ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Infección por citomegalovirus en pacientes VIH/sida

 

Cytomegalovirus infection in HIV/ aids patients

 

 

Dr. Francisco Valdés Cabrera^I, Dr. Carlos Fonseca Gómez ^II, DraC. Virginia Capó de la Paz^II, Dra. Libet Bosch González^I, Dra. Andrea Menéndez Veitía^I, Dr. Carlos Rivera Keeling^I, Dr. Jesús Serrano Mirabal^I

^I Instituto de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba.
^II Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kouri”, La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

El citomegalovirus (CMV) se considera un microorganismo oportunista común entre individuos con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida). La principal consecuencia de la replicación persistente del VIH es la reducción gradual del número de linfocitos T CD4+, lo que eventualmente conduce a la pérdida de la competencia inmunológica. El CMV humano pertenece a la familia de los herpes virus y con frecuencia produce enfermedades en diferentes órganos, principalmente cuando el conteo de linfocitos T CD4+ es muy bajo.

Palabras clave: neumonitis, citomegalovirus, VIH, Sida.

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ABSTRACT

The cytomegalovirus (CMV) is considered a common opportunist microorganism among individuals with human immunodeficiency virus (HIV), the causal agent of the acquired immunodeficiency syndrome (Aids). The main consequence of the persistent transduction of HIV is the gradual reduction of the number of T cells CD4+, which eventually causes loss of immunologic competition. This human virus belongs to the family of herpes virus and frequently produces diseases mainly in different organs when the T CD4+ count is very low.

Keywords: pneumonia, cytomegalovirus, VIH, Aids.

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INTRODUCCIÓN

La infección por citomegalovirus (CMV) puede provocar una enfermedad infecciosa de amplio espectro clínico, congénita o adquirida, y se presenta de forma diferente en los pacientes inmunocomprometidos. Es reconocido como un virus que infecta al ser humano, por lo que se detectan anticuerpos anti-CMV desde temprana edad.¹ Se le considera un microorganismo oportunista, común entre individuos con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y con frecuencia produce enfermedades en diferentes órganos, tales como retina, pulmón, suprarrenales, colon y encéfalo.^2-4

 

ETIOLOGÍA

El CMV es un virus humano que pertenece a la familia de los herpes virus (el miembro más grande de esta) con un genoma de 240 Kb y un diámetro de 200 nm. Contiene un ADN de doble cadena, una partícula “core” o núcleo de 64 nm envuelta en una cápside icosahédrica compuesta por 162 capsómeros. El núcleo viral o “core” se ensambla en el material genético de las células del hospedero. La cápside está rodeada por un tegumento amorfo escasamente definido, rodeado a su vez por una envoltura que contiene líquidos y formada por lo menos de 25-35 proteínas glicoproteínas. Otros virus de esta familia son los herpes virus humanos 1, 2, 6, 7, 8, el virus de la varicela Zóster y el virus de Epstein Barr. Todos inducen infección latente de por vida en sus hospederos y tienen capacidad para transformar células, ya bien sea de sus hospederos o de otros diferentes.

 

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia de la infección por CMV es mayor en los países en vías de desarrollo y entre los miembros de los estratos socioeconómicos bajos de los países industrializados. Las fuentes de transmisión incluyen: saliva, leche materna, semen, orina, secreciones cervicales y vaginales, sangre y heces. La transmisión requiere de un contacto cercano debido a que el CMV es muy lábil por lo que la forma más frecuente es por contacto directo de persona a persona; no obstante, puede ocurrir la transmisión indirecta por medio de fómites contaminados.^5-7

 

Vía de Transmisión

1. Intrauterina.

2. Perinatal en el canal de parto.

3. Leche materna.

4. Secreciones respiratorias.

5. Semen y líquidos vaginales.

6. Transfusiones de sangre (aproximadamente en el 5 % de los donantes de sangre los leucocitos circulantes tienen CMV latente).

7. Trasplantes de injertos infectados por virus procedentes de un donante con infección latente.

La velocidad de transmisión depende de la cantidad de virus eliminados que, por lo general, es mucho más alta en las infecciones sintomáticas que en las asintomáticas.

