Artículo de Revisión

Importancia de las alteraciones genéticas del mieloma múltiple

Importance of the genetic alterations of multiple myeloma

John Fredy Cuervo^{1  *} 
http://orcid.org/0000-0001-7085-6486

Patricia Jaramillo¹ 
http://orcid.org/0000-0002-6832-0276

Juan López^{2  1} 
http://orcid.org/0000-0002-9160-2108

¹Escuela de Microbiología Universidad de Antioquia. Medellín Colombia.

²Universidad Nacional de Colombia sede Medellín Antioquia. Colombia

RESUMEN

Introducción:

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad que va precedida por una fase previa conocida como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI); en esta última existen varias anormalidades citogenéticas, que permiten la progresión a MM, entre estas encontramos reordenamientos primarios del gen de la cadena pesada de la inmunoglobina (IGH), además de células hiperdiploides.

Desarrollo:

Las alteraciones cromosómicas en el MM se pueden clasificar en dos grupos principales: las que involucran las translocaciones del locus IGH ubicado en el cromosoma 14q32 y cuyos principales reordenamientos se dan entre las regiones cromosómicas 11q13, 16q23, 4p16.3, 6p21 y, un segundo grupo caracterizado por los desequilibrios genómicos. Los pacientes con translocaciones de la IGH, muestran un pronóstico diferente en dependencia del tipo de reordenamiento cromosómico. La t(4;14)(p16;q32) y t(14;16)(q32;q23) se asocian a un mal pronóstico, mientras que los pacientes con t(11;14) (q13;q32) tiene un buen pronóstico de la enfermedad en ausencia de otras anormalidades genéticas. En el grupo con desequilibrio genómico se encuentran deleciones, amplificaciones, y células con números anormales de cromosomas (hiperdiploidas y no hiperdiploides); casi siempre asociadas a mal pronóstico ya que muchas de estas alteraciones involucran perdida de material genómico relacionado con el control de ciclo celular y progresión de la enfermedad, como son las deleciones de los cromosomas 1,13 y 17. Los pacientes con trisomías de los cromosomas impares 1, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19,21 suelen tener un mejor pronóstico y una tasa mayor de sobrevivencia.

Palabras clave: mieloma múltiple; citogenética; translocación; deleción; patogénesis.

ABSTRACT

Introduction:

Multiple myeloma (MM) is a disease that is preceded by a previous phase known as monoclonal gammopathy of uncertain significance (MGUS); in this latter there are several cytogenetic abnormalities, which allow the progression to MM, among these we find primary rearrangements of the heavy chain gene of the immunoglobin (IGH), in addition to hyperdiploid cells.

Development:

Chromosomal alterations in MM can be classified into two main groups, those involving the translocations of the IGH locus located on chromosome 14q32 and whose main rearrangements occur between the chromosomal regions 11q13, 16q23, 4p16.3, 6p21, and a second group which is characterized by genomic imbalances. Patients with translocations of the IGH, show a different prognosis depending on the type of chromosomal rearrangement, the t(4; 14)(p16; q32) and t(14; 16)(q32; q23) are associated with a poor prognosis while patients with t(11; 14)(q13; q32) have a good prognosis of the disease in the absence of other genetic abnormalities. Within the genomic imbalances we find deletions, amplifications, and cells with abnormal numbers of chromosomes (hyperdiploids and not hyperdiploid), these almost always associated with poor prognosis since many of these alterations involve loss of genomic material related to cell cycle control and progression of the disease, such as deletions of chromosomes 1,13 and 17. Patients with trisomies of odd chromosomes 1, 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19,21 usually have a better prognosis and a higher survival rate.

Keywords: multiple myeloma; cytogenetics; translocation; deletion; pathogenesis.

