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Introducción
Los avances sostenidos registrados en el manejo del mieloma múltiple (MM) durante los últimos 20 años han permitido elevar la sobrevida global (SG) de estos pacientes de forma significativa.1) Una parte importante de este beneficio se le atribuye a la incorporación del trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogo (TPHa) a la estrategia de tratamiento de estos pacientes.2
En los momentos actuales el tratamiento del MM incluye la identificación temprana de los casos potencialmente elegibles para TPHa; luego se comienza la inducción a la remisión, con el propósito de controlar la carga tumoral al máximo posible; seguido de una consolidación que está representada por la aplicación del TPHa, para lo que se emplean las altas dosis de melfalán (AD-Mel) como tratamiento acondicionante (TA), en un rango de 140 a 200 mg/m2 y el posterior rescate con progenitores hematopoyéticos; a continuación sigue una terapéutica de mantenimiento que por lo general es con inmunomoduladores (talidomida o lenalidomida, de acuerdo a la disponibilidad y protocolos de trabajo de cada centro), sin descartarse el empleo de inhibidores de proteosomas si existe una enfermedad de alto riesgo.3
Actualmente los pacientes con alteraciones de células plasmáticas son la principal indicación de realización de TPHa, con un crecimiento sostenido de acuerdo a las estadísticas reportadas por el Centro Internacional para la Investigación en Trasplante de Médula Ósea (CIMBTR, Center for International Blood & Marrow Transplant Research).4) En Cuba, según el Registro Nacional de Cáncer, la incidencia de MM es bastante significativa, con más de 1 300 casos entre 2011 y 2014;5-8 lo que obliga a atemperar el manejo de nuestros casos según las tendencias mundiales, esto incluye por supuesto la realización del TPHa con el uso de las AD-Mel como tratamiento acondicionante.
El presente trabajo se propone dar a conocer los primeros resultados en Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras” (HHA) con la aplicación del TPHa en pacientes con gammapatías monoclonales (GM) y su impacto en la SG de estos casos.
Métodos
Se hizo un estudio retrospectivo de todos los pacientes con GM sometidos a TPHa en el Servicio de Hematología del HHA en el período comprendido entre octubre de 2009 y noviembre de 2018. La muestra final estuvo conformada por 14 casos.
A todos los pacientes se les realizó una exhaustiva evaluación pretrasplante,en la que se constató la presencia de funciones cardíaca, hepática, renal y pulmonar normales, así como la ausencia de focos sépticos demostrables.
A todos se le aplicó como TA elmelfalán, aplicado por vía endovenosa, en dosis entre 140 y 200 mg/m2. Se utilizaron células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica, obtenidas mediante la realización de dos leucoféresis (una de gran volumen y otra de volumen estándar) y conservadas a 4ºC, sin criopreservación según el método de Ruiz-Argüelles y cols.9
El día de la infusión de las células hematopoyéticas fue considerado el día 0. Posterior al proceder los pacientes fueron sometidos a un aislamiento protector en cuartos simples, con filtro de aire de alta eficiencia y con una alimentación estéril. Se utilizó antibióticoterapia oral profiláctica a partir del día -7 que consistió en la combinación de cotrimoxazol, una quinolona y fluconazol. Después del trasplante se empleó el factor estimulante de colonias granulocíticas para acortar el período de neutropenia. La antibióticoterapia sistémica se utilizó cuando los pacientes tuvieron neutropenia febril y se empleó la combinación de una cefalosporina de tercera generación, un aminoglucósido y vancomicina. En los casos en que persistió la fiebre después de 72 horas se añadió Amfotericín B. El tratamiento antibiótico empírico se mantuvo hasta que el conteo de neutrófilos fue igual o mayor de 0.5 x 109/L durante tres días seguidos o hasta que los estudios bacteriológicos y la evolución clínica indicaron la necesidad de un cambio.
