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Introducción
Las enfermedades por inmunodeficiencia primaria (IDP) comprenden más de 340 defectos genéticos, los que finalmente conducen a un funcionamiento aberrante del sistema inmune y predisponen al individuo a infecciones recurrentes, crónicas, atípicas o graves. También desarrollan inflamación/autoinmunidad órgano-específicas y poseen un riesgo aumentado de padecer cáncer, particularmente de tipo hematopoyético. 1-11)
La incidencia global de las IDP es baja, con una prevalencia estimada de 1 en 1 200 pacientes en Estados Unidos de América. 1 En Cuba, según datos del Registro Nacional de IDP, hasta el año 2017 la frecuencia de aparición de estas enfermedades se comportaba igual al resto de los países, con predominio de las deficiencias de anticuerpos (52,8 %). Luego, y en orden descendente, se reportaron las inmunodeficiencias combinadas (18 %); las asociadas a defectos del fagocito (12,2 %); las deficiencias del complemento (8,5 %); los síndromes bien definidos (6,93 %); los defectos de la inmunidad innata (1,6 %) y los síndromes autoinflamatorios (0,3 %). 12
No obstante, se conoce que las IDP se han incrementado exponencialmente a partir de la última década del siglo XX. 3,7)
Las IDP constituyen un grupo desafiante de enfermedades por su baja incidencia y por el poco conocimiento por los médicos. 1-11) Debido a esto, el tiempo que transcurre entre la aparición de la primera manifestación clínica y la confirmación del diagnóstico es bastante largo en muchos casos, lo que resulta adverso para la morbilidad y la mortalidad.2) Cuando las IDP son diagnosticadas tardíamente, la enfermedad crónica y la discapacidad cobran un pesado impuesto sobre los servicios de salud. 5
En el mismo sentido en que los defectos genéticos pueden contribuir a la inmunodeficiencia, y al anormal mantenimiento y desarrollo de los linfocitos T y B, pueden predisponer a los pacientes con IDP a fenómenos autoinmunes debido a la desregulación del sistema inmune como un todo. 3,6,13-16)
La visión actual de las IDP incluye un número creciente de síndromes asociados con la desregulación inmune y la autoinmunidad como una característica predominante, en lugar de un riesgo patológico manifiesto de infecciones. 1-3,5,6,14-16)
Varios mecanismos han sido planteados para explicar la paradójica ocurrencia de enfermedades autoinmunes durante las IDP, incluyendo una anomalía en la selección negativa de las células T autorreactivas en el timo, una deficiencia cualitativa o funcional de los linfocitos T reguladores, una alteración de la apoptosis de los linfocitos autorreactivos y una pérdida de tolerancia central o periférica.13) También pueden ser causales de la autoinmunidad humoral o celular, la desregulación inmune en forma de hemofagocitosis o linfoproliferación con o sin secuestro esplénico, el fallo de la médula ósea y mielodisplasia, o la mielosupresión secundaria. 15
Las manifestaciones autoinmunes en las IDP están dominadas por la citopenia autoinmune, en particular la púrpura trombocitopénica inmunológica (PTI) y la anemia producida por trastornos hemolíticos autoinmunes (AHAI). 13 Definida como la reducción de uno o más tipos de células sanguíneas maduras en la sangre periférica, puede ser el primer síntoma típico de alguna IDP, de hecho puede ser una manifestación frecuente. 2,14,15)
Las citopenias autoinmunes han sido descritas en inmunodeficiencias de ambas ramas del sistema inmune: humoral y celular. También pueden ser el primer signo de desregulación que preceda a la presentación clásica de IDP con infecciones recurrentes u oportunistas. 2,14,15,17-19) En algunos pacientes, la citopenia puede ser detectada como un hallazgo incidental, mientras que en otros puede ser más evidente por su sintomatología. 15
Los signos clínicos de peligro que indican al médico considerar una IDP en un estadio temprano incluyen: citopenias multilinaje, AHAI que no responde a la terapia de primera línea, PTI y neutropenia autoinmune en pacientes mayores de 2 años de edad que puede persistir o no, por más de 24 meses. 17
Especialmente cuando este es el síntoma inicial de una IDP, el orden y la intensidad de los pasos diagnósticos deben ser desarrollados desde una aproximación inmunológica y hematológica; combinadas ambas antes del comienzo del tratamiento inmunosupresor, idealmente durante los estudios clínicos prospectivos. Iniciativas internacionales persiguen establecer y actualizar continuamente los algoritmos diagnósticos, pronósticos y terapéuticos para las citopenias inmunes. 15
El conocimiento de un espectro de enfermedades potencialmente involucradas, hematológicas, reumatológicas e inmunológicas, es crucial para la identificación de una cierta proporción de genotipos y fenotipos de IDPs de otros diagnósticos como: AHAI, PTI crónica, síndrome de Evans Fisher (SEF), anemia aplásica grave, citopenia refractaria y otros. 15,20)
También permitirá excluir desórdenes como: lupus eritematoso sistémico (LES), inmunodeficiencia variable común (IDVC), síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA), hemofagocitosis, enfermedades linfoproliferativas; así como realizar diagnósticos diferenciales noveles como MonoMac (deficiencia de GATA2), deficiencia de CD27, deficiencia de sensibilidad a lipopolisacáridos (LRBA), síndrome fosfoinositol-3-quinasa delta activada (APDS), inmunodeficiencia ligada al X con déficit de magnesio (deficiencia MAGT1) y otros. 15
Esta revisión proporciona una sinopsis conceptual de las citopenias en las IDP con el propósito de actualizar el conocimiento actual sobre dicho tema y de aumentar la percepción, de hematólogos e inmunólogos, en relación a la presentación de citopenia como manifestación de esta enfermedad.
