PRESENTACIÓN DE CASOS

 

Uso del factor VII activado recombinante en pacientes no hemofílicos en Cuba

 

Use of the recombinant activated factor VII in non-hemophilic patients in Cuba

 

 

Dra. Olga Agramonte Llanes ^I; DraC. Delfina Almagro Vázquez ^I; DrC José M. Ballester Santovenia ^I; Dra. Dunia Castillo González ^I; Dr. Edgardo Espinosa Martínez ^I; Dr. Aramís Núñez Quintana ^I; Dra. Norma Hondal Álvarez ^II; Dr. César Silverio García ^II; Dr. Ramón Villamil Martínez ^II

 

^I Instituto de Hematología e Inmunología, Ciudad de La Habana, Cuba.
^II Hospital Pediátrico Docente "William Soler", Ciudad de La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

El factor VII activado recombinante (rFVIIa, NovoSeven®) ha sido utilizado en el tratamiento de los sangramientos en los pacientes hemofílicos con inhibidores. También ha sido usado para el tratamiento de los sangramientos no controlados asociados con trauma o cirugía. Se describe el tratamiento con rFVIIa en 7 pacientes no hemofílicos con un amplio rango de eventos hemorrágicos: 3 a quienes se les realizó trasplante hepático y presentaron sangramiento postrasplante sin respuesta al tratamiento convencional; 1 con aplasia medular severa y hemorragia retiniana; 1 con enfermedad de Rendú-Osler-Weber, quien tuvo un sangramiento gastrointestinal severo; y 1 paciente con manifestaciones hemorrágicas cutáneas y pulmonares debido a una enfermedad viral. La dosis de rFVIIa utilizada fue entre 90_100 µg/kg de peso, tanto para el tratamiento profiláctico como terapéutico. El rFVII activado alcanzó una hemostasia efectiva en todos los casos. Consideramos que el FVII activado puede ser aplicado cuando la combinación de los hemoderivados y los avances quirúrgicos han fallado en el control de los sangramientos que ponen en peligro la vida.

Palabras clave: rFVIIa, pacientes no hemofílicos, trasplante hepático, enfermedad de Rendú Osler Weber.

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ABSTRACT

The recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven®) has been used in the treatment of bleedings in hemophilic patients with inhibitors. It has also been used for treating uncontrolled bleedings associated with trauma or surgery. The treatment with rFVIIa in 7 non-hemophilic patients with a wide range of hemorrhagic events is described: 3 that underwent liver transplant and presented posttransplant without response to the conventional treatment; 1 with severe medullary aplasia and retinal hemorrhage; 1 with Rendú-Osler-Weber's disease that had severe gastrointestinal bleeding; and 1 patient with cutaneous and pulmonary hemorrhagic manifestations due to a viral disease. The dose of rFVIIa used was between 90 and 100 µg/kg of weight, both for the prophylactic and therapeutic treatment. The activated rFVII reached an effective hemostasis in all cases. We consider that the activated FVII may be applied when the combination of hemoderivatives and the surgical advances have failed in the control of bleedings endangering life.

Key words: rFVIIa, non-hemophilic patients, liver transplant, Rendú Osler Weber's disease.

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INTRODUCCIÓN

El factor VII activado recombinante (VIIa) (rFVIIa), Novoseven, Novonordisk) fue desarrollado inicialmente para tratar pacientes con hemofilia e inhibidores contra el factor VIII o IX. ¹ Además de estas indicaciones, el rFVIIa ha sido usado para otras condiciones en las cuales hay una hemostasia inadecuada. Las altas concentraciones de rFVIIa, las que se alcanzan solamente por dosis farmacológicas, hacen un desvío bypass que no requiere la acción del factor VIII o del factor IX para convertir directamente al factor X en factor Xa en la superficie plaquetaria, lo que resulta en generación brusca de trombina, que produce una cantidad menor de trombina que la normal, pero lo suficientemente rápida o adecuada para tener un alto grado de eficacia en el tratamiento de los pacientes deficientes en alguno de estos factores (hemofilia A o B).^2-4

Bajo condiciones de trombocitopenia, el rFVIIa reduce la fase de demora de la generación de trombina e incrementa la activación plaquetaria por aumento de la liberación. Las plaquetas tienen una importante función en la hemostasia y en el mecanismo de acción del rFVIIa. Por esta razón, su uso en los pacientes con trombocitopenia resulta controvertido. Se ha demostrado que este puede producir generación de trombina adicional en la superficie de las plaquetas activadas par hacer posible la hemostasia. La administración de altas dosis de rFVIIa incrementa la generación de trombina con conteos de plaquetas entre 1-5x10⁹/L además. Esta generación de trombina adicional puede compensar la trombocitopenia severa y la generación insuficiente de trombina. ^5-7

El objetivo de este reporte es para evaluar la eficacia y la seguridad del rFVIIa como terapia emergente en diferentes eventos hemorrágicos en los pacientes no hemofílicos.

