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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia

versión impresa ISSN 0864-0289versión On-line ISSN 1561-2996

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.32 no.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2016

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Fisiopatología del priapismo en el paciente con anemia drepanocítica

 

Physiopathology of priapism in sickle cell anaemia patients

 

 

Dr. Wilfredo Roque García

Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.

 

 


RESUMEN

La anemia drepanocítica es una enfermedad con un alto índice de morbilidad que afecta la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El priapismoes una complicación frecuente de la enfermedad y se define como una erección dolorosa, prolongada y persistente del pene de más de 4 horas de duración,sin estimulación sexual asociada. El 95 % de las crisis de priapismo en el paciente con anemia drepanocíticason de tipo isquémico o de bajo flujo. En este trabajo se revisan los nuevos mecanismos moleculares que explican la patogenia del priapismo isquémico y que son la base de futuras posibles dianas terapéuticas para su tratamiento.

Palabras clave: anemia drepanocítica; priapismo; óxido nítrico; fosfodiesterasa 5; RhoA/Rho kinasa; adenosina.


ABSTRACT

Sickle cell anaemia (SCD) is a disorder with a high index of morbidity, affecting the quality of life of these patients. Priapism is a common complication of SCD and it is characterized by a prolonged and persistent erection of the penis lasting more than 4 hours without associated sexual stimulation. The 95 % of priapism crisis in SCD patients are ischemic type. In this paper we review the new molecular mechanisms implicated in the pathogenesis of ischemic priapism and provide the basis for potential future therapies.

Keywords: sickle cell disease; priapism; nitric oxide; 5 phosphodiesterase; RhoA/Rho kinase; adenosine.



 

INTRODUCCIÓN

La anemiadrepanocítica (AD) es uno de los desórdenes hereditarios monogénicosmás comunes del mundo con alrededor de 300 000 nuevos casos por año1. La enfermedad afecta la calidad de vida de los pacientes y se caracteriza por crisis recurrentes de vasoclusión e inflamación que resultan en daño progresivo de múltiples órganos como el cerebro, los pulmones, el corazón, los huesos, el hígado y el bazo 2.

El priapismo ha sido bien documentado desde hace más de 2000 años; sin embargo, solo en las últimas tres décadas se ha entendido mejor su fisiopatología. Es una complicación común, aunque poco estudiada en el paciente con AD y se define como una erección dolorosa, prolongada y persistente del pene, de más de 4 horas de duración, sin estimulación sexual asociada. Esta condición debe su nombre al rey de la fertilidad Príapo que se representa en la mitología griega exhibiendo un enorme falo y fue descrita por primera vez en la literatura médica en 1914 por Hinman3-5.

Se clasifica en isquémico o de bajo flujo y no isquémico o de alto flujo. El 95 % de los episodios de priapismo en pacientes con AD son de tipo isquémico y se asocian a reducción o ausencia de flujo sanguíneo en el interior de los cuerpos cavernosos con rigidez dolorosa provocada por el estancamiento de sangre dentro de estas estructuras lo que provoca un síndrome compartimental caracterizado por hipoxia, acidosis e incremento de la presión dentro de los cuerpos cavernosos 6.

El priapismo de alto flujo que se caracteriza por un incremento del flujo sanguíneo a nivel de las arterias del pene, generalmente secundario a algún traumatismo, norepresenta un mayor riesgo en los pacientes con AD.

El priapismo recurrente es una variedad del tipo isquémico, típicamente autolimitado, donde ocurren erecciones dolorosas e indeseadas con periodos de desentumescencia. Generalmente dura menos de 3 horas, aunque en ocasiones la duración, la frecuencia y la gravedad del episodio van en aumento y anteceden a un episodio mayor de priapismo que necesita atención médica de urgencia.Alrededor del 30 % de los pacientes con priapismo recurrente isquémico (PRI) progresa a un episodio mayor (más de 4 horas de duración) y entre el 29y el 48 % tienen un riesgo asociado de fibrosis y disfunción eréctil (DE)7,8.

