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Introducción
Los primeros casos con neumonía atípica de etiología desconocida fueron reportados en Wuhan, China en diciembre de 2019. En enero 2020 se describió como el agente causal un nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae, que luego fue denominado SARS-Cov-2.1)
Se demostró que la vía de transmisión ocurre entre los humanos a través de los aerosoles de secreciones respiratorias y que incluso las personas pueden diseminar el virus siendo totalmente asintomáticas, lo que garantiza una rápida transmisibilidad.2,3
Luego de que la Organización Mundial de la Salud declarara el estado de pandemia, la enfermedad se reportó en más de 180 países y hasta el 1ro de junio de 2021 se reportaban 171 625 786 casos y más de 3 568 091 fallecidos.4) En Cuba los primeros casos aparecieron en marzo de 2020 y hasta el 6 de junio de 2021 se reportó 148 918 casos positivos y 1 012 fallecidos.4
La mayoría de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas leves que incluyen manifestaciones respiratorias como tos, rinorrea y disnea; también puede ocurrir fiebre, pérdida del gusto y del olfato y diarreas. Sin embargo, un grupo de pacientes presentan neumonía por COVID-19 que se manifiesta por hipoxemia y puede progresar hasta el síndrome de dificultad respiratoria aguda, shock séptico y muerte.5
En Cuba el trabajo ha sido intenso y se ha caracterizado por la interacción del gobierno con los científicos, numerosas investigaciones biológicas, aparición de novedosos productos de biotecnología como los candidatos vacunales, concientización y participación activa de la comunidad en el enfrentamiento con el objetivo común de controlar la pandemia.6 Como parte de este esfuerzo ha aparecido el protocolo de actuación nacional para la COVID-19 con sucesivas actualizaciones.
Una de las prioridades en el manejo del paciente con positivo a la COVID-19 es la identificación de factores de vulnerabilidad y la correcta estratificación en grupos de riesgo. Otra estrategia ha sido la identificación de marcadores pronósticos como el índice neutrófilos/linfocitos (INL) y el volumen medio plaquetario (VMP), marcadores de fase aguda como ferritina, PCR, dímero D y LDH. Sin embargo, para la mayoría de ellos se necesitan recursos como analizadores hematológicos automatizados, coagulómetros y reactivos, que no siempre están disponibles.
El análisis de la lámina de sangre periférica permite descubrir alteraciones morfológicas y numéricas en las tres líneas celulares y orienta el diagnóstico en muchas enfermedades hematológicas y no hematológicas. Es un análisis muy barato, no necesita de equipos o reactivos complejos y se puede realizar en cualquier escenario.
Existen estudios que analizan las alteraciones numéricas en el hemograma y las relacionan con la evolución clínica del paciente con COVID-19.7,8) Otros autores han identificado cambios morfológicos en la sangre periférica de estos pacientes.9,10
Con este trabajo nos propusimos evaluar la significación clínica de los cambios hematológicos y morfológicos en la sangre periférica de pacientes con COVID-19.
Métodos
Se realizó un estudio descriptivo, observacional, transversal que incluyó todos los pacientes que ingresaron con diagnóstico de COVID-19 en las salas de unidad de vigilancia intensiva (UVI) y la de unidad de cuidados intensivo (UCI) del Hospital Clínico Quirúrgico Docente Freyre de Andrade, de La Habana, desde el 1ro junio hasta el 31 de septiembre de 2021.
Se recogieron variables demográficas como edad, sexo y antecedentes patológicos personales. A cada paciente se le realizó hemograma completo y lámina periférica el día del ingreso en sala UVI o UCI.
El hemograma se realizó en un contador hematológico automatizado (Sysmex XS-1000i) en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) y las láminas periféricas fueron revisadas de forma independiente por dos especialistas en Laboratorio Clínico para el análisis de la morfología celular. Los cambios morfológicos tenían que estar presentes en más del 10 % de la línea celular analizada para ser considerada como displástica.
Además del conteo global y diferencial de glóbulos blancos se calculó el conteo absoluto de linfocitos (CAL), el conteo absoluto de monocitos (CAM) y el conteo absoluto de neutrófilos
Se confeccionó una base de datos en el paquete SPSS versión 21.0. La información se resumió en números absolutos, razón y porcentajes para variables cualitativas. Se utilizó la media aritmética como medida de resumen para variables cuantitativas y la desviación estándar como medida de dispersión. Para medir el impacto de estos parámetros en la evolución de los 2 grupos de pacientes se aplicó un modelo univariado de regresión logística con una significación estadística p ≤ 0,05.
Resultados
En el grupo de los 48 pacientes ingresados en UVI predominó el sexo femenino con 35 (67,30 %), y la media de edad fue 37,9 años (rango 65 años).
En el grupo ingresado en UCI, el sexo predominante fue el masculino con 31 pacientes (63,26 %) y la media de edad fue de 65,83 años (rango 76 años). En ambos grupos la hipertensión arterial y la diabetes mellitus fueron los antecedentes patológicos personales más frecuentes (tabla 1).