Cerca del 50 % de la población adulta tiene una infección latente por CMV humano; entre el 30 y el 40 % de los homosexuales excretan CMV por orina y sangre y el 95 % tienen un incremento de los niveles de IgM contra el CMV en algún momento de su vida. Los pacientes con VIH que presentan un conteo de linfocitos T CD4+ menor de 100 células/mm³, tienen un alto riesgo de reactivación de los CMV capaces de provocar la enfermedad invasiva.^8-10

Con frecuencia es difícil establecer la acción precisa desempeñada por el CMV y otros patógenos potenciales en la evolución de la infección por el VIH/Sida, pero existen evidencias inequívocas de que la magnitud y la gravedad de la morbilidad dependen del grado de supresión de los linfocitos T CD4+ ^{2, 8}. Por ejemplo, cuando la terapia antirretroviral logra un aumento en el número de estas células, se produce una disminución de la morbimortalidad por el CMV; pero a pesar de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARVAE) la presencia de niveles persistentes de viremia, determinados por la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa, se asocian a un peor pronóstico, independientemente del conteo de CD4+ y de la carga viral^.10

Datos recientes documentan el impacto profundo del uso creciente de la TARVAE en la historia natural de la infección por el VIH, al aumentar el recuento de los linfocitos T CD4+; esto se ha asociado con el descenso de las hospitalizaciones, la disminución del número de infecciones oportunistas y el aumento de la supervivencia de los enfermos². No obstante, este asunto ha tomado un gran valor; dado que el 90 % de los pacientes con VIH están también infectados por el CMV y se cree que está asociado con un incremento en el número de pacientes a los que le han disminuido las opciones de la TARVAE, por lo que experimentan una disminución del número de linfocitos T CD4+ e incremento de la amenaza de la enfermedad por CMV. En nuestro medio esto también puede estar relacionado con una inadecuada adherencia o intolerancia a las drogas antirretrovirales. Esto puede llevar a crear una multirresistencia a las drogas, un diagnóstico tardío de la infección por el VIH, lo que motiva que estos pacientes sean infectados, además, con otras enfermedades oportunistas como la tuberculosis en sus diferentes formas, y retrasa el inicio de la terapia^.11

El síndrome de reconstitución inmune se entiende como el desorden inflamatorio atípico asociado con la recuperación inmunológica, y caracterizado por un deterioro clínico paradójico de supuestas enfermedades latentes en los primeros meses de la TARVAE, con una adecuada respuesta virológica e inmunológica. En un estudio prospectivo realizado en Sudáfrica se reporta este síndrome en el 10,4 % de los pacientes a los 6 meses de iniciada la terapia, con una tasa de incidencia total de 25.1 por 100 pacientes/año ¹². Por lo tanto, en el Sida se ha demostrado que la premura del clínico en el inicio de la TARVAE puede agravar el paciente si existen enfermedades oportunistas no diagnosticadas oportunamente, lo que podría provocar la muerte rápida de este.^13-15 Ello es debido a que, al aumentar el conteo y la actividad de los linfocitos, tanto los citotóxicos como los auxiliadores, se produce una respuesta inflamatoria de estos a nivel de los órganos efectores comprometidos por la enfermedad, por ejemplo, el pulmón, y se agrava la sintomatología del enfermo.^16-23

Al prevenirse en el paciente algunas de las infecciones oportunistas tempranas causadas por Pneumocistis jirovenci (Pj) aparecen otras que causan mayor inmunodepresión entre ellas: micobacterias atípicas del complejo avium (MAC), CMV, o ambos, que se convierten en entidades de presentación inicial del Sida²⁴. Es así que la tercera entidad en frecuencia en pacientes inmunocomprometidos, lo constituye la neumonitis intersticial por CMV, detrás del síndrome febril y de la mononucleosis infecciosa.

La probabilidad de que un individuo desarrolle una enfermedad oportunista está determinada por cuatro factores:

1. Estado de inmunodeficiencia: determinado por el conteo de linfocitos T CD4+, que es el más usado en la práctica médica para estudiar la enfermedad y la probabilidad de aparición de ciertas infecciones específicas; por ejemplo: la incidencia de neumonía por Pj aparece solo cuando este conteo está por debajo de 200 linfocitos T CD4+/ mm³. Es raro que las infecciones producidas por MAC o CMV aparezcan por encima de 100 linfocitos T CD4+/ mm³.