 

EPIDEMIOLOGIA DEL PRIAPISMO EN PACIENTES CON AD

Diferentes estudios han demostrado que la prevalencia de priapismo en los pacientes con AD es mucho mayor que la comunicada en las investigaciones iniciales (alrededor del 5% en los adolescentes y adultos jóvenes) 9,10. Estudios de cohorte en la población de pacientes con AD demuestran una prevalencia del 28% y que el 42 % de los adultos y el 64 % de los niños desarrollaron un episodio de priapismo, la mayoría de ellos de bajo flujo11,12.Un estudio multicéntrico internacional encontró una prevalencia de priapismo de 35 % y de ellos, el 72 % tuvo algún episodio de PRI13.

Aunque el priapismo es más común enlos pacientes con AD, también puede aparecer en los pacientes portadores de hemoglobina S: Sβ talasemia y hemoglobinopatía SC 14.

Se ha descrito un pico bimodal en la incidencia,con una edad de comienzo entre 5 y 10 años en los niños y entre 20 y 50 años en los adultos. Hasta un tercio de los hombres con AD y priapismo pueden desarrollar DE15.

En la mayoría de los casos los episodios ocurrieron temprano en la mañana, mientras que en el 15 % ocurrió mientras el paciente dormía o en relación con algún tipo de actividad sexual. La hipoxemia nocturna producida por la apnea del sueño y la relativa deshidratación y acidosis se citan entre las causas de priapismo en pacientes con AD 16.

El exceso de alcohol puede exacerbar los deseos sexuales y provocar priapismo 16. Algunos medicamentos pueden desencadenar episodios de priapismo entre los que se incluyen antisicóticos y antidepresivos (risperidona, clorpromazina) 17, anticoagulantes (heparina,warfarina) 18 y drogas como la cocaína y las anfetaminas19.

 

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DE LA ERECCIÓN NORMAL DEL PENE

El pene está conformado por 3 cuerpos, un par de estructuras dorsolaterales llamadas cuerpos cavernosos que se encuentran rodeados de la capa albugínea consistente en musculo liso y sinusoides endoteliales capaces de expandir significativamente su volumen con la consecuente erección o desentumescencia del pene y, una estructura única ventral denominada cuerpo esponjoso que rodea la uretra peneana y se extiende hasta el glande. La irrigación del pene es aportada por la arteria peneana que se divide en tres ramas: la arteria bulbar para el cuerpo esponjoso y las arterias dorsal y cavernosa para los cuerpos cavernosos20.

La erección del pene es un fenómeno fisiológico que depende de un control exacto de la entrada y la salida del flujo sanguíneo y del tono de la musculatura lisadentro de los cuerpos cavernosos. La dilatación de las arterias que lo irrigan (incrementan el flujo sanguíneo) y la relajación de la musculatura lisa (produce distensión de los cuerpos cavernosos) permiten su erección mientras que la vasoconstricción mantiene el estado de flacidez21.

El sistema simpático controla el estado de flacidez a través de la liberación de noradrenalina lo que provoca un estado basal de contracción de los cuerpos cavernosos, responsable del estado de flacidez del pene durante casi 23 horas del día. Entreotros mediadores que favorecen la flacidez se incluyen neuropéptidogamma, prostanoides, angiotensina II yendotelina I22.

El sistema parasimpático regula la erección fundamentalmente a través de la liberación de óxido nítrico (ON) por las células neuronales y endoteliales dentro de los cuerpos cavernosos22.

 

FISIOPATOLOGÍA DEL PRIAPISMO ISQUÉMICO

La fisiopatología del priapismo isquémico en el paciente con drepanocitosis es multifactorial. Investigaciones recientes han demostrado que diversos factores que afectan el metabolismo del ON, la reactividad vascular, la adhesión celular y la coagulación están envueltos en su fisiopatogenia 22.

