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Introducción
En las leucemias la célula madre hematopoyética pierde la capacidad de seguir su proceso normal de maduración, y se desencadena una proliferación clonal de células inmaduras denominadas blastos. Este precursor, puede ser de origen mieloide y producir una Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA) o linfoide, y origina la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). La acumulación progresiva de los blastos en la médula ósea se acompaña de una disminución en la producción de las células sanguíneas normales, y se produce una variación en el número de leucocitos y plaquetas, y de los valores de la hemoglobina. Las leucemias representan el 30-35 % de las neoplasias pediátricas, su mayor incidencia es entre los dos y los cinco años.1
Desde el punto de vista clínico se pueden observar adenopatías, aumento del hígado y el bazo, dolores óseos, fiebre de causa no explicada, infecciones debido a la reducción de los leucocitos normales encargados de combatirlas, palidez cutáneo mucosa por anemia severa secundaria a la disminución en la producción de hematíes, y manifestaciones hemorrágicas debido a la falta de plaquetas.2
De acuerdo a estimaciones realizadas por la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer, se calcula que la incidencia acumulada es de 157,1 casos por 100 000 habitantes. Se considera que a nivel de toda la población se diagnostican cada año más de 45 000 casos nuevos de leucemias. Aunque la incidencia general del cáncer es menor en América Latina que en Europa o los Estados Unidos de América (EE.UU.), la mortalidad sigue siendo mayor.3
A nivel mundial se diagnostican aproximadamente 12,7 millones de casos nuevos cada año de cáncer y se prevé que para el 2030 esta cifra se elevará a 21,3 millones, y tendrá un mayor impacto en las poblaciones de menores recursos.4
La edad para considerar a los pacientes con cáncer pediátrico continúa en debate. La mayoría de las estadísticas e informes epidemiológicos consideran aquel que ocurre hasta 14 años; sin embargo, en instituciones especializadas los clasifican hasta los 18 o 21 años. Las neoplasias malignas más frecuentes en los niños corresponden a las leucemias y linfomas.
La leucemia es el cáncer más frecuente en los niños, con cuatro a siete casos cada año por cada 100 000 niños menores de 14 años. Se describe que el 32 % de las leucemias ocurre antes de los 15 años de edad, y el 27 % antes de los 20 años. En EE.UU. el 73 % de las leucemias diagnosticadas son LLA, el 18 % son LMA y el 4 % son leucemias mieloides crónicas (LMC).5
Aunque las leucemias agudas son enfermedades poco frecuentes en la población general, representan colectivamente el 35% de las neoplasias infantiles. Desde 1960 el pronóstico para niños con leucemias agudas ha evolucionado favorablemente; ciertas formas clínicas que antes eran fatales, actualmente son tratables con mayor sobrevida global y libre de enfermedad. Hace aproximadamente 30 años no se disponía de un tratamiento efectivo para los pacientes con leucemia; actualmente el 91,6 % de los niños que padecen LLA y el 78,2 % da las leucemias agudas no linfoblasticas (LANL) sobreviven más de 5 años después del diagnóstico en países desarrollados.6
En el año 2017, se reportaron 92 casos de leucemias en Cuba, con mayor frecuencia en niños entre uno y cuatro años de edad.7
Se describen algunos trastornos genéticos familiares con alteraciones en la reparación del ADN y agentes ambientales (radiación ionizante, benceno y mutágenos químicos) como posibles factores etiológicos de la leucemia linfoide aguda, sin embargo, en la mayoría de los casos, no es posible definir sus causas. Se plantea que en la leucemogénesis existe una interacción entre la farmacogenética del huésped y los factores ambientales.8,9,10
Se describen otros factores adicionales que no han sido demostrados de forma concluyente: mayor edad materna al nacer, historia materna de pérdidas fetales, casos múltiples de leucemia reportados dentro de la familia, las infecciones posnatales, las exposiciones ocupacionales de los padres, padres fumadores, campos eléctricos y magnéticos, y la presencia de radón en el ambiente.11
El tratamiento de las leucemias puede incluir:12,13,14
Medicamentos o quimioterapia por vía intravenosa, oral o intratecal.
Radioterapia.
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
Terapia biológica.
Medicamentos para prevenir y tratar náuseas, u otros efectos secundarios del tratamiento.
Hemoderivados.
Factores estimulantes de colonias.
Antibióticos para prevenir y tratar infecciones.
En los niños con diagnóstico de leucemia, existen indicadores clínicos y de laboratorio que demuestran tener un valor pronóstico, estos factores se agrupan en tres categorías:14,15
Indicadores clínicos al momento del diagnóstico.
Características biológicas (inmunofenotipo, citogenético y moleculares).
Respuesta al tratamiento.