INTRODUCCIÓN

El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación de un clon de células plasmáticas malignas que segregan una proteína monoclonal completa o parcial. En esta enfermedad las células plasmáticas dan como resultado una extensa afectación esquelética, con lesiones osteolíticas, hipercalcemia, anemia o plasmacitomas de tejidos blandos.¹ Además, la producción excesiva de inmunoglobulina monoclonal puede resultar en una falla renal y una mayor predisposición a desarrollar infecciones potencialmente mortales debido a la falta de inmunoglobulinas funcionales.² El mieloma múltiple se da a partir de una gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) que progresa mediante adquisición de mutaciones adicionales a una malignidad de células B.¹

La incidencia anual de MM es de 4 por cada 100 000 personas, esto representa aproximadamente el 1 % de todas las enfermedades malignas y el 15 % de todas las neoplasias hematológicas.³ La incidencia de MM es menor en las poblaciones asiáticas y se presenta dos veces más en población negra que en la blanca; además el MM es ligeramente más frecuente en hombres que en mujeres con una relación 1.4:1 y la edad media en el diagnóstico es 65-70 años.^4,5) Tan solo el 15 % de los pacientes son menores de 50 años.^2,6,7

Las causas del MM no son totalmente claras y siguen siendo motivo de investigación, algunos indicios lo relacionan con la radiación. Se ha reportado un mayor riesgo en los agricultores, en particular los que utilizan herbicidas e insecticidas y en personas expuestas al benceno y otros disolventes orgánicos. Sin embargo, el número de casos es pequeño y se necesitan más datos para establecer una relación significativa.^1,3,8,9

Se ha sugerido una relación entre MM y enfermedades inflamatorias preexistentes y, en estudios experimentales, se han descrito discrasias de células plasmáticas asociadas con la estimulación prolongada del sistema reticuloendotelial; sin embargo, estudios de casos y controles más recientes no apoyan la idea de la estimulación antigénica crónica en la etiopatogenia de MM.¹⁰

Patogénesis

La diferenciación de las células plasmáticas comienza en los ganglios linfáticos y en el bazo donde las células experimentan cambios en la expresión génica y en las moléculas de la superficie celular, seguidos de la migración a la médula ósea.¹¹ En el desarrollo de células plasmáticas se alteran los receptores de superficie celular, como consecuencia se genera disfunción de la producción de anticuerpos.¹² Los cambios en los receptores celulares incluyen la regulación negativa del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, del CD19, CD21 y CD22.^12,13,14) Quizás, las alteraciones más importantes durante el desarrollo del mieloma son la disminución de receptores de células B entre los cuales están BCR, CXCR5 y CCR7.¹⁵

El MM es un proceso de varios pasos, siempre precedido por una fase de GMSI; las células GMSI comparten varias similitudes con las del MM, incluida una prevalencia similar de hiperdiploidía y de los tres reordenamientos primarios de la cadena pesada de la inmunoglobina (IGH) t(6; 14), t(11; 14) y t(14; 16). Sin embargo, las deleciones del cromosoma 13, las mutaciones del protoncogen RAS y las translocaciones de MYC son frecuentes en MM. ^16-19

El desarrollo de la enfermedad parece requerir un evento inmortalizante, como una translocación primaria de IGH, una activación oncogénica o desregulación de un supresor de tumor, que se produce en el centro germinal durante la recombinación de conmutación o hipermutación somática; que resulta en una expansión descontrolada de células plasmática.^19,20 En etapas tempranas, las células de mieloma se acumulan en el microambiente de la médula donde el contacto con la matriz extracelular y la interacción con las células de la médula ósea, como osteoblastos, osteoclastos y células estromales, provocan el crecimiento celular y emiten señales de supervivencia, contribuyen a la patogenia y resistencia a la terapia de la enfermedad.²¹

Las células de mieloma muestran complejas anormalidades genómicas entre las cuales se encuentran translocaciones, deleciones, amplificaciones y variaciones en el número cromosómico. Dichas anormalidades son tal vez el punto más importante para clasificar la enfermedad en niveles de riesgo y dictan en gran medida cómo se tratará al paciente, por ende son de gran importancia.^22,23 Las investigaciones en citogenética molecular de las células de mieloma han demostrado que casi todos los casos de MM son citogenéticamente anormales.²⁴

Translocaciones del gen IGH

La región cromosómica 14q32 se ha identificado como un sitio recurrente de translocaciones en el mieloma. El punto de corte en 14q32 en MM se localiza dentro de la región de IgH lo cual sugiere que las translocaciones son causadas por la hipermutación somática o recombinación. Los principales sitos de translocación que implican la región cromosómica del gen IgH están ubicados en los cromosomas y regiones cromosómicas 11q13,4p16, 6p21, y 16q23.^22,25

Translocación t(11; 14) (q13; q32)