 

MÉTODOS

Siete pacientes no hemoíilicos (rango de edad 5-48), 5 pacientes < 18 años de edad, 71,4 %) fueron tratados con rFVII activado entre enero de 2007 y marzo de 2008 por diferentes desórdenes hemorrágicos (tabla).

Cuatro pacientes pediátricos tuvieron fallo hepático agudo y los estudios de la hemostasia fueron patológicos previo al trasplante.

El trasplante hepático se realizó en 3 pacientes. La laparoscopia fue realizada en un paciente con diagnóstico de glucogenosis tipo 1 y disfunción plaquetaria que presentó dolor abdominal. El rFVIIa se administró en dosis de 90-100 µg/kg como un tratamiento profiláctico.

 

Presentación de los casos

Paciente 1.

Paciente de 5 años con fallo hepático agudo que fue sometido a trasplante hepático y presentó hemorragia severa secundaria a un fallo primario del injerto. La terapia convencional con vitamina K, antifibrinolíticos no detuvo la hemorragia. El paciente recibió una dosisde rFVIIa a 90 µg/kg .

Paciente 2.

Niño de 7 años de edad con glucogenosis tipo 1 y disfunción plaquetaria que presentó compromiso severo de la función hepática. Se le realizó laparoscopia por dolor abdominal. Se administró una dosis profiláctica de rFVIIa 90 µg/kg. Después de la laparoscopia presentó hemorragia ligera en el sitio quirúrgico y se le administró una segunda dosis de rFVIIa.

Paciente 3.

Niña de 13 años con cirrosis hepática criptogenetica a la que se le realizó trasplante hepático y presentó hemorragia severa. Recibió tratamiento con terapia convencional con vitamina K, antifibrinolíticos y plasma fresco congelado sin mejoría en su estado clínico. La paciente recibió una dosis de rFVIIa 90 µg/kg y se observó una disminución de la pérdida de sangre.

Paciente 4.

Niña de 13 años que presentó fallo hepático agudo por lo que se le realizó trasplante hepático. La paciente recibió una dosis profiláctica de rFVIIa 100 µg/kg.

Paciente 5.

Niña de 7 años con cefalea, fiebre de 38 ⁰C, malestar general y manifestaciones hemorrágicas en piel de una enfermedad de etiología viral. La misma fue admitida en una unidad de cuidados intensivos debido a fallo cardíaco. Los estudios de la coagulación mostraron trombocitopenia severa e hipofibrinogenemia. El tratamiento convencional con antifibrinolíticos, plasma fresco congelado y transfusión de plaquetas falló y el sangramiento empeoró con sangramiento gastrointestinal, por lo que fue necesaria la entubación endotraqueal. El rFVIIa fue utilizado en dosis de 90 µg/kg intravenoso, cada 3 horas hasta completar 2 dosis. El sangramiento se detuvo y no se observó efectos adversos.

Paciente 6.

Mujer de 43 años, con anemia aplástica, pérdida aguda de la visión y dolor ocular que limitaba la deambulación. Al momento de este evento la paciente tenía un conteo de plaquetas de 5x10⁹/L. El examen oftalmológico mostró hemorragia retiniana. La administración de concentrado de plaquetas y la terapia antifibrinolítica no produjo una evolución satisfactoria del estado visual. Con la administración de una dosis rFVIIa 100 µg/kg la hemorragia fue controlada y tuvo recuperación parcial de la visión.

Paciente 7.

Mujer de 48 años con enfermedad de Rendú-Osler-Weber y gastritis crónica, que ingresó en nuestra unidad con sangramiento digestivo de 4 días de evolución. La paciente tenía cifras de hemoglobina de 66 g/L y hematócrito de 020. La paciente fue transfundida con 6 unidades de glóbulos rojos y el sangramiento se detuvo con la administración de antifibrinolíticos. El estudio endoscópico mostró múltiples lesiones erosivas en la unión esófago gástrica, mucosa gástrica y bulbo duodenal. Dos días después, el sangramiento repitió con signos de shock hipovolémico. No hubo respuesta a la administración de concentrado de plaquetas y antifibrinolíticos. Se administraron 3 dosis de rFVIIa a 90 µg/kg en 24 horas y el sangramiento fue detenido. Después de una semana, la paciente fue dada de alta sin nueva evidencia de sangramiento.

