pacientes con SMD con anemia refractaria que no tienen respuesta al tratamiento con EPO ni con terapia convencional. Los hallazgos sugieren que la lenalidomida restaura la producción de células rojas eliminando los clones de mielodisplasia ineficaz, suprime la producción del factor de necrosis tumoral a y algunas de las alteraciones citogenéticas.8

En experimentos en animales se ha señalado que la lenalidomida refuerza la inmunidad mediada por células y aumenta la producción de interleucina 2 e interferón gamma , así como la actividad citolítica de las células T y las células citotóxicas naturales (NK).9,10

Es conocido que la vascularización de la médula ósea está aumentada en los pacientes con deleción del 5q- no tratados. La lenalidomida es un potente agente antiangiogénico que en el 60 % de estos pacientes ha logrado normalización de esta vascularización alterada, sin reducir la expresión del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular. Esta disminución de la vascularización se correlacionó con la reducción del clon mielodisplásico en la médula ósea; sin embargo, este es un medicamento que todavía se mantiene en ensayo y no es aún accesible para todos los enfermos por su elevado costo.11

Aunque en nuestra investigación el número de casos es reducido y no se analizó el tratamiento de mantenimiento, los resultados que observamos nos permiten recomendar el uso de esta modalidad terapéutica como una alternativa más en los pacientes con SMD, y sugerimos incrementar el número de pacientes para tratar de arribar a conclusiones definitivas.

Referencias bibliográficas

1. Lowenthal RM, Marsden KA. Myelodisplastic syndromes. Int J Hematol 1997;65:319-38.

2. Bernasconi C. Evidence-based approach to treatment of myelodisplastic syndromes. Haematologica 2001;86:897-9.

3. Stasi R, Brunetti M, Terzoli E, Amadori S. Sustained response to recombinant human erytropoietin and intermittent all-trans retinoic acid in patients with myelodisplastic syndromes. Blood 2002;99:1578-84.

4. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96:3671-4.

5. Seipelt G, Ottnann OG, Hoelzer D. Cytokine therapy for myelodisplastic syndromes. Curr Opin Hematol 2000;7:156-60.

6. Kurzrock R, Estey E, Talpaz M. All-trans retinoic acid: tolerancy and biology effect in myelodisplastic syndromes. J Clin Oncol 1993;11:1489-95.

7. Maurer AB, Ganser A, Seipelt G. Changes in erythroid progenitor cell and accessory cell compartment in patients with myelodisplastic syndromes during treatment with all-trans retinoic acid and haemopoietic growth factor. Br J Haematol 1995;89:449-56.

8. List A, Kurtin S, Roe DJ, Buresh A, Mahadevan D, Fuchs D, et al. Efficacy of Lenalidomide in Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2005;10:352-6.

9. Corral LG, Haslett PA, Muller GW, Chen R, Wonug LM, Ocampo CJ, et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha. J Immunol 1999;163:380-6.

10. Davies FE, Raje N, Hideshima T, Lentzsch S, Young G, Tai YT, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001;98:210-6.

11. Ruiz Arguelles G, Cabanillas F, Pacheco E, Rizek R, Rodríguez M, Maldonado N. Newsletter ISH, IAD International Society of Hematology. Interamerican División, mayo, 2006.