Facultad de Ciencias Médicas "Enrique Cabrera"
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón"

El sistema renina-angiotensina y el riñón en la fisiopatología de la hipertensión arterial esencial

Dra. María O. Barber Fox y Dr. Ernesto Barber Gutiérrez

Resumen

Se presentó una actualización de los principales efectos de este sistema sobre la función renal y su posible relación con el desarrollo de la enfermedad hipertensiva primaria. El sistema renina-angiotensina ha sido uno de los mecanismos más estudiados en relación con la fisiopatología de la hipertensión arterial primaria. Este sistema tiene diversos efectos sobre múltiples órganos blanco en el organismo, que ocasionan el incremento de la presión arterial, ya sea por aumento de la resistencia vascular o por incremento en el volumen de líquido extracelular. Sin duda alguna, cobra gran importancia dentro de los mecanismos del sistema renina-angiotensina, aquellos que tienen lugar en el riñón, como órgano predominante en el control a largo plazo de la presión arterial. En conclusión, todos los efectos de la angiotensina II sobre el riñón ocasionan la disminución de la excreción de Na+ por este órgano, el incremento en el volumen del líquido extracelular, del volumen sanguíneo y la presión arterial.

DeCS: HIPERTENSION/ fisiopatología; SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA; RIÑON.

La relación del sistema renal con la hipertensión arterial ha sido objeto de investigación y estudio, a través del tiempo, por múltiples científicos.1,2 Esto se debe al papel clave que tiene el riñón, según han arrojado en sus resultados, muchos de los estudios realizados al respecto,3-6 en el desarrollo de la enfermedad hipertensiva, así como por tratarse del mecanismo renal, el predominante en la regulación a largo plazo de la presión arterial.

Por otro lado dentro del estudio de la participación del riñón en los procesos fisiopatológicos de la enfermedad hipertensiva primaria, han cobrado y cobran gran importancia aquellos en los que está implicado el sistema renina-angiotensina (SRA);7-10 de ahí que el objetivo de esta revisión se haya centrado en realizar un estudio actualizado de este sistema y su participación a través del riñón, en los mecanismos que ocasionan la hipertensión arterial primaria.

El SRA, engloba un conjunto de reacciones químicas, en forma de cascada enzimática, que es desencadenada por la liberación de una proteasa, producida en el complejo yuxtaglomerular del riñón: la renina.11

La liberación de la renina allí formada, está regulada por la acción integrada de diferentes factores,12 que actúan sobre las células yuxtaglomerulares (CYG), como son: la estimulación simpática a los vasos renales, la disminución de la presión de perfusión al riñón, el mecanismo barorreceptor de las CYG, el mecanismo de la mácula densa; los factores humorales como: la angiotensina II (AII), la endotelina 1, la vasopresina, el péptido atrial natriurético (PAN),el óxido nítrico (ON), la prostaglandina E2 (PGE2), la prostaciclina, la dopamina, la histamina y otros.

De manera general aquellos factores que estimulan la liberación de renina por las CYG, lo hacen a través de incrementar la formación de AMPc en estas, lo cual se muestra en la figura 1. Este es el caso de la estimulación simpática, la disminución de la distensión de los barorreceptores yuxtaglomerulares, la acción de mediadores locales, como son la PGE2 y la prostaciclina, histamina, dopamina, etc.

 

Fig. 1. Mecanismos intracelulares a través de los cuales diferentes factores mecánicos, humorales y nerviosos, regulan la liberación de renina. Vía AMPc estimula la liberación de renina, vías IP3 y formación de GMPc, inhiben la liberación de esta proteasa.

De forma diferente aquellos factores de los ya mencionados que determinan inhibición de la liberación de renina, estimulan alguno de los 2 mecanismos intracelulares siguientes: la activación de la fosfolipasa C (PLC) con aumento del Ca2+ intracelular (AII, vasopresina y endotelina 1), o el incremento de GMPc, como es el caso del ON y el PAN (fig.1).13

Una vez liberada la renina, esta actúa sobre su sustrato, una proteína plasmática de origen hepático, cuya reacción tiene como producto la angiotensina I, sobre la cual actúa otra proteasa, la enzima convertidora, que finalmente da lugar a la formación del potente péptido vasoactivo II (fig. 2).