2. Grado de exposición al patógeno: hay microorganismos que por su ubicuidad producen lesiones latentes en la mayoría de los individuos inmunocompetentes (tales como el CMV y el Pj). La exposición a otros microorganismos dependen de la población estudiada. Las infecciones por MAC o Criptococcus neoformans dependen de la exposición primaria.

3. Virulencia del patógeno: el Micobacterium tuberculosis y el Streptococcus pneumoniae son más probables de producir enfermedad que el MAC.

4. Empleo de la inmunoprofilaxis contra el patógeno. Profilaxis contra el Pj, MAC y Micobacterium tuberculosis.

 

CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico provocado por la infección por CMV en los pacientes inmunocomprometidos y específicamente en los enfermos de Sida, la enfermedad puede ser diseminada o no serlo. Entre los principales órganos diana están los ojos, el tracto gastrointestinal, el cerebro, las suprarrenales y el pulmón^.25,26 La presentación clínica de la infección por CMV diseminada es similar a la del Sida adquirido durante el período neonatal^.27

No obstante, se presta interés en la enfermedad pulmonar y específicamente en la neumonitis por CMV, ya que en esta entidad es difícil el diagnóstico y se han indentificado algunas causas:^30,31

a) Curso subclínico.

b) Enfermedad terminal o diseminación terminal con muchos órganos afectados que puede llegar a ser fulminante.

c) Infecciones concomitantes.

d) Muchas lesiones en pulmón, hígado y médula ósea tienen una distribución focal y la biopsia puede fallar; además del difícil diagnóstico a pesar del desarrollo de nuevas pruebas.

e) Hay enfermedades diagnosticadas en vida (por Pj, candidiasis), usualmente las primeras manifestaciones del Sida, que son raramente diagnosticadas por autopsia.

Por otra parte, el cuadro clínico es muy florido y puede llegar desde su expresión sintomática hasta una neumonía rápidamente fatal, muy parecida a la forma de inicio de otras entidades oportunistas pulmonares como es la infección por Pj ^32-34 y en pacientes con Sida la neumonitis intersticial por CMV prácticamente siempre se asocia a Pj o a neumonías bacterianas sobreañadidas, lo que determina la evolución de la enfermedad³⁵. Por otra parte, el CMV suele producir una neumonitis intersticial en receptores de trasplantes autólogos de médula ósea y no suelen complicarse con infecciones por Pj, lo que parece estar en relación con las reacciones injerto contra hospedero.

Las manifestaciones clínicas de presentación más frecuente son: tos, disnea, fiebre y en muchos casos febrícula (excepto en el paciente desnutrido e inmunocomprometido, que por lo general lo que presenta es hipotermia en los casos más severos, o febrícula), cuadro de distrés respiratorio, dolor torácico y abdominal, signos y síntomas del desgaste: pérdida de peso, palidez mucocutánea, decaimiento, anorexia, y otras ³⁶. Desde el punto de vista del examen físico pulmonar se puede encontrar: murmullo vesicular disminuido o abolido, estertores sibilantes, crepitantes y otros.

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de neumonitis por CMV se hace si se cumplen los siguientes requisitos:³⁷

· Síntomas: fiebre, tos, disnea e infiltrado intersticial.

· Criterios de diagnóstico mínimo:

• Infiltrado pulmonar.

· Células de inclusión características en tejido pulmonar.

• Ausencia de otra afectación pulmonar.

Puede aislarse a partir de secreciones bronquiales o del tejido pulmonar del 50 % de los pacientes infectados por el VIH y es controvertido si tienen que estar ausentes otros patógenos pulmonares antes de realizar el diagnóstico de una neumonitis por CMV. Por lo tanto, a pesar de aislarse el CMV en los lavados bronco-pulmonares sin estar produciendo enfermedad en algunos pacientes, se ha demostrado que este aislamiento carece de valor, ya que un patólogo adiestrado puede ser capaz de llegar al diagnóstico al comprobar la transformación de las células del pulmón antes de que se establezcan las lesiones características de la afectación crónica y así poder lograr precozmente un diagnóstico y tratamiento oportunos, porque las células infectadas por CMV están llamativamente aumentadas de tamaño, con grandes inclusiones intranucleares purpúricas rodeadas de un halo claro y pequeñas inclusiones basófilas intracitoplasmáticas.