Tabla 1 Comparación de variables demográficas entre el grupo de pacientes ingresados en unidad de vigilancia intensiva (UVI) y unidad de cuidados intensivos (UCI)
| Variables | UCI (n = 47) | UVI (n = 48) |
|---|---|---|
| Edad años (media) | 65,83 | 37,9 |
| Sexo F/M | 16/31 | 35/13 |
| Antecedentes patológicos personales | - | - |
| Hipertensión arterial | 19 | 12 |
| 13 | 16 | |
| Cardiopatía isquémica | 14 | 6 |
| Asma bronquial | 6 | 4 |
En relación a los valores numéricos del hemograma, los pacientes ingresados en la UCI presentaron leucocitosis (media conteo global de leucocitos 11,66 vs. 9,6 x109/L) con desviación a la izquierda (media CAN 24,96 vs 8,64, p = 0,00001) y linfopenia (media CAL 1,14, ± 71, vs 6,85 ± 40,71; p = 0,007), en comparación con los pacientes en UVI. El recuento de plaquetas, aunque en valores normales fue significativamente menor (media 214,72 ± 10130 vs 284,40 ± 148,43; p = 0,009) (tabla 2).
Tabla 2 Comparación de los valores numéricos del hemograma entre el grupo de pacientes ingresados unidad de vigilancia intensiva (UVI) y unidad de cuidados intensivos (UCI)
| Parámetros | UCI (n= 47) | UVI (n= 48) | |
|---|---|---|---|
| Hemoglobina (g/L) | 11,21±2,14 | 11, 56±2,0 | 0,41 |
| Conteo absoluto de linfocitos (CAL) (x109/L) | 6,85±40,71 | 1,14±7,1 | 0,077 |
| Conteo absoluto de neutrófilos (CAN) (x109/L) | 24,96±68,22 | 8,64±10,64 | 0,000 |
| Conteo absoluto de monocitos (CAM) (x109/L) | 0,91±71 | 0,74±40 | 0,482 |
| Volumen corpuscular medio (VCM) ((L) | 90,64±14,76 | 89,22±10,69 | 0,320 |
| Hemoglobina corpuscular medio (MCH) (pg) | 28,33±2,82 | 27,73±4,65 | 0,849 |
| Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) (g/dL) | 30,84±1,69 | 31,29±1,29 | 0,15 |
| Índice de distribución eritrocitaria (RDW) (%) | 47,36±6,75 | 45,31±6,83 | 0,14 |
| Plaquetas (x109/L) | 214,72±101,3 | 284,40±148,43 | 0,009 |
| Volumen medio plaquetario ((L) | 11,14±1,01 | 11,32±3,65 | 0,75 |
Tanto en el grupo de pacientes ingresados en UVI como en los ingresados en UCI, la alteración morfológica más frecuente fue la presencia de macroplaquetas (63,82 % vs 29,16 %, p = 0,002) respectivamente. Las vacuolas citoplasmáticas aparecieron en más de un tercio de los pacientes UCI, fundamentalmente en los monocitos (36,17 % vs 6,25 %, p = 0,001) seguido de las granulaciones tóxicas (31,91 % vs 12,5 %, p = 0,04) (tabla 3).
Tabla 3 Comparación de alteraciones morfológicas entre el grupo de pacientes ingresados unidad de vigilancia intensiva (UVI) y unidad de cuidados intensivos (UCI)
| Alteraciones morfológicas | UCI (n=47 | UVI (n=48) | |
|---|---|---|---|
| Vacuolas | 17 | 3 | 0,001 |
| Granulaciones tóxicas | 15 | 6 | 0,04 |
| Cuerpos de Howell-Jolly | 0 | 1 | 0,99 |
| Linfocitos atípicos | 1 | 1 | 0,43 |
| Linfocitos grandes granulares | 0 | 2 | 0,48 |
| Macroplaquetas | 30 | 14 | 0.002 |
| Punteado basófilo | 1 | 1 | 0,43 |
| Hipersegmentación nuclear | 4 | 1 | 0,34 |
Discusión
La pandemia de COVID-19 ha provocado como nunca antes un enorme caudal de investigaciones para conocer sobre la etiología, la patogénesis, la afectación del virus sobre diferentes sistemas de órganos y sobre la posibilidad de encontrar una vacuna que detenga la transmisión.