Debido a que los defectos primarios en el número y la función de fagocitos se clasifican en su propio grupo de IDPs, no se incluyen en esta revisión la neutropenia congénita grave, ni la citopenia relacionada con enfermedades metabólicas. De manera similar, se excluyeron los síndromes de linfopenia aislada (sin neutropenia, anemia o trombocitopenia) y aquellos donde la citopenia la produce un fallo en la médula ósea, tal como la anemia de Fanconi, la trombocitopenia congénita amegacariocítica, la trombocitopenia por trombopoyesis inefectiva microtrombocítica (característica del síndrome de Wiskott Aldrich) y otras.
Tampoco se consideraron aquellas formas autolimitadas de citopenia autoinmune post- o parainfecciosa y la neutropenia adquirida autoinmune de la infancia, que usualmente ocurren independientemente de una IDP subyacente reconocida.
Métodos
Se realizó una revisión que consideró artículos originales y de corte experimental publicados en la década 2009 - 2019, en algunas bases de datos de la Biblioteca Virtual de Salud (BVS) de Cuba.
Se emplearon los descriptores MeSH (por sus siglas en inglés, Medical Subject Headings) y DeCS (Descriptor de Ciencias de la Salud). La estrategia de búsqueda combinó los operadores lógicos y diferentes palabras claves: inmunodeficiencias primarias (1), citopenias autoinmunes (2), anemia hemolítica autoinmune (3), trombocitopenia crónica inmune (4).
Combinaciones de términos: 1 AND 2; 3 OR 4; 3 AND 4; 3 OR 4 AND 1; 1 AND 2; 1 AND 3.
Idp y citopenias
La aparición de citopenia en las IDP puede tener una variedad de causas. En algunos casos es una característica aislada de la inmunodeficiencia y, en otros, es un fenómeno secundario. Seidel (2014) propone que sean agrupadas según su relevancia clínica en: (1) citopenias clásicas autoinmunes, luego subdivididas en mediadas por anticuerpos y autoinmunidad celular; (2) citopenias en el contexto de la desregulación, linfoproliferación e inflamación en las IDP; (3) IDP con fallo medular y; (4) mielosupresión tóxica o infecciosa secundaria o concomitante con IDP. 15) En la presente revisión sólo se considerarán las dos primeras categorías.