Las diferencias en el acceso y tipo de tratamiento administrado se ven reflejadas en la razón incidencia/mortalidad, lo cual indica una letalidad moderada de las leucemias agudas. Las diferencias raciales y socioeconómicas en la supervivencia de los niños con leucemia se han estudiado ampliamente, y varios de estos estudios han demostrado que tanto los niños afroamericanos como americanos caucásicos, tienen la misma supervivencia si se someten al mismo tratamiento y en iguales condiciones.16
En las últimas décadas, se ha logrado una mejoría importante de la supervivencia de niños y adolescentes con leucemia, fundamentalmente en la LLA, sobre todo por el desarrollo de protocolos de tratamiento individualizados según los grupos pronósticos, nuevas combinaciones de los medicamentos existentes, mejoría notable del tratamiento de soporte y el incremento del uso y sobrevida del TCPH. Más del 90 % de los niños tratados con una LLA logran la remisión completa, y entre el 60 y el 85 % se curan.17,18
En estudios realizados en instituciones cubanas se alcanzan una sobrevida global y libre de evento de 73 y 69 % respectivamente en la LLA y de 40 y 38% en las leucemias mieloide agudas no promielocíticas.13,14
Desde el 2006 el Grupo Nacional de Hematología creó un registro nacional de leucemias en niños, que también incluye los resultados del tratamiento y la probabilidad de supervivencia de los pacientes. El objetivo de este trabajo es caracterizar las leucemias agudas de la edad pediátrica en Cuba.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y retrospectivo. Se incluyeron todos los pacientes, con diagnóstico de leucemias agudas, para un total de 799 niños, que fueron atendidos entre enero de 2006 y diciembre de 2015, en el Instituto de Hematología e Inmunología y en los hospitales pediátricos acreditados en Cuba para el tratamiento de la enfermedad: Hospital Pediátrico “Infantil Sur” de Santiago de Cuba, Hospital Pediátrico “José Luis Miranda” de Santa Clara, Hospital Pediátrico “Octavio de la Concepción y la Pedraja” de Holguín, Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez” de La Habana, Hospital Pediátrico “Eduardo Agramonte”. Camagüey y Hospital Pediátrico “Pepe Portilla” de Pinar del Rio.
Como medida de resumen para las variables cuantitativas se utilizaron la media y desviación estándar. Para todas las variables cualitativas se calcularon los porcentajes de cada grupo. En el análisis de respuesta al tratamiento y de sobrevida de las leucemias agudas se excluyeron los pacientes menores de un año (27), las LLA B maduras (10) y las LLA Ph+ por tener protocolos de tratamientos diferentes y no poder comparase los resultados. Para los análisis de sobreviva se utilizó el método de Kaplan Meier. El nivel de confianza establecido fue de 95 %, con una significación estadística p≤ 0,05 para todas las pruebas realizadas.
Resultados
Del total de los pacientes diagnosticados con leucemias aguda, 564 (70,6 %) presentaron LLA, 195 (24,4 %), LMA; 21 (2,6 %); LMC y 19 (2,4 %), leucemias mielomonocítica juvenil (LMMJ). El 34,9 % de las LMA fueron leucemias promielocíticas (LPM). Para una tasa global en el país de 2,9 x 100 000 niños.
En la figura 1 se observa la distribución por sexo y tipo de leucemia; predominó el sexo masculino en todas las leucemias analizadas, con mayor significación en la LMMJ.
El promedio de edad al diagnóstico fue de 6,1 años en las LLA, 9,1 años en las LMA, 11,2 años LPM, 11,6 años en las LMC, y 2,6 años en las LMMJ.
Las provincias con mayor frecuencia anual de nuevos diagnósticos de leucemias agudas fueron La Habana (14,3), seguido Holguín (11,7) y Santiago de Cuba (11,3) (Tabla 1).
Tabla 1 Promedio anual de leucemias agudas y tasas de incidencia por provincias
| Provincia | Leucemias | Tasa x 100 000 |
|---|---|---|
| La Habana | 14 ,3 | 2 ,4 |
| Holguín | 11 ,7 | 3 ,6 |
| Santiago de Cuba | 11 ,3 | 3 ,3 |
| Pinar del Río | 7 ,4 | 3 ,6 |
| Villa Clara | 7 ,0 | 3 ,2 |
| Granma | 6 ,9 | 2 ,4 |
| Matanzas | 6 ,8 | 3 ,2 |
| Guantánamo | 6 ,8 | 3 ,3 |
| Camagüey | 6 ,5 | 2 ,9 |
| Las Tunas | 4 ,9 | 2 ,7 |
| Sancti Spíritus | 3 ,6 | 2 ,7 |
| Ciego de Ávila | 3 ,6 | 3 ,0 |
| Mayabeque | 3 ,1 | 3 ,0 |
| Cienfuegos | 2 ,4 | 2 ,1 |
| Artemisa | 2 ,4 | 1 ,4 |
| Isla de la Juventud | 1 ,3 | 5 ,2 |
| Cuba | 79 ,9 | 2 ,9 |
Los hospitales que tuvieron mayor promedio anual de enfermos tratados fueron el Instituto de Hematología e Inmunología (21,2), el Pediátrico “Infantil Sur” (16,3) y el Pediátrico “José Luis Miranda” (11,3).
