Comunicación breve

Fibrinólisis y SARS-CoV-2

Fibrinolysis and SARS-CoV-2

0000-0002-0475-901XYaima Urrutia Febles^{1  *}  , 0000-0002-4953-9440Dunia C Castillo González¹ 

¹Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.

RESUMEN

La regulación del sistema de la fibrinólisis está mediada por interacciones moleculares específicas entre sus principales componentes y por la síntesis y posterior liberación a partir de las células endoteliales de los activadores e inhibidores del plasminógeno. Por tanto, un incremento de la actividad del sistema de la fibrinólisis favorece la aparición de trastornos hemorrágicos, mientras que el defecto de la actividad fibrinolítica puede predisponer a la trombosis.

En los pacientes con SARS-CoV-2 también se han reportado alteraciones en la fibrinólisis. La atenuación del sistema de activación del plasminógeno conduce a un recambio anormal de fibrina en el espacio alveolar con la aparición de trombosis. Se ha informado que los niveles plasmáticos de PAI-1 son un factor de riesgo de mal pronóstico y mortalidad en los pacientes con COVID-19.

Palabras-clave: fibrinólisis; trombosis; SARS-CoV-2; COVID-19; PAI-1

ABSTRACT

The regulation of the fibrinolysis system is mediated by specific molecular interactions between its main components and by the synthesis and subsequent release from endothelial cells of plasminogen activators and inhibitors. Therefore, an increase in the activity of the fibrinolysis system favors the appearance of bleeding disorders, while a defect in fibrinolytic activity may predispose to thrombosis.

Alterations in fibrinolysis have also been reported in patients with SARS-CoV-2. Attenuation of the plasminogen activation system leads to abnormal fibrin turnover in the alveolar space with the development of thrombosis. Plasma PAI-1 levels have been reported to be a risk factor for poor prognosis and mortality in patients with Covid-19.

Key words: fibrinolysis; thrombosis; SARS-CoV-2; COVID-19; PAI-1

Introducción

En el mes de diciembre de 2019 un brote de casos de neumonía grave se inició en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, en China. Los estudios epidemiológicos iniciales mostraron que la enfermedad se propagaba rápidamente y que se comportaba más agresivamente en adultos entre los 30 y 79 años, con una letalidad global del 2,3 %.¹

El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la ocurrencia de la pandemia de COVID-19 y exhortó a todos los países a adoptar medidas sanitarias y aunar esfuerzos de control en lo que parece ser la mayor emergencia en la salud pública mundial de los tiempos modernos.²

La regulación del sistema de la fibrinólisis está mediada por interacciones moleculares específicas entre sus principales componentes y por la síntesis y posterior liberación a partir de las células endoteliales de los activadores e inhibidores del plasminógeno. Por tanto, un incremento de la actividad del sistema de la fibrinólisis favorece la aparición de trastornos hemorrágicos, mientras que el defecto de la actividad fibrinolítica puede predisponer a la trombosis.

La función más importante de este sistema es degradar los depósitos de fibrina, mediante la conversión del plasminógeno en plasmina catalizado por enzimas activadoras e inhibidoras de este proceso, como los inhibidores del activador tisular del plasminógeno (PAI), el PAI-1 y el PAI-2, que impiden la conversión del plasminógeno en plasmina y así la fibrinólisis.⁴

Existe un estado de hipercoagulabilidad y alteraciones de la fibrinólisis en los pacientes con distrés respiratorio agudo por COVID-19, que conduce al depósito de fibrina en el espacio intralveolar, lo que se combina con un estado hipofibrinolítico dado por un incremento del PAI-1 fundamentalmente, aunque también se reportan niveles elevados de inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina e inhibidor de la proteína C en el líquido broncoalveolar. Se ha demostrado que las plaquetas promueven la liberación local de PAI-1 ya que una cantidad significativa de este PAI-1 activo permanece asociada con la membrana plaquetaria estimulada.³

Atenuar el sistema de activación del plasminógeno conduce a un recambio anormal de fibrina en el espacio alveolar con la aparición de trombosis. Se ha informado que los niveles plasmáticos de PAI-1 son un factor de riesgo de mal pronóstico y mortalidad en los pacientes con SARS-CoV-2.³

Los eventos tromboembólicos son una de las complicaciones más graves en los pacientes con esta enfermedad y representan un número de muertes significativas,^5,6 por lo que es evidente que el desarrollo de coagulopatías pudieran asociarse con un mal pronóstico.⁶

Se conoce que el inicio de la replicación viral puede causar la muerte masiva de células epiteliales, endoteliales y fuga vascular, lo que desencadena una gran producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. A este fenómeno se le conoce como “tormenta de citosinas”, evento caracterizado por un incremento exagerado en las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias como las interleucinas 1 beta (IL1-β), el receptor antagonista de la IL-1(IL1RA), la IL7, IL8,IL9, IL10, el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, el interferón gamma, entre otras que provoca una alteración del equilibrio entre los mecanismos pro- y anticoagulantes. Ello conduce a disfunción endotelial, elevación del factor von Willebrand y del factor tisular, estimulación plaquetaria y alteraciones de la fibrinólisis, que culmina con la generación de fibrina a nivel vascular. A su vez, la hipoxemia induce liberación de factores inducibles por hipoxia que también promueven la activación de la coagulación y disminución de la fibrinólisis, lo que contribuye a la generación de fibrina y favorece la trombosis. Finalmente, las plaquetas actuarían como sensores que, tras reconocer antígenos virales, interaccionarían con los leucocitos lo que favorece su activación, lo que se ha denominado inmunotrombosis.^7,8 Se ha demostrado que los pacientes que estuvieron ingresados en la unidad de cuidados intensivos por COVID-19 tienen niveles altos de estas citocinas proinflamatorias, las cuales influyen directamente en la gravedad de la enfermedad.⁹

