ARTÍCULO ORIGINAL

 

Triple terapia inmunosupresora con el empleo del Tymogam® en la aplasia medular idiopática

 

Immunosuppressive triple-therapy using Tymogam® in idiopathic aplastic anemia

 

 

Norma D. Fernández Delgado, Amaury Blanco Coto

Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.

 

 

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RESUMEN

Introducción: la terapia inmunosupresora con globulina antitimocítica o antilinfocítica y ciclosporina A se considera el tratamiento estándar para pacientes con aplasia medular muy severa o severa, que no tienen posibilidades de trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Objetivo: evaluar la respuesta del tratamiento inmunosupresor con el empleo de Thymogam® en pacientes adultos con aplasia medular idiopática.
Método: se realizó un estudio descriptivo de 26 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de aplasia medular idiopática, atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología entre enero del 2000 y abril del 2012, que recibieron como parte del tratamiento inmunosupresor, la globulina antitimocítica (Thymogam®).
Resultados: se clasificaron14 pacientes como aplasia medular muy severa y 12 como severa. La media de edad fue de 36 años (rango 18 - 74 años). En los primeros 6 meses después de iniciado el tratamiento, el 73 % alcanzó algún tipo de respuesta y de ellos, en 15 (57,7 %) la respuesta fue completa, la que fue más frecuente en los menores de 25 años. El porcentaje de recaídas fue del 26,3 %. Las reacciones adversas más frecuentes fueron fiebre, hipertensión arterial, temblores y sudoraciones. Las principales complicaciones fueron las hemorragias graves y la sepsis. Un paciente desarrolló una leucemia mieloide aguda. La sobrevida global a los 5 años fue del 73 %.
Conclusiones: el Thymogam® es una opción terapéutica viable en el tratamiento inmunosupresor de pacientes con aplasia medular idiopática severa y muy severa.

Palabras clave: aplasia medular idiopática severa o muy severa, tratamiento inmunosupresor, Thymogam®.

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ABSTRACT

Introduction: immunosuppressive treatment with antithymocyte or antilymphocyte globulin and cyclosporin A is considered the standard treatment for patients with very severe or severe idiopathic aplastic anemia who do not have the possibility of progenitor hematopoietic transplantation.
Objective: to evaluate the responses to immunosuppressive treatment using Thymogam® in adult patients with idiopathic aplastic anemia.
Material and methods: a descriptive study was performed in 26 patients older than 18 years with diagnosis of idiopathic aplastic anemia, attended at the Institute of Hematology and Immunology from January 2000 to April 2012, who received antithymocyte globulin (Thymogam®) as part of immunosuppressive treatment.
Results: patients were classified as very severe (14) and severe ( 12). The median age was 36 years old (range 18 - 74 years). In the first six months after the start of treatment, 73 % of patients obtained some kind of response and 15 of them (57,6 %) had a complete response, which was more frequent in the group of patients with less of 25 years of age. The percentage of relapse was 26,3 %. The more frequent adverse reactions were fever, arterial hypertension, tremors and sweatiness. The main adverse reactions were severe bleeding and infections. One patient developed acute myeloid leukemia. Overall survival at 5 years was 73 %.
Conclusion: thymogam® is one therapeutic option in the immunosuppressive treatment in patients with very severe or severe idiopathic aplastic anemia.

Keywords: very severe or severe idiopathic aplastic anemia, immunosuppressive treatment, Thymogam®.

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INTRODUCCIÓN

La aplasia medular (AM) es una enfermedad caracterizada por pancitopenia inexplicable y persistente o progresiva, con marcada reducción de la celularidad en la médula ósea, en ausencia de infiltración tumoral, displasia o incremento de las fibras de reticulina.^1-2

Su incidencia anual es variable y parece estar en relación más con factores medioambientales que con problemas raciales. En general se acepta que es de 1 a 2 casos por millón de habitantes por año. En países anglosajones oscila entre 2 y 13 casos por millón, en Suecia es de 13 casos por millón y en China se reportan hasta 18,7 casos por millón.^2-3

La AM tiene una distribución trifásica, aunque es más frecuente en el adulto joven, entre los 20 y 25 años.⁴ La AM de causa desconocida o idiopática constituye alrededor del 80 % de todos los casos.⁵