El 90,8 % de los niños con LLA y el 66,7 % de los pacientes con LMA alcanzaron la remisión completa con el tratamiento de inducción.
Por ser la LPM una LMA diferenciada en cuanto al pronóstico y tratamiento, se realizó un análisis por separado de ambas. El 75 % de las LPM y 63 % en las LMA no promielocíticas alcanzaron la remisión completa. De los 68 pacientes diagnosticados con LPM, de los cuales 24 (35,3 %) se encontraban fallecidos en el momento del estudio, la mayoría de los enfermos murieron en la inducción (11) o antes de iniciado el tratamiento (siete), solo cuatro por progresión de la enfermedad.
La frecuencia de recaídas de la enfermedad fue de 27,3 % en las LLA, 13,7 % en la LPM y 45 % en las LMA no promielocíticas.
La sobrevida global a los 60 meses de seguimiento fue de 89 % en los niños con LLA, 64 % en la LPM y de 38 % en la LANL no promielocítica (Figura 2), y la probabilidad de supervivencia libre de evento fue de 63 %, 62 %, y 36 % respectivamente (Figura 3).
Discusión
La frecuencia y tasa general del diagnóstico de leucemias por año y por tipo de leucemia se corresponden con los encontrados en la literatura.18,19,20 La LLA es el cáncer más frecuente entre la población pediátrica, constituye el 25 % de los tumores y el 75-80% de todas las leucemias.3,5,10,21) La mayor frecuencia de la LPM no se comunica en toda la literatura,1,3,4,5,21) aunque está descrita su elevada incidencia en poblaciones de origen latino,22,23) lo que se corresponde con las características de la población cubana.
Predominó el sexo masculino similar a lo comunicado en otros estudios.18,19,20,21) El promedio de edad al diagnóstico coincidió con lo descrito en otros trabajos.7,18,19,20
El mayor número de casos nuevos en La Habana, Holguín y Santiago de Cuba puede estar relacionado con existe una mayor proporción de población infantil en estas provincias, según datos del Censo de la población cubana del 2012,24 con tasas de incidencia adecuadas, comparables con lo referido internacionalmente1,2,4,5,18,19 y la media nacional. Solo en el municipio especial de la Isla de la Juventud se observó una tasa superior, no encontramos una explicación clara de este hallazgo, pero pudiera estar relacionado con la escasa población general en esta región del país.
La mayor frecuencia de casos tratados en el Instituto de Hematología e Inmunología, Pediátrico “Infantil Sur”, Pediátrico “José Luis Miranda”, se explica por ser los servicios con mayor capacidad de camas en Cuba y su amplia cobertura territorial.
Los resultados de remisión completa en las LLA y LMA fueron inferiores a los publicados por los grupos de trabajo en países desarrollados,14,15,25,26,27 pero superior a los alcanzados en países con similares condiciones socioeconómicas a Cuba.28,29 30
El porciento de remisión completa en la LMA no promielocítica fue similar a los resultados de otros estudios, pero fue inferior a lo esperado en la LPM,26,27,31 lo cual se correspondió con una alta mortalidad al diagnóstico de la enfermedad o durante el tratamiento de inducción a la remisión completa, secundaria a la alta frecuencia de eventos graves en estos niños.31,32 Por esta razón es muy importante el control y seguimiento permanente de estos enfermos durante el tratamiento de inducción, para realizar el diagnóstico precoz de las complicaciones y comenzar inmediatamente su tratamiento.
La frecuencia de recaídas de la enfermedad fue similar a la descrita en otros estudios.14,15,25,26,27,33
Para las probabilidades de supervivencia global y libre de eventos hubo diferencias estadísticas significativas entre los tipos de leucemias estudiadas, como se describen en otros estudios.14,15,25,27,26) Las dos sobrevidas fueron ligeramente inferiores a lo que se comunica en la literatura sobre países desarrollados, pero superior a las alcanzadas en países en vías de desarrollo.28,29,30) Lo cual se explica por no tener siempre la disponibilidad de todas las medidas de soporte para el tratamiento y la posibilidad de hacer el TCPH en los pacientes con criterios para su realización.
La frecuencia y distribución etaria de las leucemias en niños cubanos son similares a lo descrito a nivel. Los resultados del tratamiento en las leucemias agudas de manera general pueden considerarse como buenos.