En este contexto de estallido del proceso de inflamación producto de la tormenta de citocinas se establece una relación directa entre la coagulopatía y el estado proinflamatorio, lo cual puede estar relacionado con mecanismos de tromboinflamación.⁹

Se conoce que el SARS-CoV-2 facilita la inducción de endotelitis en varios órganos como consecuencia directa del compromiso viral y de la respuesta inflamatoria del huésped.¹⁰ Esta alteración endotelial podría explicar la función microcirculatoria sistémica alterada en diferentes lechos vasculares y sus secuelas clínicas que conducen a trastornos trombóticos¹¹⁾ por lo que se favorece una activación patológica de la trombina y la liberación del factor activador del plasminógeno que conlleva a hiperfibrinolisis y por tanto, a un estado de la hipercoagulabilidad.¹² La infección por SARS-CoV-2 tiene un efecto en cada uno de los aspectos de la tríada de Virchow como son la lesión endotelial, el estasis y el estado hipercoagulable, que tienen un efecto directo en la coagulación.¹⁰

Fisiopatología del estado protrombótico por COVID-19

En condiciones normales cuando se produce daño vascular se forma un tapón plaquetario mediante la adhesión y agregación de las plaquetas. Esto ocasiona la activación del proceso de coagulación y la generación de trombina, una enzima de la sangre que transforma el fibrinógeno en fibrina. Como consecuencia se forma una malla que se incorpora al tapón plaquetario, previamente formado, que da lugar a la generación de un coágulo que se elimina a continuación gracias a la acción del sistema fibrinolítico. Todo este proceso está firmemente regulado por múltiples mecanismos que previenen la activación inespecífica de la coagulación en ausencia del daño de las células endoteliales de los vasos sanguíneos.¹³.

En los pacientes con COVID-19, la lesión de las células endoteliales de los vasos sanguíneos puede producirse por el efecto directo del virus, por una reacción inflamatoria en respuesta a proteínas del complemento,¹⁴ o por la presencia de mediadores de la respuesta inmune como son las citocinas y las interleucinas.¹⁵

Se pueden destacar dos mecanismos fundamentales que explicarían la formación de trombos en pacientes con COVID-19.

1. El efecto directo de SARS-CoV-2 sobre las células endoteliales que parece deberse a su capacidad de unirse al receptor 2 de la enzima convertidora de angiotensina, que se localiza en alta densidad en las células endoteliales de las venas y arterias de todos los tejidos.¹⁶⁾

2. La respuesta exacerbada del sistema inmunitario ante la presencia del virus durante el síndrome de distrés respiratorio agudo, característico de la infección por SARS-CoV-2 puede inducir un proceso de inmunotrombosis caracterizado por un desequilibrio entre la coagulación y la inflamación que genera depósitos de fibrina en los alvéolos y en los capilares pulmonares.¹⁷

Cuando se produce el daño endotelial en presencia del SARS-CoV-2 se generan cantidades masivas de trombina, con pérdida de la capacidad reguladora de la coagulación. Además se induce una activación concomitante de un proceso inflamatorio mediado por mecanismos de inmunidad innata y otros factores como eritrocitos, leucocitos y diferentes proteínas plasmáticas. Esta descompensación en los mecanismos reguladores de la coagulación se traduce en el aumento en la generación de fibrina y en la alteración de la fibrinólisis, que son finalmente responsables del incremento del riesgo trombótico en pacientes con COVID-19.

La fase inicial de la coagulopatía asociada a COVID-19 se caracteriza principalmente por el aumento en los niveles plasmáticos de dímero D y productos de degradación del fibrinógeno.^18,19 Las alteraciones en los tiempos de la coagulación y en el recuento de plaquetas son menos frecuentes en estas presentaciones iniciales. Otros hallazgos descritos, aunque inespecíficos son el incremento en los niveles del factor VIII de la coagulación y del factor von Willebrand.²⁰

Según las evidencias revisadas se puede afirmar que los trastornos de la coagulación constituyen un problema significativo en los pacientes críticos contagiados con el SARS-CoV-2 y a pesar de que estas complicaciones no son intrínsecas a este virus, la respuesta desencadenada por el sistema inmunológico para su defensa, altera la homeostasia del sistema hematológico, lo que conlleva complicaciones tromboembólicas en los afectados aún recibiendo tratamiento profiláctico de anticoagulación.²¹

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Recibido: 16 de Diciembre de 2022; Aprobado: 07 de Marzo de 2023

^*Autor para la correspondencia: [e-mail]

Las autoras declaran que no existe conflicto de intereses.

Yaima Urrutia Febles: concepción y diseño del trabajo, obtención, análisis e interpretación de datos, redacción y corrección del manuscrito en su versión final. Aprobó la última versión presentada.

Dunia Castillo González: participó en el diseño del trabajo, el análisis e interpretación de datos, la redacción y la corrección del manuscrito. Aprobó la versión final presentada.