En los últimos años, con el desarrollo de la biología molecular, la genética y la inmunología, se han podido determinar un grupo de factores que se relacionan con el fallo de la célula progenitora hematopoyética. La supresión de estas células por una exagerada respuesta inmune, se plantea como el principal mecanismo fisiopatológico en la producción de la AM adquirida.^6-7

Durante décadas, la mayor parte de los pacientes con AM tenían un pronóstico muy desfavorable. En la actualidad, el trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo, pero solo el 25 % de los afectados tiene un donante histocompatible y de ellos, algunos tienen otras enfermedades asociadas o su estado clínico y edad limitan este proceder. Más recientemente, el trasplante haploidéntico se considera como una opción en aquellos pacientes que no tienen un donante idéntico, pero su uso se recomienda cuando ha fallado el tratamiento inmunosupresor.^8-9

La terapia inmunosupresora (TIS) con globulina antitimocítica (GAT) o antilinfocítica (GAL) combinada con ciclosporina A, se considera el tratamiento estándar o de primera línea para pacientes con AM muy severa y severa, que no tienen posibilidades de trasplante de progenitores hematopoyéticos.^10-13

Desde 1994, en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) se introdujo el uso de la GAT de origen equino de procedencia hindú (Thymogam® ) en el TIS de los pacientes con AM adquirida idiopática. En adultos se reportan en esta institución al menos 3 casos nuevos cada año y hasta el momento no se han realizado estudios para evaluar los resultados de esta terapia. Es por ello que se evaluaron los resultados del TIS con el empleo del Thymogam®, como GAT, en los pacientes adultos atendidos en este centro.

 

MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo de 26 pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de novo de AM adquirida idiopática, atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología entre enero del 2000 y abril del 2012, que recibieron TIS con el empleo de Thymogam® como GAT.

Se emplearon los criterios diagnósticos y de severidad de la AM descritos por Camitta¹⁴_.

Protocolo empleado:

1. Thymogam®: (producido por Bharat Serums and Vaccines) en dosis de 20 mg /kg de peso por 5 días, administrado en infusión endovenosa por catéter venoso central a pasar en período no menor de 6 horas.

2. Ciclosporina A: 5 mg/kg/día, en dos dosis por vía oral, que se inició el día después de concluida la globulina y se mantuvo por 6 a 12 meses.

3. Metilprednisolona: 2 - 3 mg/kg/día, administrada conjuntamente con la infusión de la GAT durante el tiempo de duración de esta. Posteriormente se disminuyó la dosis a 1 mg/kg/día hasta el día 10 de tratamiento y seguidamente se continuó la disminución progresiva de la dosis hasta su suspensión a los 30 días de iniciado el tratamiento.

4. Una hora después de concluida la infusión de la GAT se administró concentrado de plaquetas en las dosis requeridas según peso del paciente.

En todos los casos se administró benadrilina y dipirona previo al inicio de la dosis de GAT.

Prueba terapéutica con GAT : El día anterior al inicio del TIS se administró 1 mg de Thymogam® diluido en 100 mL de solución salina fisiológica en infusión endovenosa a durar una hora. Se realizó observación estrecha y de presentarse alguna reacción sistémica o anafiláctica no se utilizó la globulina.

Criterios de respuesta hematológica

Completa

Hemoglobina: ≥ 100g/L o ausencia de requerimientos transfusionales

Reticulocitos corregidos: > 1 %

Conteo de neutrófilos: ≥ 1500 x 10⁹/L

Conteo de plaquetas: ≥ 100 x 10⁹/L

Parcial

Hemoglobina: ≥ 8 0g/L o disminución de los requerimientos transfusionales

Conteo de neutrófilos: ≥ 500 x 10⁹/L, sin infecciones

Conteo de plaquetas: ≥ 50 x 10⁹/L, sin manifestaciones hemorrágicas

No respuesta

Los que mantuvieron criterios iguales al diagnóstico o que la mejoría no alcanzó los criterios de respuesta parcial.

Los criterios de respuesta se consideraron efectivos cuando se mantuvieron por un mínimo de 4 semanas después de alcanzada.

El tiempo de la respuesta se contabilizó en meses a partir del momento en que los parámetros hematológicos alcanzaron los criterios propuestos.

La duración de la respuesta se contabilizó en meses y se consideró como tal hasta el momento en que los parámetros hematológicos estuvieron por debajo de los considerados como respuesta.

Se consideró recaída cuando los parámetros hematológicos regresaron a los criterios de AM severa; y el tiempo para la recaída se contabilizó a partir del momento en que se alcanzó la remisión y hasta que se produjo la recaída.