 

Fig. 2. Cascada enzimática que comprende el sistema renina-angiotensina, hasta la formación de angiotensina II, la cual interactúa con los receptores AT1 y AT2 .

La AII interactúa con receptores de membranas del tipo AT1 y AT2 (los primeros más abundantes, sobre los que ejerce sus efectos agonistas), ubicados en múltiples tejidos del organismo: el cardiovascular, el sistema nervioso central y periférico, glándulas suprarrenales y con una abundante población en el sistema renal.14-16

Luego, la AII es convertida en angiotensina III y otros pequeños fragmentos peptídicos, los cuales poseen muy escasa acción vasoconstrictora, por proteasas, llamadas angiotensinasas, de las cuales la aminopeptidasa A es la más abundante en el organismo.17,18

La angiotensina II es más conocida por su potente poder vasoactivo, sin embargo, esta posee diversas funciones en el organismo que contribuyen a la regulación de la presión arterial media. La diversidad de sus acciones relacionadas con el control de esa variable, se pueden observar en la figura 3,19 donde la AII tiene un amplio campo de acción en el organismo, cuya resultante es el aumento de la presión en el circuito arterial.

 

Fig. 3. Esquema general de la diversidad de acciones que posee la angiotensina II en el organismo, que ocasionan al aumento de la presión arterial.

Acciones de la angiotensina II sobre el riñón

En la figura 4 se se pueden ver aquellas acciones de la angiotensina II, que afectan directamente la función renal, para simplificar y facilitar un mejor ajuste al tema que se trata. Todos estos mecanismos han sido estudiados como posibles a participar en la patogénesis de la enfermedad hipertensiva.20

 

Fig. 4. Acciones de la angiotensina II sobre la presión arterial, que actúa específicamente a través del sistema renal.

Como puede observarse en la figura, la angiotensina II afecta la función renal actuando sobre el flujo sanguíneo (FSR), la filtración glomerular (IFG), efectos que desempeñan un papel importante en la autorregulación de estos, y sobre el transporte tubular.

La AII provoca cambios hemodinámicos en el riñón, consecuencia de la vasoconstricción que afecta fundamentalmente a la arteriola eferente, razón por la cual disminuye el flujo plasmático renal y mantiene la filtración glomerular ante la caída del primero; fenómeno que ocasiona una elevación de la fracción de filtración y consecuentes alteraciones del equilibrio de Starling en los capilares peritubulares: aumento de la presión coloidosmótica del plasma (pp) y disminución de la presión hidrostática (Pcap); estos hechos favorecen la reabsorción de líquido tubular.

Con el paso del tiempo la caída de la filtración sobreviene como consecuencia de la disminución del flujo sanguíneo al riñón provocada por la angiotensina II. A lo anterior se adiciona la contracción del mesangio glomerular y el depósito de fibronectina, laminina y colágeno en la barrera de filtración, que también estimula este péptido; lo que contribuye aún más, en diferentes plazos de tiempo, a la reducción de la filtración, por disminución del área de superficie de difusión de las sustancias y por aumento del grosor de la barrera filtrante, respectivamente.21

En relación con la función tubular, la AII, por un lado, estimula directamente la reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales (túbulo proximal y en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle), y por otro lado, desarrolla indirectamente esta función, por la estimulación de la liberación de aldosterona, la cual determina incremento en la reabsorción de sodio en el túbulo distal y colector.22

Además, ha sido comprobado que la AII estimula el crecimiento de la pared de los vasos en el organismo y en especial en el riñón.23 Esto provoca una disminución de la luz de la vasculatura renal que, contribuye también, a los cambios hemodinámicos señalados.

El mecanismo por el cual la AII provoca vasoconstricción y estimula el crecimiento de la pared de los vasos se muestra en la figura 5.

 

Fig. 5. Mecanismo de acción de la angiotensina II, actuando sobre receptores de membrana específicos AT1 para esta. La interacción de este péptido vasoactivo sobre estos receptores, desencadena la activación de la vía del fosfatidilinositol, la cual se bifurca después de la hidrólisis del fosfatidilinositol 4, 5 difosfato (PIP2), un lípido existente en la membrana, en la formación a partir de este, de 2 segundos mensajeros, el diacilglicerol (DAG) y el fosfoinositol trifosfato (IP3), cada uno de los cuales tiene mecanismos de acción diferentes en la célula, que ocasiona los incrementos del pH y de Ca++ intracelulares, respectivamente.