En el Registro Nacional de IDP de Francia se pesquisaron retrospectivamente 2 183 enfermos para evaluar la ocurrencia de autoinmunidad e inflamación. Se encontraron complicaciones autoinmunes e inflamatorias en 26,2 % de los pacientes, con un riesgo aumentado de aparición durante la vida. El riesgo de citopenia autoinmune fue hasta 120 veces mayor que para la población general; el de enfermedad inflamatoria intestinal fue 80 veces mayor, en niños, y el riesgo de otras manifestaciones autoinmunes fue aproximadamente 10 veces mayor. Notoriamente, todos los tipos de IDP se asociaron con riesgo de complicaciones autoinmunes e inflamatorias. La ocurrencia de enfermedad autoinmune fue un factor pronóstico negativo para la supervivencia de los pacientes. 8
Un estudio retrospectivo de 23 pacientes referidos al hematólogo pediátrico por citopenia autoimmune, procedentes de tres hospitales pediátricos canadienses de atención terciaria, demostró que el hallazgo más significativo fue que más del 56,5 % tenía evidencias de una desregulación inmunológica subyacente, incluidos aquellos con características de ALPS, defectos humorales e IDP indefinidas. El 26 % de los pacientes tenían evidencia de enfermedad autoinmune no hematológica asociada con evidencia de inmunodesregulación. El momento de la presentación de las citopenias no fue una indicación de anomalías inmunitarias subyacentes, ya que se encontró que una cantidad similar de pacientes que presentaban citopenias concurrentes o posteriores tenían evidencia de desregulación inmunitaria. (17
Aunque las citopenias autoinmunes ocurren en la población general, son particularmente comunes en pacientes con IDP. Como ejemplo, la IDP estuvo desapercibida en 13 % de los niños con AHAI y en más del 50 % de aquellos con citopenias multilinaje. 17
La IDVC es la principal IDP que se asocia con citopenias mediadas por autoanticuerpos, seguida por el ALPS.
La IDVC comprende un grupo de síndromes de fallo de anticuerpos primarios y heterogéneos caracterizados por hipogammaglobulinemia. El número de entidades distintas potenciales aún se desconoce y el diagnóstico permanece por exclusión. Las formas monogénicas han sido descritas, pero en la mayoría de los pacientes la herencia es poligénica. 17,18,21
La autoinmunidad ocurre en aproximadamente 25-30 % de los pacientes con IDVC y, en muchos casos es la única complicación clínica al momento del diagnóstico. La más común de ellas son las citopenias: PTI, AHAI, o ambas al mismo o diferentes tiempos (síndrome de Evans Fisher). 18,19,21,23 La neutropenia autoinmune es mucho menos común. 13 Por razones no esclarecidas estos pacientes pueden no tener una historia de infecciones recurrentes y la citopenia grave puede ser la primera manifestación clínica del defecto inmune. Los pacientes con IDVC, con enfermedad granulomatosa y evidencia de linfoproliferación, son más propensos a tener episodios de PTI, AHAI, o ambos. En un reporte reciente de un estudio cohorte europeo, la autoinmunidad fue correlacionada con enteropatía, enfermedad granulomatosa, esplenomegalia y esplenectomía, nivel bajo de IgA y edad de debut tardía. Las manifestaciones autoinmunes pueden incluso aparecer antes de la hipogammaglobulinemia. Dichos pacientes pueden presentar síntomas similares a aquellos con síndromes de desregulación inmune tal como el SLPA. 18,21-23
Otras enfermedades autoinmunes en pacientes con IDVC incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis seronegativa, la anemia perniciosa, el síndrome de Sjögren, uveítis, vasculitis, tiroiditis, alopecia, vitiligo, hepatitis, cirrosis biliar primaria, síndrome Zika o LES, pero estas no parecen estar ligadas a la ocurrencia de citopenias. 18,23,24)
Varios estudios han demostrado una relación entre el fenotipo linfocítico de los pacientes y las manifestaciones clínicas. Al analizar el fenotipo de 313 pacientes pertenecientes a un estudio cohorte, se demostró que la citopenia autoinmune mostró una mayor gravedad en el fenotipo caracterizado por linfocitos B CD27+ de memoria, células CD4+CD95+, un aumento de linfocitos B CD21low y linfocitos T CD4+HLA-DR+ y una disminución de los linfocitos T reguladores. 10,13,21-23
Se ha descrito una correlación entre la expansión de la subpoblación de células B CD21low y la esplenomegalia, la cual debe ser responsable de la citopenia. Esta subpoblación de células es un grupo anérgico de células B con señalización defectuosa, disponible en los sitios de inflamación. También relacionado con la esplenomegalia son los bajos niveles de células B de memoria con cambio de clase. Inesperadamente, números absolutos de plasmablastos cercanos a cero en la IDVC se han asociado también con las citopenias autoinmunes. Además de la relación directa entre las alteraciones de células B y las citopenias autoinmunes, otras células como las T reguladoras FoxP3+ han sido reportadas en pacientes con IDVC con autoinmunidad asociada. 10,23