Hasta hace pocos años el paradigma de la crisis vasoclusiva explicaba el priapismo en los pacientes con AD. Según esta teoría el priapismo era la consecuencia de la polimerización de la hemoglobina S con reducción de la deformabilidad de los eritrocitos en la microcirculación que provocan estasis e incremento de la viscosidad sanguínea conoclusión del flujo venoso en los cuerpos cavernosos y un ambiente de acidosis e hipoxia que provoca muerte celular a nivel de la musculatura lisa, con la consiguiente pérdida de la capacidad de contractilidad22.

Sin embargo, esta teoría no explica el priapismo no asociado a AD y en la actualidad han surgido varias hipótesis que tratan de explicar este fenómeno a nivel molecular.

La disminución de diversos neurotransmisores como el ON, la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), y el sistema RhoA/Rho kinasa y el aumento en la expresión de adenosina contribuyen a la relajación mantenida de la musculatura lisa del pene, que resultan en priapismo 23-25.

Más recientemente se le ha atribuido unafunción a las opiorfinas, la hemoxigenasa(HO) y el estrés oxidativo en el desarrollo de priapismo 26.

 

ON Y PDE-5en el priapismo del paciente con AD

La erección del pene depende del sistema parasimpático y de la generación, mediada por acetil colina, desu principal neurotransmisor que es el ON.

El ON es una molécula gaseosa, producida a partir de L-arginina por las células endoteliales de los cuerpos cavernosos, por la acción catalítica de las enzimas ON endotelial sintetasa (eNOS) y ON neuronal sintetasa (nNOS)27.

Una vez liberado por las terminaciones nerviosas del sistema parasimpático, el ON activa una cascada de señalesque estimula la enzima guanilatociclasa para convertir la 5´guanosina trifosfato (GMP) en 3´5´guanosina monofosfato cíclico (GMPc). Este nucleótido cíclico a su vez activa a la proteína kinasa I(PKG)que disminuye el calcio citosólico por estimulación de Ca 2+ ATPasa en el retículo sarcoplásmico y la membrana plasmática reduciendo el influjo de calcio, provocando relajación muscular y erección. La respuesta eréctil termina cuando la PDE-5 hidroliza la GMPc retornando el pene a su estado flácido 21.

En el paciente con drepanocitosis los bajos niveles de PDE-5 no pueden inhibir los efectos vasodilatadores mediados por el GMPc y se produce una erección incontrolada del pene que resulta en priapismo.

Sistema RHOA/RHO kinasa

Otro de los mecanismos que intervienen en el delicado balance entre erección y flacidez es el sistema RhoA/Rho kinasa, que es una vía vasoconstrictora importante que opera a nivel del pene, modulando el nivel de fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC, por sus siglas en inglés)28.

RhoA es un miembro de la familia de los genes RAS que una vez activado por PKG activa a su efector Rho kinasa (de la cual existen dos isoformas ROCK 1 y ROCK 2) y fosforilaa la MLC, que inhibe a la enzima fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP, siglas en inglés) lo que provoca elevados niveles de miosina y contracción del músculo liso a nivel del pene manteniéndolo en estado de reposo29,30.

Diversos estudios han demostrado reducidos niveles de expresión del sistema RhoA/Rho kinasa en el tejido del pene de pacientes con AD y en monos con AD transgénicamente inducida23,31.

 

Adenosina

La adenosina es un potente vasodilatador que incrementa los niveles de 2,3- bifosfoglicerato (2,3 BPG) mediante la activación del receptor A 2B (ADORA2B), que sugiere una función aun no bien conocidoa en los eritrocitos normales que promueve la liberación de oxígeno y evita la isquemia. Sin embargo, en el paciente con ADlos elevados niveles de adenosina inducidos por la hipoxia promueven la falciformación del eritrocito provocando priapismo y otras complicaciones vasculares25,32.