La AII interactúa con receptores específicos de la membrana citoplasmática denominados receptores AT1, cuya interacción conduce, en la membrana de las células musculares vasculares, al desencadenamiento de la vía del fosfatidilinositol, provocando el aumento de los niveles citoplasmáticos de Ca2+, por vía del inositolfosfato (IP3), y la intensificación de la actividad del intercambiador Na+-H+ por vía del diacilglicerol (DAG). Mecanismos estos, causantes de la mayor contractilidad del músculo vascular y de la estimulación de la síntesis de proteína, respectivamente. La mayor contractilidad del músculo liso vascular conduce a una vasoconstricción potente y la mayor síntesis de proteína en la célula muscular vascular, a una hipertrofia de la pared del vaso, con el consiguiente aumento, por ambas causas, de la resistencia vascular renal en este caso.24

En conclusión, la vasoconstricción e hipertrofia vascular, con aumento consecuente de la resistencia vascular renal, determinan las disminuciones de flujo sanguíneo y filtración glomerular; a lo cual se adiciona la disminución del área y el aumento del grosor de la barrera de filtración, que dificulta aún más esa función. El aumento de reabsorción de sodio y agua por efectos sobre los túbulos renales y el desequilibrio provocado en las fuerzas de Starling en el capilar tubular, son todos efectos de la AII sobre el riñón, que ocasionan la disminución de la excreción de Na+ por este órgano, al incremento en el volumen del líquido extracelular (LEC), el volumen sanguíneo (VS) y la presión arterial.

Algunas evidencias encontradas en modelos animales de hipertensión experimental, reconocidos por su semejanza con la hipertensión esencial en humanos y algunos estudios realizados en el hombre, señalan la existencia de disregulaciones de los receptores de membrana para la angiotensina II, en el riñón,25,26 más que su incremento en este cuadro.

Resulta un dato de gran importancia, con respecto al tema analizado en este capítulo, que los niveles plasmáticos de angiotensina II, se han encontrado normales o bajos en 90 % de los pacientes hipertensos esenciales.27 Las disregulaciones de los receptores de membrana para esta hormona, son el aspecto analizado en algunos trabajos de investigación realizados más recientemente, en relación con el desarrollo incrementado de las acciones de la AII sobre el riñón en animales hipertensos experimentales estudiados, lo que pudiera constituir un factor más a tener en cuenta en la multiplicidad de mecanismos que se han invocado hasta el momento para el análisis de la fisiopatología de la hipertensión arterial primaria.

Summary

An updating of the main effects of this system on the renal function and its possible relationship with the development of primary hypertensive disease is presented. The renin-angiotensin system has been one of the most studied mechanisms in connection with the physiopathology of primary arterial hypertension. This system has diverse effects on the multiple target organ in the organism that cause the increase of arterial pressure due to the rise of vascular resistance or to the augmentation of the volume of extracellular fluid. Among the mechanisms of the renin-angiotensin system, those taking place in the kidney, as a predominant organ in the long term control of arterial hypertension, are undoubtedly very important. It was concluded that all the effects of angiotensin II on the kidney produce the reduction of the excretion of Na+ by this organ, an increase of the volume of extracellular fluid, of blood volume and of arterial pressure.

Subject headings: HYPERTENSION / physiopathology; RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM; KIDNEY.