La diseminación del CMV produce necrosis focal con inflamación mínima prácticamente en todos los órganos, pero especialmente en glándulas salivares, riñones, hígado, pulmones, intestino, páncreas, tiroides, cápsula suprarrenal y cerebro³⁸. Las inclusiones citomegálicas están presentes también en células endoteliales y epiteliales, y son más abundantes en el epitelio tubular renal, hepatocitos y células que tapizan los conductos biliares portales.

En el pulmón, el CMV también infecta las células epiteliales alveolares, macrófagos y células endoteliales y produce una neumonitis intersticial con edema intralveolar, exudado proteinaceo y membranas hialinas focales.³⁹

En cuanto a las radiografías, realmente es difícil la interpretación radiológica en esta enfermedad. Puede llegar a verse desde una radiografía normal hasta pasar por diferentes tipos de lesiones de aspecto inflamatorio que están muy relacionadas con el estado inmunológico del paciente en cuestión.

Así, en pacientes con neumonitis por CMV y VIH, Parkhomenko y otros autores mostraron las características y el perfil pato-morfológico de las diferentes variantes de lesiones pulmonares de la siguiente forma:^40-42

1. Transformación por CMV de las células en el tracto y compartimiento respiratorio.

2. Neumonías con desarrollo de cavernas y transformación celular por CMV.

3. Alveolitis por CMV productiva y formación de granulomas.

4. Fibrosis pulmonar y adenopatías asociadas con infección por CMV.

5. Transformación de células por CMV en lesiones secundarias por tumorales infecciosas.

Técnica e interpretación de la cuantificación de las células T CD4+

Usualmente se utiliza la citometría de flujo, como se comentó previamente. Para el conteo de células T CD4+ las muestras de sangre se deben procesar dentro de las primeras 18 horas después de la colecta. El conteo absoluto de células T CD4+ puede diferir cuando se utilizan técnicas diferentes o cuando la misma técnica es realizada en laboratorios diferentes. Por tal motivo, estos elementos se deben considerar al interpretar los resultados.⁴³

El conteo normal de células T CD4+ en un adulto se encuentra en un rango de 800 a

1 050 células/mL, con un espectro de variación (2 desviaciones estándares) de 500 a

1 400 células/mL.¹⁶ Este amplio rango de valores de normalidad se debe a que el conteo de células T CD4+ es producto de 3 variables: el conteo global de leucocitos, el porcentaje de linfocitos y el porcentaje de linfocitos T que expresan el antígeno T CD4.¹⁷

Los diferentes laboratorios reportan la relación que existe entre CD4:CD8, que en el individuo normal es superior a 1. La citometría de flujo reporta el porcentaje de células T CD4+; el conteo absoluto se calcula multiplicando el porcentaje por el conteo total de leucocitos. De manera habitual, el conteo absoluto de células T CD4+ y el porcentaje son concordantes y sus valores correspondientes son:

· Conteo absoluto de células T CD4+ > 500 células/mL: se corresponde a T CD4+ > 29 %.

· Conteo absoluto de células T CD4+ entre 200 y 500 células/mL: se corresponde a TCD4+ entre 14 y 28 %.

· Conteo absoluto de células T CD4+ < 200 células/mL: se corresponde a TCD4+ < 14 %.

En el paciente infectado por el VIH, típicamente el laboratorio informa una relación CD4:CD8 menor que 1. Las modificaciones en el conteo global de leucocitos pueden afectar el conteo absoluto de células T CD4+, pero el porcentaje no varía.

Los pacientes infectados por el VIH con un conteo absoluto de células T CD4+ < 200 células/mL son clasificados como Sida por el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica /1993 (Center of Disease Control - Estadios de la infección por VIH) y por la Organización Mundial de la Salud¹⁸. Los pacientes con un conteo de células T CD4+ < 200 células/mL están en riesgo de adquirir infecciones oportunistas y deben iniciar profilaxis.