Se evaluaron los resultados en cuanto al estado de la enfermedad post-TPHa en términos de remisión completa (RC), recaída y enfermedad estable, de acuerdo a los criterios del Grupo Internacional de Trabajo en Mieloma;10) mortalidad relacionada con el trasplante a los 30 días (muerte atribuible directa o indirectamente a los procederes o tratamientos recibidos durante el trasplante y hasta el día +30) y sobrevida global (SG) (tiempo transcurrido desde el día de trasplante hasta la muerte por cualquier causa o hasta la última fecha conocida en la que el paciente estaba vivo). Todos los casos continuaron en el período post-TPHa con tratamiento de mantenimiento, con talidomida (100 mg diarios) o lenalidomida (25 mg diarios) según disponibilidad.
Para el análisis de la información se utilizó una base de datos en Excel y el programa estadístico SPSS 11.5. Se analizaron las variables seleccionadas mediante el cálculo de números absolutos y porcentajes (%). Para estimar la supervivencia global se construyó la curva de supervivencia utilizando el Método de Kaplan-Meier para los eventos mortalidad.11) Los resultados se presentaron en forma tabular y gráfica.
La revisión de las historias clínicas de los casos tuvo un carácter científico, anónimo y no implicó perjuicio a los pacientes, con total protección de la confidencialidad de la información obtenida.
Resultados
La muestra motivo de estudio en el presente trabajo fue realmente pequeña (14 casos), a pesar de ello, su evaluación permitió sacar las primeras conclusiones en cuanto a los resultados del TPHa en GM.
La edad promedio de los pacientes trasplantados fue de 53,5 años (rango 28 a 64 años), con predominio del sexo masculino (n=9, 64,2 %); la mayoría tenía como diagnóstico MM (85,7 %) (tabla 1) y todos debutaron en estadio III de Durie-Salmon.
Tabla 1- Distribución de casos según diagnóstico, estado de la enfermedad al momento del trasplante de progenitores hematopoyéticos y recuperación hematológica
| DIAGNÓSTICO | No | % |
|---|---|---|
| Mieloma múltiple | 12 | 85.7 |
| Plasmocitoma multifocal | 1 | 7.1 |
| Amiloidosis primaria | 1 | 7.1 |
| ESTADO DE LA ENFERMEDAD AL MOMENTO DEL TPH* | ||
| Remisión completa | 11 | 78.5 |
| Enfermedad en actividad | 3 | 21.4 |
| RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA (DÍAS) | Promedio | Rango |
| Neutrófilos | 11.4 | 8 - 21 |
| Plaquetas | 12.07 | 7 - 23 |
Más de la mitad de los casos (57,1 %) habían recibido 2 o menos esquemas de tratamiento previo al proceder. La mayoría estaban en RC al momento del TPH (78,5 %), los demás tenían una enfermedad en actividad. El seguimiento post-TPH promedio resultó ser de 1,5 años aproximadamente (583,79 días; rango 5-2 698 días).
Se infundió un mínimo de 2.3 CMN x 108/kg (promedio 5,36; rango entre 2,3 y 12,03) y como TA el 64,2 % recibió AD-mel, a 200 mg/m2, al resto se le administró la dosis de 140 mg/m2. La recuperación de las cifras de neutrófilos y plaquetas ocurrieron como promedio a los 11,4 y 12 días, respectivamente.
Al momento de realizar este estudio el 85,7 % de los pacientes se encontraban vivos y 10 de ellos (71,4 %) en RC de su enfermedad (tabla 2). Dos enfermos fallecieron (14,2 %), uno en recaída post-TPH, pancitopénico y complicado con una sepsis grave; y otro en el día +5 del proceder a consecuencia de un accidente vascular encefálico; este tenía asociado varias comorbilidades (HTA y episodios previos de isquemias cerebrales transitorias). La MRT al día +30 fue del 7,1 %.
Tabla 2 Estado actual de los casos y causas de fallecimientos
| ESTADO ACTUAL | No | % |
|---|---|---|
| VIVOS | 12 | 85,7 |
| Remisión completa | 10 | 71,4 |
| Recaída | 1 | 7,1 |
| Enfermedad estable | 1 | 7,1 |
| FALLECIDOS (causas) | 2 | 14,2 |
| Recaída | 1 | 7,1 |
| Accidente vascular encefálico | 1 | 7,1 |
| TOTAL | 14 | 100 |
En la figura 1 se pueden apreciar los resultados en términos de sobrevida, la probabilidad de SG a los 2 y 5 años del 91 % y 68 %, respectivamente.