Está presente en aproximadamente el 20 % de los pacientes con mieloma e implica el gen de la CICLINA D1, aunque esta translocación conduce a la regulación positiva o sobrexpresión de esta proteína, s implicación en la oncogénesis de la enfermedad es desconocido.^26,27 A pesar de las funciones moleculares conocidas de la CICLINA D1 en el ciclo celular y la proliferación; los tumores con t(11;14) tienen un bajo índice proliferativo y una apariencia morfológica de células plasmáticas maduras o células linfoplasmocíticas que expresan CD20, presentan menores niveles de proteína monoclonal y menor aparición de hiperdiploidía cromosómica; así como mayor supervivencia de los pacientes con esta translocación, siempre y cuando no existan otras anormalidades cromosómicas de mal pronóstico como la deleción del cromosoma 13.^27,28

Translocación t(4;14)(p16; q32)

Es una translocación críptica que no se detecta fácilmente por cariotipo convencional, y se observa en el 12 % -14 % de los pacientes con mieloma, esta conduce a una desregulación única de dos genes localizados en la región 4p16. El primero es el gen del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) localizado en el lado telomérico del punto de interrupción y el dominio MM SET (MMSET) localizado en el lado centromérico.^24,29 La translocación conduce a la activación molecular de la transcripción del gen FGFR3, el cual es uno de los cuatro receptores de tirosina quinasa de alta afinidad para FGF. La señalización mediada por FGFR produce un transductor de señal y un activador de la fosforilación de la transcripción de STAT3 y la activación de la proteína quinasa MAPK y, se ha demostrado que tiene potencial oncogénico in vitro e in vivo.³⁰ La translocación también genera un nuevo gen quimérico IGH-MMSET interrumpiendo el gen MMSET dentro de su primer intrón, este es crucial en la remodelación de la cromatina, así como en la transformación en MM.³¹ La t(4;14) se asocia a una morfología de las células plasmáticas con un patrón difuso (inmaduro) de cromatina, una mayor incidencia de masa tumoral elevada, acompañada de anomalías en el cromosoma 13.²⁹

Los pacientes con t(4;14) tienen remisiones de corta duración después de las altas dosis de quimioterapia con soporte de células madre, lo cual genera un tiempo más corto de supervivencia, pero se ha demostrado que el pronóstico puede mejorar en pacientes tratados con bortezomib. Además los pacientes con niveles bajos de β2-microglobulina y altos niveles de hemoglobina en el diagnóstico, experimentan una supervivencia prolongada después del trasplante y terapia con dosis altas de bortezomib.^29,32

Translocación t(14;16)(q32;q23)

Las translocaciones que implican el gen MAF ubicado en el cromosoma 16 se han descrito en el 5 % -7 % de todos los casos de mieloma. Este es un oncogén que estimula la progresión del ciclo celular y regula positivamente la CICLINA D2. Además, promueve las interacciones patológicas entre las células tumorales y las células del estroma.³³ Estas translocaciones surgen de reordenamientos de IGH con un sitio frágil en el cromosoma 16 y se han asociado con una mayor frecuencia de deleciones en el cromosoma 13, que dan como resultado una enfermedad de alto riesgo en pacientes tratados convencionalmente.³⁴

Translocación t(6;14)(p25; q32)

Esta translocación se ha encontrado en una proporción relativamente baja (2 %) de todos los casos de MM. En esta anormalidad se puede hallar altos niveles de mRNA de la ciclina D3.³⁵ Cuando se da esta translocación se observa la desregulación del protooncogén MUM1, lo cual se que puede identificar por inmunohistoquímica; proporcionando un marcador para la identificación de la transición de BCL-6 positiva (células B del centro germinal) y para la expresión de CD138 característico de inmunoblastos y células plasmáticas. La presencia de esta translocación se ha asociado a una progresión lenta de la enfermedad, pero por su baja presentación los estudios no son concluyentes. ^36,37

Deleciones cromosómicas en mieloma múltiple

Las pérdidas de material cromosómico son un evento de suma importancia en MM ya que implican progreso en la enfermedad, además de mal pronóstico.