En una revisión retrospectiva de 326 pacientes con IDVC, 35 (11 %) tenían historia de enfermedad autoinmune hematológica; 15 tenían PTI, 9 AHAI y 11 SEF; este último es una rara enfermedad de la que se disponen limitados datos epidemiológicos. 17,21)
El ligando de interacción de ciclofilina (TACI) se asoció inicialmente con el inicio de manifestaciones autoinmunes. En un estudio de 176 pacientes con IDVC se encontraron 13 individuos con esta mutación. Seis pacientes (46 %) tenían episodios de PTI, mientras que 12 % de los 163 pacientes no tenían mutaciones TACI. 16) Otros estudios tampoco han encontrado asociación entre la autoinmunidad y TACI u otros genes implicados en la génesis de los tipos de IDVC, tales como el factor de activación de células B de la familia de TNF (BAFF) y su receptor (BAFF-R). 13
El SLPA es un grupo genéticamente heterogéneo, raro (hay alrededor de 400 casos reportados en la literatura). Se caracteriza por la asociación entre adenopatías crónicas, esplenomegalia, citopenias autoinmunes y un mayor riesgo de desarrollar hemopatías de células linfoides. 1,6,13,16,23 A pesar de pertenecer a las IDP, el SLPA no se asocia con una alta frecuencia de infecciones recurrentes (5-10 %). 13,17
Las características patológicas del SLPA incluyen, además de la apoptosis defectuosa de linfocitos, la presencia de una población circulante e incrementada de linfocitos T doble negativos CD3+TCRα/β+CD4−CD8− (DNT), consecuencia de lo primero, e hipergammglobulinemia policlonal. 1,6,13,16 La autoinmunidad se desarrolla en la mayoría, aunque no en todos los pacientes con SLPA; no obstante, está presente como manifestación inicial de SLPA en 28,4 % de los pacientes. 1,6,13 La citopenia autoimmune es la característica más común que indica autoinmunidad en el SLPA, estuvo presente en el 52 % de una gran cohorte de estos pacientes recientemente descritos. La AHAI y la PTI se desarrollan más comúnmente en los pacientes con SLPA que la neutropenia autoimmune.1,6,13 El secuestro esplénico contribuye a la citopenia en el SLPA, como en cualquier otro síndrome linfoproliferativo (y a veces también en la IDVC).15 Las manifestaciones no hematológicas, como la hepatitis autoimmune y la glomerulonefritis, son menos comunes en estos pacientes.1
Hallazgos de laboratorio consistentes con SLPA, incluyendo el aumento de DNT y la apoptosis defectuosa, han sido observados en pacientes diagnosticados con SEF.1,24,25 En un estudio multicéntrico reciente, Seif et al. demostraron que casi la mitad de los niños remitidos con diagnóstico de SEF tenían un ALPS; identificado por un porcentaje de más del 5 % de linfocitos T doblemente negativos TCRαβ+, detectados por citometría de flujo, y un defecto de la apoptosis linfocítica.25 En el SEF secundario o asociado con otras enfermedades se reportan relaciones importantes: dominado por la enfermedad del tejido conectivo (40 % de SEF secundario), hemopatías de células linfoides (30 %) e inmunodeficiencias primarias (18 %). 26
Recientemente se han reportado síndromes superpuestos entre SLPA e IDVC en un subgrupo de pacientes con citopenias autoinmune. Los fenotipos clínico e inmunológico de estos desórdenes tipo SLPA/IDVC (“ALPS/IDVC like”) incluyen la inmunodesregulación, esplenomegalia, citopenias, infecciones recurrentes, hipogammaglobulinemia, así como signos en otros órganos, tal como la enfermedad pulmonar intersticial y las enteropatías inflamatorias. Sería recomendable entonces que los hematólogos pediátricos consideraran la IDVC y los nuevos desórdenes tipo SLPA/IDVC en el diagnóstico diferencial de manifestaciones hematológicas autoinmunes, ya que esto puede afectar considerablemente la evolución clínica y el manejo del paciente. 21,26,27)
Una IDP clásica, con desregulación unida a autoinmunidad celular es el síndrome de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligado a X (IPEX), el cual es resultado de la pérdida de los linfocitos T reguladores (Treg) FoxP3 positivos funcionales, acompañado de un defecto de la tolerancia periférica T y a menudo de citopenias. Además, de las mutaciones en FOXP3 que causan IPEX, otros componentes en las vías de activación de los linfocitos Treg pueden estar defectuosos y reducir la función o el número de dichos linfocitos causando síndromes tipo IPEX o “IPEX like” (ej. deficiencia de CD25 o STAT5b, mutaciones de ganancia de función en STAT1). 11,15,28