Referencias bibliográficas

1. Kimura G, Brenner BM. Implications of the linear pressure-natriuresis relationship and importance of sodium sensitivity in hypertension. J Hypertens 1997;15(10):1055-61.
2. Guyton AC, Coleman TG. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension. J Am Soc Nephrol 1999;10(10):2248-58.
3. Wright J, Kalra P. The kidney in hypertension. Practitioner 2001;245:41-6.
4. Chaple M, Barber E, Rey S, Román W, Castillo J, Chauvín A, et al. Estudio de variables morfofuncionales renales en jóvenes con hipertensión arterial primaria. Rev Cubana Invest Biomed 1996;15(1):38-42.
5. Río S del, Barber MO, Barber E. Volemia y excreción urinaria en ratas hipertensas tratadas con nifedipina o diuréticos. Rev Cubana Invest Biomed 2001;20(2):99-103.
6. Herrera VL, López LV, Ruiz-Opazo N. Alpha1 Na,K-ATPase and Na,K,2Cl-cotransporte/D3mit3 loci interact to increase susceptibility to salt-sensitive hypertension in Dahl S(HSD) rats. Mol Med 2001;7(2):125-34.
7. Kai T, Sugimura K, Shimad S, Kurooka A, Takenaka T, Ishikawa K. Enhanced angiotensin II stimulates renal disorders in transgenic Tsukuba hypertensive mice. Blood Press 1998;7(4):247-50.
8. Saito S, Hirata Y, Emori T, Imai T, Marumo F. Angiotensin II activates endothelial constitutive nitric oxide synthase via AT1 receptors. Hypertens Res 1996;19(3):201-6.
9. Lumbers ER. Angiotensin and aldosterone. Regulatory Peptides 1999; 80: 391-100.
10. Cervenka L, Wang CT, Mitchell KD, Navar LG. Proximal tubular angiotensin II levels and renal functional responses to AT1 receptor blockade in nonclipped kidneys of Goldblatt hypertensive rats. Hypertension 1999;33(1):102-7.
11. Ondetti MA, Cushman DW. Enzymes of the renin-angiotensin system and their inhibitors. Am Rev Biochem 1982;51:283.
12. C Wagner, A Kurtz. Regulation of renal renin release. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7( 4):437-441.
13. Pedraza Chaverri J, Ibarra Rubio ME, Cruz C, Tapia E. Intracellular messengers in the regulation of renin secretion. Rev Invest Clin 1989;41(2):165-75.
14. Zhuo J, Ohishi M, Mendelsohn FA. Roles of AT1 and AT2 receptors in the hypertensive Ren-2 gene transgenic rat kidney. Hypertension 1999;33(1 pt 2):347-53.
15. Licea H, Walters MR, Navar LG. Renal nuclear Angiotensin II receptors in normal and hypertensive rats. Acta Physiol Hung 2002; 89(4):427-38.
16. van Rodijnen WF, van Lambalgen TA, van Wijhe MH, Tangelder GJ, Ter Wee PM. Renal microvascular actions of angiotensin II fragments. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(1):F86-92.
17. Healy DP, Song L. Kidney aminopeptidase A and hypertension, part I: spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999;33(2):740-5.
18. Song L, Healy DP. Kidney aminopeptidase A and hypertension, part II: effects of angiotensin II. Hypertension 1999;33(2):746-52.
19. Vaz-da-Silva M. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacologic features. Rev Port Cardiol 2000;19(Suppl 2):II19-32.
20. Hall JE, Brands MW, Henegar JR. Angiotensin II and long-term arterial pressure regulation: the overriding dominance of the kidney J Am Soc Nephrol 1999;10(Suppl 12):S258-65. .
21. Fawcett DW. Tratado de Histología. 12.ed. Madrid: McGrow-Hill Interamericana; 1997. p.794-800.
22. Marunaka Y. Hormonal and osmotic regulation of NaCl transport in renal distal nephron epithelium. Jpn J Physiol 1997;47(6):499-511.
23. Sun Y. The renin-angiotensin-aldosterone system and vascular remodeling. Congest Heart Fail 2002;8(1):11-6.
24. Ruiz Ortega M, Ruperez M, Esteban V, Egido J. Molecular Mechanisms of Angiotensin II-induced vascular injury. Curr Hypertens Rep 2003;5(1):73-9.
25. Endo Y, Arima S, Yaoita H, Tsunoda K, Omata K, Ito S. Vasodilation mediated by angiotensin II type 2 receptor is impaired in afferent arterioles of young spontaneously hypertensive rats. J Vasc Res 1998;35(6):421-7.
26. Wang ZQ, Millatt LJ, Heiderstadt NT, Siragy HM, Johns RA, Carey RM. Differential regulation of renal angiotensin subtype AT1A and AT2 receptor protein in rats with angiotensin-dependent hypertension. Hypertension 1999; 33(1):96-101.
27. Rosivall L. Renovascular effects of angiotensin II. Kidney 1990;(38):18-21.

Recibido: 20 de marzo de 2003. Aprobado: 10 de junio de 2003.
Dra. María O. Barber Fox. Avenida Vento No. 9504, entre 6 y 10, Altahabana, municipio Boyeros, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: 44-1210. Correo electrónico: [e-mail]