Aunque las translocaciones de IGH son un rasgo importante y distintivo en muchos casos de MM, existen otras anormalidades cromosómicas también implicadas en la patogénesis y el pronóstico que resultan en cambios en el número de copias cromosómicas. La pérdida del cromosoma 13 es la monosomía más común en MM (40-50 % de los pacientes recién diagnosticados). Esta anomalía muestra una fuerte asociación con t(4; 14) y t(14; 16).³⁸ La deleción del cromosoma 17p, que incluye la pérdida del gen TP53, presenta una frecuencia más baja (5-10 % del MM recién diagnosticado), pero su influencia pronóstica parece ser más importante, ya que implica la pérdida la proteína central en la regulación del ciclo celular de la p53.^39,40

Deleción del cromosoma 13

Las primeras alteraciones genéticas específicas asociadas con significación pronóstica en MM fueron anomalías cromosómicas del 13, asociados con supervivencia más corta. Las deleciones del cromosoma 13 están presentes en aproximadamente la mitad de todos los casos de MM. Además se ha determinado que son en su mayoría monosomías y en menor frecuencia deleciones, 85 % y 15% respectivamente. No se ha observado diferencias para el pronóstico en la presencia de la una u otra anormalidad.^35,41 Igualmente, estas se encuentran altamente asociadas con otras alteraciones genéticas de alto riesgo como la t(4; 14)(p16; q32), en la cual se ha identificado hasta en el 90 %, la deleción del cromosoma 13.^35,42 El impacto en la enfermedad está dado por la pérdida del gen del Retinoblastoma, el cual es uno de los principales genes de supresión tumoral que permite en su ausencia el aceleramiento del ciclo celular.⁴³⁾ En los pacientes con GMSI no es frecuente dicha anormalidad, pero cuando se hace evidente existe alto riesgo de progresión a MM.⁴⁴

Los pacientes con deleción (13q14) tienen más probabilidad de padecer enfermedad avanzada, además de poseer niveles séricos de β2-microglobulina altos y mayor porcentaje de células plasmáticas en médula ósea, que aquellos pacientes sin deleciones de la región cromosómica 13q14 en el análisis por FISH. Además, los pacientes con deleción (13q14) tienen una tasa significativamente menor de respuesta a la quimioterapia y una supervivencia global más corta, hasta 3 veces menos que aquellos sin la deleción.^29,45

Deleción del cromosoma 17p13

La deleción del cromosoma 17p13 es el factor citogenético más importante para el pronóstico de los pacientes con MM. En la deleción del 17p13 se pierde el gen supresor de tumor TP53 y se genera inestabilidad genómica. La proteína P53 es esencial en la respuesta a daños en el ADN, esta característica puede estar asociada a metástasis, al representar una forma de MM más agresivo, con mayor prevalencia de enfermedad extramedular e implicaciones incluso en el sistema nervioso central, además de presentar altos niveles de calcio sérico.^40,45

Esta deleción se observa en el 10 % de los pacientes con MM, aproximadamente, y se asocia con mal pronóstico ya que la supervivencia global es mucho más corta a pesar del uso de nuevas combinaciones de fármacos y trasplante de médula ósea.^1,24 En contraste con las translocaciones que implican la región 14q32, la deleción del 17p se considera como un evento secundario adquirido principalmente durante la evolución de la enfermedad.⁴⁶

Deleción del cromosoma 1p

La deleción en el brazo p del cromosoma 1 se observa en aproximadamente el 30 % de los pacientes con MM y se asocia con una enfermedad de pronóstico adverso.⁴⁷⁾ Las regiones frecuentes delecionadas son 1p12, 1p32. En la región 1p12 se encuentra el gen FAM46C el cual es un supresor tumoral, cuya expresión se ha correlacionado con proteínas ribosómicas y factores de iniciación y elongación en la traducción de proteínas. La región 1p32.3 contiene los genes CDKN2C y FAF1 que pueden estar implicados en la proliferación y sobrevida de las células tumorales de MM. ⁽⁴⁸⁾ El gen CDKN2C es un inhibidor de la quinasa 4 dependiente de ciclina implicado en la regulación negativa del ciclo celular; mientras que el gen FAF1 codifica una proteína implicada en la iniciación y mejora de la apoptosis a través de la vía Fas; lo cual sugiere que la deleción 1p. ^(49,50