El síndrome IPEX es una enfermedad rara, recesiva, ligada al cromosoma X, caracterizada por diarrea intensa debido a una enteropatía autoinmune (con atrofia vellosa), defectos del crecimiento asociados, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes (diabetes, enfermedad tiroidea o citopenias autoinmunes), aumento de los niveles séricos de IgE y eosinofilia. 23)
La deficiencia de CD25 o la cadena alfa del receptor de la interleucina 2 (IL-2Rα) se asocia con un fenotipo que incluye endocrinopatías, eczema, anemia hemolítica, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, enteropatía y función defectuosa de células T, de la misma manera que el síndrome IPEX. 11,22)
El factor de transcripción transductor de señalización y activador de la transcripción 3 (STAT3, del inglés signal transducer and activator of transcription 3) media la expresión de genes relacionados especialmente con la proliferación celular, diferenciación y supervivencia, así como los procesos de inflamación. Cuando las mutaciones en los genes STAT3 generan una pérdida de la función, se manifiesta el síndrome de hiper-IgE, caracterizado por altos niveles séricos de esta inmunoglobulina, dermatitis e infecciones pulmonares recurrentes. Pero si la mutación produce una ganancia de función de la molécula, el desorden genético se caracteriza por el inicio temprano de múltiples enfermedades autoinmunes órgano-específicas y citopenias autoinmunes, seguido de linfoproliferación, susceptibilidad a las infecciones y en algunos casos la muerte. 11,23,29)
De manera interesante el defecto clásico en la tolerancia central T, el síndrome autoinmune de poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED), no se asocia típicamente con las citopenias. 15)
No obstante, procesos desregulatorios tales como la hemofagocitosis o la linfoproliferación pueden causar citopenias secundarias en pacientes críticos. Los mecanismos subyacentes son la activación macrofágica patológica, los defectos funcionales de las células asesinas naturales (NK), y la linfoproliferación oligoclonal o policlonal. 15) Estas disfunciones pueden producirse como complicaciones de ciertas infecciones, de tratamientos oncológicos, incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas, a menudo referido como síndrome de activación macrofágica asociado a infección, linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, o síndrome linfoproliferativo, o como síntoma principal de una IDP que proviene de defectos en la comunicación monogenética entre células T y B. 15
El síndrome de inmunodeficiencia ligada a X con deficiencia de magnesio (MAGT1), una IDP identificada recientemente, con susceptibilidad aumentada a linfoproliferación inducida por el virus de Epstein Barr (EBV) y al desarrollo de linfomas; también parece predisponer a citopenias autoinmunes; fundamentalmente como resultado de autoanticuerpos generados en el contexto de un defecto subyacente de células T, similar a los defectos en la señalización de calcio ORAI- 1 y STIM- 1. 15
La AHAI, la trombocitopenia o la neutropenia también se han observado en pacientes con déficit selectivo de IgA y en defectos en la recombinación del cambio de clase (CSR). Particularmente la neutropenia se asocia con el síndrome linfoproliferativo ligado a X (XLA), la deficiencia de CD40L, la IDVC y la inmunodeficiencia combinada severa (IDCS). 3,11,30)
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) se caracteriza por inflamación multisistémica, un proceso reactivo resultante de la hiperactivación de macrófagos, histiocitos y células T CD8+, y por una función anómala de las células NK. Los hallazgos clínicos y de laboratorio más frecuentes incluyen fiebre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia y ferritina elevada. En el caso de los síndromes Chediak-Higashi y Griscelli se puede constatar una pancitopenia. 1,2
Muchas condiciones hematológicas tales como la citopenia refractaria de la infancia, el síndrome mielodisplástico, la anemia aplásica grave, la trombocitopenia inmune crónica, el SEF y enfermedades reumatológicas tal como el LES, pueden ser también el resultado de una IDP no reconocida. 15
La ocurrencia de neutropenia asociada con linfopenia, o a menudo con monocitopenia en pacientes aquejados por infecciones graves o recurrentes es altamente sugestiva de IDP. Típicamente, los pacientes con disgenesis reticular presentan los primeros síntomas en los primeros días de vida, como manifestaciones de septicemia grave e infecciones masivas. Contrariamente, la aparición de panleucopenia en presencia de una médula ósea hipocelular asociada con infecciones virales o micobacteriosis no tuberculosa diseminada en la infancia, puede ser altamente sugestiva de deficiencia de GATA-2. 15,31)