Discusión
La introducción del TPHa empleando como TA las AD-mel ha contribuido a mejorar los resultados históricos en los pacientes con GM, especialmente en aquellos afectados por MM.
La edad promedio de los casos sometidos a TPHa (53,5 años) resulta similar a los estudios previos, si bien hay que reconocer que el hecho de que esta enfermedad se diagnostique en edades avanzadas con más frecuencia, hace que un número creciente de pacientes sean trasplantados, incluso, más allá de los 70 años.4) Nótese que esta casuística incluye un caso de solo 28 años, hecho extremadamente infrecuente en este contexto de enfermedades.
La mayor parte de los casos sometidos a TPHa tenían como diagnóstico MM, por ser el desorden de células plasmáticas en el que más se indica este tipo de proceder, y todos ellos con estadios avanzados de Durie-Salmon, como ocurre con gran frecuencia en los casos con MM evaluados por este sistema.
El hecho de que la mayoría (57,2 %) hubieran recibido dos o menos esquemas previos de tratamiento (indicador de enfermedad de reciente comienzo y corta evolución) y que estuvieran en RC (78,5 %) puede haber contribuido a alcanzar un mejor control de la enfermedad a largo plazo mediante la realización del TPHa.
La cantidad mínima de CMN infundidas fue segura (2,3 x 108/kg) si se tiene en cuenta que no se registró ningún fallo de injerto en todos los casos evaluados. La mayor parte de los pacientes (64,2 %) recibió la dosis máxima recomendada de 200 mg/m2 de melfalán; el resto por razones relativas a su avanzada edad o a la presencia de comorbilidades se le administró una dosis menor.
La recuperación hematológica fue satisfactoria; con promedios de recuperación tanto para los conteos de neutrófilos como de plaquetas, similares al resto de los TPHa efectuados en otras enfermedades.
Con un seguimiento post-TPH promedio de 583 días (≈1,5 años) se comprobó que el 71,4 % de los casos permanecía en RC, resultado que apunta a una mejor sobrevida libre de progresión, aunque esta variable no fue objetivo de evaluación en el presente trabajo por lo escaso de la muestra estudiada.12
De los fallecidos, uno ocurrió en recaída y otro en el día +5, en este último las comorbilidades presentes pueden haber jugado un papel en el desenlace; no obstante, una MRT al día +30 de solo el 7,1 % sigue siendo un resultado aceptable, con probabilidades de mejorar en el futuro a medida que aumenten los casos sometidos a este proceder y se mejoren paralelamente los criterios de selección.
La probabilidad de SG a los 2 años superior el 90 % y, del 68 % a los 5 años, son resultados equiparables a los reportados a nivel mundial.4,13) En el 2014, Palumbo y colaboradores comunicaron en un estudio con 273 pacientes una SG de 65 % a los 4 años; en tanto Gay y colaboradores dieron a conocer un año más tarde una SG de hasta el 86 % entre los pacientes sometidos a TPHa.12,14) Estos resultados son superiores a los obtenidos históricamente administrando solo quimioterapia, especialmente en nuestro medio, donde un estudio previo mostró menos del 40 % de SG a los 5 años.15
También es notoria el hecho, de que a pesar que el TPHa se esté realizando desde hace aproximadamente 30 años en los pacientes con MM y otras GM, la diferencia que marca su ejecución en términos de mejores SLE y SG, no han sido superados aún por las numerosas, novedosas y altamente efectivas drogas que han sido incorporadas en la práctica clínica durante la última década (carfilzomib, ixazomib, pomalidomida, anticuerpos anti CD38, etc).16,17
Como se aprecia, la realización del TPHa con el empleo de AD-Mel como TA en pacientes con MM es un proceder realizable en nuestro país con una MRT relativamente baja. A pesar de que el presente trabajo comprende una muestra reducida, que no logra uniformidad de los pacientes incluidos en cuanto a los tratamientos previos y posteriores al TPHa y que no tiene en cuenta el riesgo citogenético, logra demostrar que la inclusión del TPHa en la estrategia de tratamiento mejora considerablemente las expectativas de sobrevida de estos pacientes.