La activación del receptor ADORA2B activa la enzima adenilato ciclasa e incrementa los niveles de AMPc,lo que resulta en disminución de los niveles de calcio intracelular y relajación de la musculatura lisa a nivel de los cuerpos cavernosos. De igual manera la activación de esta vía de señales incrementa la producción de ON a través de la activación de eNOS mediada por fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K). El resultado es un efecto sinérgico que contribuye a la erección mantenida del pene33.

La activación de los receptores ADORA1 reduce la liberación de norepinefrina a nivel de las terminaciones nerviosas del sistema simpático que reduce la contracción de la musculatura lisa del pene y favorece la erección34.

La adenosina es convertida a inosina a través de un proceso de desaminación mediado por la enzima adenosin desaminasa.

Un estudio reciente en tejido del pene en dos diferentes modelos de ratas (fenotipo AD y déficit de la enzima adenosin desaminasa) demostró que los elevados niveles de adenosina producen reducción significativa de la expresión del gen y de los niveles de PDE5, que contribuyen a la prolongación de la respuesta eréctil35.

Otros autores han publicado que el remplazo de la enzima adenosin desaminasa resolvió las crisis de priapismo, lo que sugiere la participación de la adenosina en el priapismo36,37.

Opiorfinas

Las opiorfinas son una familia de pentapéptidos, cuya participación en la regulación de la musculatura lisa del pene y en el desarrollo de priapismo recién se ha demostrado. Los genes de las opiorfinas se encuentran a nivel de las glándulas submandibulares, próstata y músculos lisos del pene29,38.

En una investigación reciente se encontraron elevados niveles de expresión en los genes que codifican para las opiorfinas en condiciones de hipoxia, como las que se producen en los pacientes con AD y una relajación sostenida de los músculos lisos a nivel de los cuerpos cavernosos que resultó en priapismo39.

La sobrexpresión estos genes provocó altos niveles de decarboxilasa de ornitina (ODC, siglas en inglés), enzima que participa en la síntesis de poliamina. La inhibición de ODC impidió el desarrollo de priapismo en ratas, lo que sugiere que actúa como mediador 40.La desregulación en la vía de señales de las opiorfinas actuaría disminuyendo la biodisponibilidad de ON e incrementando los niveles de c AMP39.

Hemoxigenasa (HO)

La HO es una enzima que cataliza la degradación del grupo hemo en biliverdina, hierro y monóxido de carbono. Existen tres isoformas, de ellas la HO 1 que se expresa en el musculo liso tiene propiedades antioxidantes demostradas, al elevarse en condiciones de hipoxia41.

En modelos de animales con priapismo artificialmente inducido se observa sobrerregulación de HO 1 y el monóxido de carbono resultante de la degradación del hemo incrementa los niveles de AMPcen un contexto de disminución de ON lo que provoca relajación de la musculatura lisa en los cuerpos cavernosos y priapismo41.

Estrés oxidativo crónico

En estado fisiológico las enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa mantienen un estricto control sobre la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS)(radicales hidroxilos, superóxido y peróxido de hidrogeno); sin embargo, en condiciones de estrés oxidativo crónico como el que ocurre en los pacientes con AD, este control se pierde, con el consiguiente incremento de ROS lo que provoca daño a nivel de los cuerpos cavernosos y priapismo43.

El incremento de las ROS disminuye la disponibilidad de ON al aumentar la formación de peroxinitrito que provoca la oxidación de tetrahidrobiopterin, un cofactor esencial en la producción de ON a nivel endotelial, produciendo superóxido en vez de ON lo que perpetúa el ambiente oxidativo y el consiguiente daño endotelial43.

El conocimiento de los mecanismos involucrados a nivel molecular en la fisiopatología del priapismo permitirá el surgimiento de potenciales agentes terapéuticos, algunos de los cuales ya se ensayan en humanos, para mejorar la calidad de vida de los pacientes con AD.

 

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Recibido: marzo 03, 2016.
Aceptado: junio 01, 2016.

 

 

Dr. Wilfredo Roque García . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Email: rchematologia@infomed.sld.cu

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