El descubrimiento de verrugas intratables en niños con neutropenia y linfopenia representa un signo típico del síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia e infecciones), que también se caracteriza por mielocatesis. 2 Características clínicas similares, incluida la citopenia, han sido descritas en otros desórdenes, superponiéndose con síntomas más específicos, causados por diferentes defectos genéticos que involucran otras vías cruciales de activación y supervivencia de linfocitos, tales como la deficiencia de antígeno 4 del linfocito T citotóxico (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 o CTLA4), la deficiencia de sensibilidad a LPS (LRBA) y las mutaciones fosfoinositol 3-quinasa delta (PI3KD). 2,15,24,27
Una de las IDP más noveles en el subgrupo de las citopenias mediadas por anticuerpos es la deficiencia LRBA, un defecto raro de células B relacionado con la autofagia y la apoptosis, que muestra citopenia immune y que a menudo se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal, fenómenos autoimmunes multiórganos, infecciones graves e hipogammaglobulinemia. Aunque los mecanismos patológicos de esta enfermedad no están completamente entendidos, los análisis inmunológicos in vivo e in vitro y los datos clínicos humanos apuntan a un defecto intrínseco de células B en la deficiencia LRBA. 15,27,32
Recientemente se demostró que la pérdida de la función de la tripeptidilpeptidasa II (TPP2) causa inmunodeficiencia combinada, con citopenia autoinmune. 14,15 La TPP2 es una molécula que ha sido previamente relacionada con la inmunosenescencia. Es una proteasa celular involucrada en la degradación peptídica extralisosomal, importante para la proliferación y la supervivencia celular, en particular bajo condiciones de estrés, y puede contribuir a un fenotipo antiapoptótico. La deficiencia TPP2 es la primera IDP ligada a inmunosenescencia prematura con autoinmunidad grave. 14 Los pacientes con mutaciones de pérdida de función en TPP2 han sido reportados con un fenotipo de linfoproliferación variable, citopenias autoinmunes graves, hipergammaglobulinemia, susceptibilidad a las infecciones, inmunosenescencia de células T y B, incluyendo otras alteraciones fenotípicas importantes asociadas a defectos en la apoptosis, proliferación y función linfocitaria.23 Se han reportado dos pacientes emparentados con comienzo temprano de SEF, infecciones virales y leucopenia progresiva, cuyo análisis de ADN mostró una mutación homocigótica en TPP2 que impide la expresión de la proteína. 14
Más recientemente se identificó una familia con cinco miembros afectados por autoinmunidad grave que tenían una mutación heterocigota en CTLA-4. Los miembros de la familia fueron diagnosticados previamente con IDVC o déficit selectivo de IgA. Presentaban infecciones recurrentes del tracto respiratorio, hipogammaglobulinemia, citopenia autoinmune, enteropatía autoinmune y enfermedad granulomatosa infiltrativa en pulmón. Además, presentaban una infiltración extensiva de células T CD4+ en varios órganos incluyendo intestinos, pulmones, médula ósea, sistema nervioso central y riñones. 22 El CTLA-4 (también conocido como CD152) es un receptor inhibitorio expresado en la superficie de células T activadas y constitutivamente expresado en las células T regulatorias. Una vez que se une a su ligando (B7, molécula expresada en las células presentadoras de antígenos) se activa e inhibe la proliferación de las células T, estimulando la supresión de las funciones de Treg. Además, el CTLA-4 es crucial en el mantenimiento de la tolerancia frente a antígenos propios. Numerosos tratamientos de cáncer basados en el uso de anticuerpos bloqueadores de CTLA-4 han demostrado su importante función en la regulación de la homeostasis linfocitaria. 17,23,27
La pesquisa de otros pacientes no relacionados, con fenotipos clínicos comparables, identificó familias adicionales con mutaciones en CTLA-4 no descritas previamente. La penetrancia clínica fue incompleta, como algunos individuos heterocigóticos fueron asintomáticos. Esta penetrancia incompleta en la enfermedad apunta a la haploinsuficiencia de CTLA-4, como ya se ha demostrado en el ALPS, y debe resultar de una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, muchos de los cuales son desconocidos. 23,27
Los avances recientes en los métodos de detección inmunológicos y moleculares, en particular la secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing) han permitido la identificación de diferentes defectos genéticos asociados con fenotipos autoinmunes. Cada defecto monogénico descrito anteriormente interrumpe el equilibrio del sistema inmune. De esos defectos genéticos en humanos se ha podido aprender sobre los efectos biológicos y la función de dichos receptores inmunes o proteínas en el sistema inmune. Más importante aún, este conocimiento está comenzando a influenciar y a cambiar el manejo de los pacientes. 3,33