La sobrevida global (SG) se consideró como el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el fallecimiento; y la sobrevida libre de eventos (SLE), como el tiempo transcurrido desde el tratamiento hasta la recaída, momento de la evaluación o la muerte.

Los pacientes permanecieron ingresados desde el inicio del TIS por un mínimo de 21 días, para observar la posible aparición de la enfermedad del suero; posteriormente se continuó su seguimiento en consulta, cada 15 días en los primeros 3 meses y luego mensual hasta el año de tratamiento. Posterior al año el seguimiento se realizó cada 3 meses.

Todos los datos fueron plasmados en la historia clínica de los pacientes y posteriormente llevados a una base de datos en Excel. Para el procesamiento de la información se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 15.0 para Windows.

Como medidas de resumen para el análisis de las variables cualitativas se utilizaron las frecuencias y los porcentajes y para las cuantitativas, la media y desviación estándar

Se utilizó el Chi cuadrado para variables cualitativas independientes y Anova para las variables cuantitativas, con una significación del 95 %. Para estimar las probabilidades de supervivencia se utilizó el método de Kaplan Meier.

Todos los pacientes tenían en su historia clínica el consentimiento informado para la aplicación del TIS. Se respetaron todos los procedimientos éticos en la obtención de datos de la historia clínica y en la confidencialidad de los resultados de la investigación.

 

RESULTADOS

En el período de la investigación fueron diagnosticados en el IHI, 34 pacientes adultos con AM adquirida idiopática de novo. De ellos, 26 (76,4 %) fueron tratados con TIS con el empleo de Thymogam® como GAT.

La media de edad fue de 36 años (rango18 - 74) con predominio de la enfermedad en los menores de 41 años (65,3 %); 18 eran del sexo masculino e igual número tenían color de la piel blanca
(69,2 %).

De acuerdo con los criterios de severidad propuestos por Camitta, 12 (46,1 %) pacientes fueron clasificados como AM muy severa y 14 (53,8) como AM severa. No se encontró relación entre la severidad de la aplasia con las variables edad, sexo y color de la piel.

La media se seguimiento fue de 75,6 ± 47,3 meses.

La respuesta al TIS en el primer ciclo se observa en la tabla 1. El 73 % (n = 19) presentó algún tipo de respuesta y en siete pacientes no hubo respuesta. Al comparar el tipo de respuesta con la edad se observó predominio de la respuesta completa en los menores de 25 años.

De los 7 pacientes que no alcanzaron respuesta en el primer ciclo, en dos se realizó un segundo ciclo de TIS a los 4 meses del primero. De ellos, solo en uno se alcanzó una respuesta completa. El otro enfermo falleció antes de los 3 meses del segundo ciclo a consecuencia de sepsis y sangramiento grave, por lo que no pudo ser evaluada su respuesta.

En relación al tiempo de respuesta al primer ciclo, la media de aparición de la respuesta fue de 6,37 ± 4,13 meses. Sin embargo, el 68,4 % (n = 13) alcanzó la respuesta entre los 3 y 4 meses posteriores a la administración del TIS. En otros 6, la respuesta fue tardía (después de los 6 meses), lo que elevó la media obtenida. No se encontraron diferencias significativas entre los diferentes grupos de edades.

Después del primer ciclo de tratamiento, cinco pacientes (26,3 %, de los que habían respondido) sufrieron recaída. La media de tiempo para la aparición de la recaída fue de 42,6 meses (rango 8 a 92 meses).

En todos los enfermos que presentaron recaída posterior al primer ciclo de TIS se realizó un segundo ciclo en el momento en que apareció la recaída y se utilizó para este la misma globulina. En cuatro de ellos (80 %) se obtuvo respuesta nuevamente; en uno completa y en tres parcial. El tiempo de respuesta después del segundo ciclo de TIS fue de 7,2 ± 3,0 meses. Uno de los pacientes que alcanzó respuesta parcial en el segundo ciclo presentó una nueva recaída al año de concluido y falleció como consecuencia de un shock séptico.

La duración de la respuesta al tratamiento hasta los 5 años (60 meses) de seguimiento se muestra en la tabla 2. Después de los 5 años, la respuesta se mantuvo invariable hasta los 8 años, en que un paciente presentó recaída. La respuesta de mayor duración hasta el momento del corte de esta investigación fue de 11 años.