Se considera un cambio significativo en el estado de las células T CD4+ que puede tener implicaciones clínicas, a una variación entre 2 pruebas consecutivas que iguale o supere el 30 % del conteo absoluto o un incremento o decrecimiento en el porcentaje de células TCD4+ en 3 puntos o más.^{44, 45}

Por otra parte, se conoce que la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) se considera uno de las principales reactantes de fase aguda debido a la maduración rápida y a la presencia en la circulación periférica de linfocitos auxiliadores, que si bien se incrementan en número, son asociados con células inmaduras poco útiles desde el punto de vista inmunológico de la defensa; pero por el contrario, son productoras de linfocinas tóxicas y es clara la asociación de daño endotelial con incremento de los niveles séricos de LDH debido al fenómeno de disenteliosis marcada secundaria y a la respuesta inflamatoria secundaria.⁴⁶

Hay ciertas izoenzimas de la LDH (3, 4 y 5) cuya alteración refleja no solo la producción en las células endoteliales de la vasculatura pulmonar, sino también en los alvéolos; así, prácticamente cualquier alteración de este órgano producirá incremento de la LDH, lo que resulta de gran ayuda clínica. Se considera positiva si existe una elevación de más de 1,5 al valor normal, con lo que se demuestra la existencia de un mayor compromiso vascular intersticial en el paciente inmunocomprometido que no se defiende bien.²³

Existen otros marcadores, como son la velocidad de sedimentación globular (VSG), la hemoglobina y la proteína C reactiva, pero tienen muy poca especificidad con el proceso, además de que su variación es muy lenta, por lo que no se correlacionan rápida y directamente ante la potencial mejoría del paciente o la ausencia de mejoría alguna.

 

TRATAMIENTO

Se ha demostrado que la TARVAE y la profilaxis contra Pj y el tratamiento precoz y agresivo de las neumonías bacterianas y micóticas sobreañadidas, han alterado la historia natural de esta enfermedad y aumentado la sobrevida media entre 2 y 3 años, así como el llamado “silencio clínico” del VIH y retarda la aparición del Sida^.11,47

Se han utilizado y están aprobados antivirales como ganciclovir, foscarnet y cidofovir para el tratamiento de enfermedad grave por CMV. De estos, solo el ganciclovir se utiliza para el tratamiento de enfermedad congénita por CMV. Existen reportes que sugieren que el ganciclovir se empieza a utilizar para el tratamiento de recién nacidos con enfermedad congénita sintomática por CMV. No obstante, debido a la potencial supresión de la médula ósea, atrofia testicular y porque se desconoce el beneficio sobre el neurodesarrollo a largo plazo, se requieren más estudios antes de utilizarlo rutinariamente. Algunas evidencias sugieren que algunos recién nacidos gravemente enfermos particularmente prematuros con neumonía por CMV se pueden beneficiar del tratamiento con ganciclovir y se debe considerar cuidadosamente en casos seleccionados.

La duración del tratamiento con ganciclovir o foscarnet por vía endovenosa (EV) en la infección pulmonar por CMV se recomienda que sea por no menos de 21 días, con una tasa de respuesta entre el 60 y el 70 %, y aun no está bien avalada la asociación de inmunoglobulina^.37,48

Si el paciente tiene una CMV recurrente se plantea el uso del foscarnet por un largo período.

Evolución de la enfermedad^41,49

Se han descrito diversos factores que pueden influir en la evolución de esta enfermedad.

Dependientes del enfermo:

1. El grado de respuesta citotóxica de los linfocitos T CD4+ frente a antígenos del VIH.

2. El grado de activación inmunitaria.

3. El antígeno HLA clase I, B 27 induce a un progreso más lento de la enfermedad y el B 35, a un progreso más rápido.

4. Edad, sexo.

5. Ejercicio, estrés y el estado emocional.

Otros dependen del virus:

1. La variabilidad genotípica y fenotípica, que determina el uso de los correceptores de entrada del VIH en líneas celulares de monocitos (CCR5) y linfocitos T (CXCR4).
2. Influencia de la carga viral.
3. Presencia de virus defectivo (deleción de NEF).
4. Fenotipo inductor de sincitios.
5. Tasa de replicación.
6. Resistencia.
7. Variabilidad genética. (cuasiespecies)
8. Vía de entrada.