 

DISCUSIÓN

El rFVIIa promueve la hemostasia en los pacientes hemofílicos con inhibidores y en otros pacientes con sangramiento severo que no ha podido ser controlado con el tratamiento habitual. Esto ha mostrado que el tratamiento con rFVIIa normaliza el tiempo de protrombina en pacientes con enfermedad hepática crónica y puede, por lo tanto, ser usado en pacientes con cirrosis y sangramiento por várices esofágicas . ^8-10

Cuatro pacientes tenían enfermedad hepática severa con peligro para la vida. El uso de rFVIIa en los pacientes sometidos a trasplante hepático es controvertido,¹¹ sin embargo, se ha observado la habilidad del rFVIIa para reducir el requerimiento de transfusiones. ^11-13 Se observó una buena respuesta con eliminación del sangramiento no solo en los pacientes con sangramientos previos al trasplante, sino también en los pacientes sometidos a laparoscopia u otro proceder quirúrgico. Nosotros pudimos apreciar que la profilaxis con rFVIIa en el trasplante hepático disminuye el riesgo de sangramiento intraoperatorio sin incremento en el riesgo de complicaciones trombóticas. Estos resultados son similares a otras comunicaciones sobre este tema. ¹⁴

En el paciente con anemia aplástica severa el tratamiento habitual con antifibrinoliticos y repetidas dosis de concentrado de plaquetas no logró detener el sangramiento intraocular. El paciente tuvo pérdida aguda de la agudeza visual. La administración de una dosis de rFVIIa 100 µg/kg detuvo el sangramiento ocular y la visión fue recuperada parcialmente.

La evidencia clínica en los pacientes tratados con altas dosis de rFVIIa mostró disminución del sangramiento y adecuada hemostasia en todos los casos debido al aumento en la generación de trombina bajo condiciones de trombocitopenia. ^15,16

En los pacientes con enfermedad de Rendú-Osler-Weber, la vasculopatía conlleva frecuentemente al sangramiento gastrointestinal severo. La lesión erosiva en la unión esofagogástrica causó la hemorragia inicialmente controlada con concentrado de plaquetas y drogas antifibrinolíticas. El sangramiento repitió de forma profusa, lo que condujo a la paciente al shock hipovolémico. El uso de 3 dosis de rFVII a 90 µg/ kg en 24 horas detuvo el sangramiento y permitió la recuperación del estado hemodinámico normal. En nuestro conocimiento, este es el primer paciente con enfermedad de Rendú-Osler-Weber y sangramiento gastrointestinal que ha sido tratado de forma efectiva con rFVIIa. Esto muestra su utilidad en la generación de trombina en el sitio de la lesión y restauración de la agregación plaquetaria. ¹⁷

Se ha reportado que entre el 1-3 % de los pacientes con enfermedad viral puede presentar trombocitopenia de ligera a moderada y leucopenia.

La púrpura se observa frecuentemente en los síndromes virales y probablemente refleja los cambios locales en la integridad vascular, función plaquetaría anormal y trombocitopenia. ¹⁸

Las manifestaciones hemorrágicas que llevaron al desorden hemodinámico en nuestra paciente fue causado por la trombocitopenia severa y la hipofibrinogenemia. El tratamiento con concentrado de plaquetas, antifibrinolíticos y plasma fresco congelado, no logró detener la hemorragia y la recuperación del estado hemodinámico normal. El rFVIIa fue administrado en dosis de 90 µg /Kg cada 3 horas, 2 dosis, y la hemorragia fue detenida. No se observaron eventos adversos en estos pacientes.

En conclusión, el rFVIIa resulta efectivo para alcanzar la hemostasia en el sangramiento severo en los pacientes no hemofílicos, a pesar de la variabilidad interindividual en la generación de trombina. El rápido mecanismo de acción como agente hemostático universal con un riesgo bajo de complicaciones tromboembólicas, hacen del rFVIIa un producto con nuevas indicaciones específicas en pacientes no hemofílicos con sangramientos severos que ponen en peligro la vida.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 10 de junio de 2008.
Aprobado: 8 de agosto de 2008.

 

 

Dra. Olga Agramante Llanes. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel [phone] 8695. e-mail: [e-mail]