Amplificación del brazo q del cromosoma 1

La duplicación del brazo largo del cromosoma 1 está presente en alrededor del 40 % de los pacientes con MM, además se sabe que tiene un efecto adverso sobre la supervivencia global de los pacientes.⁵¹ Aunque los genes encontrados en 1q todavía no se han explorado completamente, se ha identificado un segmento mínimamente amplificado entre las regiones cromosómicas 1q21.1 y 1q23.3 que contiene una gran cantidad de genes, entre estos existen varios candidatos relacionados con la patogenia del MM: CKS1B, ANP32E, BCL9, y PDZK1. De estos el gen, ANP32E, produce una proteína que está implicada en la remodelación de la cromatina y la regulación transcripcional, lo cual puede conducir a un incremento en la proliferación celular. ⁵²⁾ Otro gen candidato en la patogénesis del MM es el CKS1B cuyo producto génico interactúa con quinasas dependientes de ciclina y es importante en la progresión del ciclo celular.^53,54

La amplificación del brazo q del cromosoma 1 también parece ser un mecanismo importante como causa de la deleción del cromosoma 17p y proporciona evidencia para un nuevo mecanismo que genera enfermedad de alto riesgo, ya que al parecer hay un salto de material genético desde esta región al cromosoma 17 que genera el desplazamiento del material genético allí presente.⁵⁵

Alteraciones numéricas en el mieloma múltiple

Los pacientes con MM se pueden agrupar en dos categorías de acuerdo con el número cromosómico evaluado por cariotipo, el grupo hiperdiploide con más de 46 cromosomas y el grupo no hiperdiploide, compuesto de (hipodiploide menos de 46 cromosomas además de los cercanos a la tetraploidia con un numero de cromosomas cercano a 74.²

Cariotipos con hiperdiploidía

La hiperdiploidía se define como un número de cromosomas entre 48 y 74, en el MM se caracteriza por múltiples ganancias cromosómicas, principalmente trisomía de los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, y 21.⁵⁶⁾

El mecanismo subyacente de esto no se conoce, pero una hipótesis sugiere que la ganancia de múltiples cromosomas se produce durante una mitosis catastrófica, en lugar de ganancias a través del tiempo. Casi la mitad de las GMSI y MM son hiperdiploides mientras que solo unos pocos tumores hiperdiploides tienen una translocación primaria coexistente de la IgH.³⁵ Los tumores con hiperdiploidía presentan alta expresión de genes asociados a la proliferación celular, además de genes implicados en vías de señalización como la vía del factor de necrosis tumoral y genes relacionados con el control del ciclo celular, estos últimos de gran importancia ya que son los que definen un mejor diagnóstico en el paciente; excepto cuando hay alteraciones citogenéticas adversas coexistentes como la deleción del cromosoma 17p, t(4; 14) y la ganancia de (1q) que disminuye la supervivencia en los pacientes con MM.^57-59

Cariotipos hipodiploides

Los cariotipos hipodiploides se asocian con una menor supervivencia global, y los clones anormales observados en este grupo incluyen hipodiploidia, pseudodiploides o variantes casi tetraploides. Generalmente siempre están asociados con alteraciones estructurales, principalmente a la t(11;14) y t(4;14).⁶⁰ Los cariotipos casi tetraploides (4n) parecen ser duplicaciones de células que tienen cariotipos pseudodiploides o hipodiploides. Los cromosomas que con más frecuencia se pierden son 13, 14, 16 y 22. ⁽⁶⁰

El MM se caracteriza por una gran variabilidad genómica, entre las cuales se encuentran anormalidades numéricas especialmente por la monosomías de los cromosomas 13 y 17, y estructurales que involucran el gen IGH todo esto asociado a diferentes estadios de la enfermedad.

El MM es una enfermedad en la que las alteraciones citogenéticas tienen un gran impacto tanto en el pronóstico como el tratamiento, ya que muchas de estas son marcadores de progresión de la enfermedad. Con el uso de la citogenética convencional y molecular se detectan deleciones de regiones cromosómicas relacionados con el control del ciclo celular, así como alteraciones estructurales muy importante en la progresión y pronóstico de la enfermedad.

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Recibido: 19 de Mayo de 2019; Aprobado: 04 de Junio de 2019

^* John Fredy Cuervo Pérez ([e-mail])

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

Todos los autores han contribuido por igual a la realización del manuscrito.