En la tabla 3 se listan las reacciones adversas para los dos ciclos de TIS. En el primer ciclo, el 50 % (n = 13) de los pacientes no presentó ninguna reacción adversa. En la otra mitad se presentaron 27 eventos o tipos de reacción; en algunos enfermos ocurrió más de una reacción durante el tratamiento o relacionada con este. La fiebre fue el evento más frecuente. Entre ellas llamó la atención la aparición de un cuadro hemolítico en un paciente al tercer día de la administración de la GAT, en el que se demostró la presencia de anticuerpos heterófilos de la globulina en el suero del paciente, sin otra causa que explicara la hemólisis y que se resolvió sin complicaciones. En los pacientes que recibieron un segundo ciclo de tratamiento la reacción más frecuente fue la hipertensión arterial.

La SG fue del 73 % (n = 19) y la SLE a los 5 años se muestran en la figura. La probabilidad de supervivencia a los 6 meses postratamiento fue del 83,9 %, que se mantuvo al año de tratamiento. A los cinco años fue del 79 % y a los 8, del 73,3 %, cifra que se mantuvo hasta los 10 años de seguimiento.

En dos pacientes se observó un comportamiento clínico y de laboratorio sugestivo de hemólisis, que se interpretó como la emergencia de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna posterior al TIS y que apareció, en ambos casos, después del año de la TIS.

Los fallecidos representaron el 26,9 % (n = 7) de los pacientes estudiados. En 5 de ellos el fallecimiento ocurrió en los primeros meses posteriores al TIS y 4 eran AM muy severa. Las causas de muerte fueron las hemorragias graves y las infecciones. Un paciente desarrolló una leucemia mieloide aguda 10 años después del TIS.

 

DISCUSIÓN

La TIS con una globulina (GAT o GAL) combinada con ciclosporina A y metilprednisolona es una de las combinaciones de primera línea con mayor empleo en los pacientes con AM muy severa y severa que no tienen posibilidades de trasplante de progenitores hematopoyéticos.^13,15 Diferentes tipos de globulinas, tanto de origen equino como de conejo, se han empleado en el tratamiento de la AM y es más común el uso de las GAT.

La GAT, fundamentalmente de origen equino, ha mostrado ser efectiva desde la década de los 80 del siglo pasado y ha sido producida por diferentes firmas comerciales, como la Bio-Merieux , la Pfizer y Upjohn.^3,15,16 Hace aproximadamente 15 años, el Thymogam® de origen indio es la globulina que se utiliza en Cuba por lo que es la que consta en los protocolos de tratamiento.

La media de edad de los pacientes en esta serie, es similar a la que se reporta en otros estudios.^17,18 La distribución por sexo no ha mostrado ser relevante en pacientes con AM y se encontró equivalencia entre ambos sexos, tal y como se ha descrito por otros autores.^4,18

El porcentaje de casos con AM severa y muy severa y su ausencia de relación con otras variables como la edad y el sexo, también se comportó de forma similar a lo descrito por otros autores⁴, lo que ratifica que el comportamiento de esta enfermedad es universal.

En la literatura se reportan rangos de respuesta al primer ciclo de TIS entre el 60 y el 77 %, con el uso de diferentes formas comerciales de GAT, tanto equinas como de conejo, y recientemente se reportan resultados similares con la porcina.^4,15,19-22 El 73 % obtenido en este estudio muestra que el Thymogan® no afecta negativamente el resultado de la TIS y tampoco la dosis empleada, la que es similar a la que usaron Wei y cols con la globulina de origen porcino.²² Sin embargo, en cuanto al tipo de respuesta los resultados en esta serie de casos son superiores, con predominio de la respuesta completa sobre la parcial. Esto pudiera estar influenciado por el tamaño de la muestra y porque en los criterios de respuesta completa la cifra de plaquetas empleadas como punto de corte en este estudio son inferiores a las consideradas por otros autores que emplearon el Thymogan®.²³ En nuestra experiencia, una cifra de plaquetas por encima de 100 x 10⁹/L no tiene influencia en la calidad de la respuesta y en el pronóstico de los pacientes, pues clínicamente se comportan como si tuvieran plaquetas normales. No obstante, al igual que en otros estudios,⁴ la respuesta completa predominó en los pacientes más jóvenes. En este trabajo, los mayores de 40 años fueron el grupo de edad de peor respuesta y el que aportó la mayor cantidad de fallecidos. Algunos investigadores reportan un mayor riesgo de mortalidad en este grupo de edad.²⁴ Sin embargo, en los mayores de 56 años, aunque la muestra es escasa, solo en uno no existió ningún tipo de respuesta a la TIS, por lo que no se corrobora la relación de mala respuesta a la TIS con la edad. Es de destacar que ninguno tenía comorbilidades asociadas, uno de los elementos que se plantea tiene influencia negativa en la respuesta.²⁵ Tampoco se presentaron complicaciones letales en este grupo de pacientes.