Factores ambientales (cofactores):

1. Otros agentes infecciosos.
2. Fármacos.
3. Tóxicos (metadona, heroína, alcohol, etc.)
4. Transfusiones.
5. Agentes físicos (luz ultravioleta, temperatura elevada).

Es interesante que muchas mujeres y pocos hombres son infectados por múltiples variantes de VIH de una única pareja sexual. En Kenia se realizó un estudio de diversidad del VIH presente en 156 mujeres y 99 tenían múltiples genotipos virales, lo que sugirió que una diversidad genética temprana estaba asociada a una progresión más rápida. Esta característica, al parecer, es de este estudio en particular, porque generalmente no importa el sexo para infectarse con cualquier variante genética, aunque en la actualidad se está observando un fenómeno parecido en homosexuales de muchos países, lo que ha llamado la atención y se encuentra en estudio. Otros correceptores pueden mediar la entrada del virus a la célula entre los que figuran BON 20/ STRL 33 (CXCR 6) y BOB/ GPR 1541⁴¹.

En Cuba se debe estar alerta ante posibles fallos en la vigilancia epidemiológica, lo que provoca un diagnóstico tardío del Sida, llegando estos pacientes con un sistema inmune agotado, alta replicación viral, asociado a falta de la TARVAE o de la instauración tardía de esta, lo que podría conducir a la muerte de un mayor número de pacientes con Sida.

 

PREVENCIÓN DEL CMV

Existen dos vacunas de virus vivos atenuados: la cepa AD 169 desarrollada en Inglaterra y la cepa Towne 125, aislada de la orina de un lactante con infección congénita y propagada en fibroblastos humanos.

El uso de productos sanguíneos libres de CMV y en lo posible, el uso de órganos de donantes libres de CMV para trasplante, representan medidas importantes para la prevención de la infección por CMV y la enfermedad en pacientes de alto riesgo⁶; de ahí el interés en un seguimiento de la serología para CMV en este tipo de pacientes receptores potenciales de trasplantes.

 

Inmunización activa

El papel beneficioso de la inmunidad es sustancial, como ilustra el hecho de que la enfermedad más grave sigue a la infección primaria, especialmente en la infección congénita, la infección adquirida por transfusión y la infección en los receptores de trasplantes.

Los candidatos para una vacuna contra CMV incluyen mujeres seronegativas en edad reproductiva y receptores de trasplante de órganos seronegativos.

Las vacunas de virus vivos atenuados, tales como el prototipo de la cepa Towne, son inmunogénicas; pero la inmunidad se pierde muy rápido. Los virus de la vacuna no son transmisibles. La vacuna no protege a los receptores de trasplantes renales de la infección por CMV, pero parece ser que reduce la virulencia de la infección primaria. En un estudio de la eficacia de la vacuna en mujeres adultas sanas, se encontró que esta no proporcionó protección contra la infección adquirida naturalmente.

Actualmente, existen vacunas de subunidades virales que incluyen las preparaciones de glicoproteínas purificadas (con adyuvantes o sin ellos) y con vectores recombinantes vivos, tales como los adenovirus (HCMV-ad-5), que expresan importantes glicoproteínas de superficie de CMV. Una nueva perspectiva es el desarrollo de una vacuna con glicoproteínas de superficie de CMV; el mejor candidato es gB, UL55 (glicoproteínas 55 y 116), por ser las proteínas más abundantes en la envoltura viral.

La mayoría de los anticuerpos neutralizantes inducidos después de la infección natural parecen estar dirigidos contra la gB, la inmunidad contra esta glicoproteína puede proteger contra la enfermedad congénita por CMV.

A largo plazo, la prevención de la infección congénita por CMV requiere elaborar un programa de vacunación en cuanto se cuente con una vacuna segura y efectiva.^5,6

 

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Recibido: septiembre 25, 2014.
Aceptado: diciembre 15, 2014.

 

 

Dr. Francisco Valdés Cabrera. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Tel [phone], 8268. Email: [e-mail]