Existen estudios que han encontrado que el virus provoca cambios en la morfología de las células de la sangre periférica y en los valores numéricos del hemograma y que esto se asocia a la evolución y pronóstico de la enfermedad.11
Se encontró un ligero predominio del sexo femenino en esta serie. Realmente la tendencia en Cuba ha variado en el tiempo, en algunos momentos ha predominado el sexo masculino y en otros la distribución ha sido casi igual. La distribución por sexo difiere de un país a otro. En cifras absolutas, China contabiliza más casos en hombres,12 mientras que Corea del Sur notifica una mayor frecuencia en las mujeres.13 En España, la frecuencia de casos es similar en ambos sexos. (14
Entre los pacientes ingresados en UCI existe un marcado predominio del sexo masculino. Algunos investigadores han encontrado que la mortalidad es mayor entre los varones,15 y han propuesto causas genéticas, hormonales y moleculares como el predominio en hombres de la enzima convertidora de angiotensina 2 para explicar este comportamiento. El hábito del tabaquismo, más frecuente en hombres, parece contribuir a esta tendencia.14
En el grupo de UCI, los pacientes presentaron diferencias significativas en cuanto al recuento global de leucocitos (leucocitosis) y el CAN (neutrofilia), asimismo el recuento de plaquetas fue significativamente menor al igual que el CAL en comparación con los pacientes de UVI. Estos hallazgos se corresponden con los de otros trabajos publicados y se deben al efecto directo del virus, la desregulación del sistema inmune y los mecanismos inflamatorios sobre la hematopoyesis.
Un meta análisis que incluyó 21 estudios y 3377 pacientes encontró que los pacientes con enfermedad grave o fatal tenían incremento significativo de leucocitos y menores recuentos de linfocitos y plaquetas que los pacientes con enfermedad menos grave o sobrevivientes, lo cual coincide con nuestros resultados.16) En estudio realizado por Pozdnyakova y otros se encontró que la presencia de leucocitosis y desviación a la izquierda incrementaba 3,7 veces la posibilidad de ingresar en UCI.17
Aunque la enfermedad afecta fundamentalmente el tracto respiratorio, el virus puede causar trastornos en varios sistemas de órganos. Se ha demostrado que la afectación del sistema hematopoyético es muy prominente en los casos más graves y que la leucocitosis, la trombocitopenia y la linfopenia están asociados a mayor mortalidad.18
Otros estudios coinciden en que los pacientes con COVID-19 grave tienen recuentos más altos de leucocitos y más bajos de plaquetas y linfocitos. La leucocitosis es expresión de inflamación sistémica y de la tormenta de citoquinas característica de los casos más graves de la enfermedad.19,20 Varias hipótesis señalan como causa de linfopenia la acción tóxica directa del virus provocado por la expresión del receptor ACE-2 que provoca apoptosis de los linfocitos T y la acción de citoquinas.21,22
Así mismo, una investigación concluyó que existía diferencia significativa (p = 0,001) entre los pacientes ingresados en UCI y los ingresados en UVI respecto al conteo absoluto de linfocitos con una media y un rango de 574 (67,6-7596) células/L y 1 278 (238-3773) células/L, respectivamente. Este mismo estudio reveló que, los pacientes con mejoría y que fueron dados de alta tenían conteos globales de leucocitos y de CAN más bajos que los pacientes que fallecieron, lo que indica que la recuperación de estos valores hematológicos precede a la mejoría de la enfermedad y pueden ser tomados en cuenta para el seguimiento evolutivo de los pacientes.22
En casi todos los pacientes se encontraron anomalías morfológicas en el frotis de sangre periférica, aunque se observaron diferencias según la gravedad. La presencia de macroplaquetas se encontró en ambos grupos de pacientes, aunque fue mucho más común en el grupo de los ingresados en UCI. Otros autores han encontrado similares resultados.23,24
La liberación por la médula ósea de plaquetas inmaduras como respuesta a infección grave o inflamación pudiera ser la causa de este hallazgo. Otra teoría plantea que los pulmones son una fuente de megacariocitos y que la afectación por el virus es la causa de esta producción de plaquetas displásticas.25
La excesiva liberación de citoquinas inflamatorias provoca activación de las plaquetas con la consiguiente liberación por los gránulos densos alfa de GpIIb/IIa, fibrinógeno y factor de von Willebrand, activación de la cascada de la coagulación y coagulación intravascular diseminada, lo cual ensombrece el pronóstico.26
Los neutrófilos con hipersegmentación nuclear e hipergranulación predominaron en el grupo de enfermos graves, al igual que las vacuolas en el citoplasma de los monocitos, hallazgos que han sido asociados a mayor gravedad y letalidad de la infección. En dos artículos recientes se compararon los cambios morfológicos atendiendo a la gravedad del cuadro de COVID-19 comunican que en los pacientes más graves se encontraron cambios nucleares en los neutrófilos y vacuolas en el citoplasma de los monocitos entre otras anomalías morfológicas, lo que coincide con lo encontrado en este estudio.27,28
En sendos estudios, Schapkaitz y Pezeshki encontraron que las alteraciones morfológicas más frecuentes asociadas a casos graves fueron linfocitos atípicos, linfocitos grandes granulares, reacción leucoeritroblástica, fragmentocitos, neutrófilos displásticos y macroplaquetas o plaquetas gigantes, coincidiendo los dos últimos hallazgos con las alteraciones morfológicas más frecuentes en este estudio.29,30
Los resultados del trabajo confirmaron la utilidad del hemograma y el frotis de sangre periférica para evaluar la gravedad y la evolución clínica de la enfermedad, lo que contribuyó a un mejor manejo de la enfermedad.