Con la GAT equina entre el 62 y el 68 %,^21,26,27 alcanza la respuesta en los primeros 6 meses. Porcentajes similares o inferiores se han comunicado con GAT de conejo y con la GAT porcina se comunica el 73,9 %.^13,20-22 Estos datos coinciden con los resultados del presente estudio, pero es válido señalar que la mayor parte de estos pacientes alcanzó la respuesta en los primeros 4 meses, lo que algunas respuestas tardías incrementaron la media final.

Los porcentajes de recaídas descritos en la literatura varían entre el 20 y el 38 %,^4,11,24,26 similar a los encontrados en esta serie. La recaída de la enfermedad se considera por algunos como un indicador para realizar un nuevo ciclo de TIS.^4,26 Otros investigadores, cuando existe una recaída prefieren usar otras alternativas, como el trasplante haploidéntico, los trasplantes hematopoyéticos no relacionados con tratamientos previos de intensidad reducida o los anticuerpos monoclonales, de poca disponibilidad en nuestro medio.^9,15,24,28 En este estudio, todos los pacientes que presentaron recaída al primer ciclo de TIS, recibieron un nuevo ciclo con la misma globulina y se obtuvo un elevado porcentaje de respuesta, la que se mantuvo en el tiempo en la mayoría de los pacientes tratados.

Las reacciones adversas que se encontraron son similares a las descritas por otros autores con las diferentes globulinas de origen equino y a las descritas por el fabricante del Thymogan®.^{3,4,11, 13,24}

La presencia de anticuerpos heterófilos es un indicador de impureza de la formulación.^29,30 Esta se identificó como causa de la reacción hemolítica en un paciente y durante la investigación de la hemólisis fue identificado un lote de la globulina en existencia con esa dificultad, la que inmediatamente fue retirada de la farmacia.

Las principales complicaciones encontradas en esta serie coinciden con las reportadas por otros autores.^4,17

La transformación a leucemia mieloide aguda (LMA) ocurrida en un paciente después de 10 años de la TIS, está entre lo esperado. La aparición de malignidad se ha reportado de forma variable, oscilando entre el 3,6 y el 25 % en diferentes series y su tiempo de aparición post TIS se reporta entre los 5 y 11 años.^4,24 La baja incidencia en esta serie puede estar en relación con el número de pacientes estudiados y con la utilización de dosis de GAT inferiores a las usadas por otros investigadores.²³ Por otra parte, en el paciente que desarrolló la LMA, no se encontraron alteraciones citogenéticas que justificaran la evolución clonal de la enfermedad. En los casos con hemólisis posterior al año de la TIS, no se pudo confirmar la existencia del clon HPN.

La sobrevida global de nuestros pacientes es inferior a la que han encontrado otros autores con el uso de formulaciones de GAT diferentes,^26,31 pero es similar a la de otros estudios con Thymogam®.^23,32 Esto pudiera tener una explicación en el contenido biológico de la preparación. La SLE en estudios pediátricos de pacientes con AM tratados con TIS fue del 51,5 ± 8,5 % a los 5 años con GAT equina; y 57 % a los 10 años con GAT de conejo,^33-34 en ambos casos ligeramente inferior a la encontrada en esta serie, pero con un número superior de pacientes tratados

El resultado final en índices de respuesta, tiempo en alcanzarla, tiempo de duración de la remisión y bajo índice de transformación clonal, hacen que el Thymogam® califique como una alternativa eficaz para su uso como parte de la TIS en la AM y justifican continuar su empleo. No obstante, son necesarios estudios posteriores en relación con la influencia de las dosis sobre algunos de estos aspectos.

 

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Recibido: abril 09, 2015.
Aceptado: agosto 17, 2015.

 

 

Norma D. Fernández Delgado . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Tel [phone], 8268. Email: [e-mail]