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Introducción
El VIH induce un proceso progresivo y crónico, con un espectro amplio de manifestaciones y complicaciones, que va desde la infección primaria hasta infecciones oportunistas, tumores y síndrome de desgaste.1 En la actualidad más del 10 % de los infectados son mayores de 50 años, se estima que de un total de 35,6 millones de personas que viven con el VIH, cerca de 3,6 millones son mayores de 50 años y cada año ocurren 100 000 nuevas infecciones en estos pacientes.2
En los pacientes VIH de la tercera edad, la senescencia celular es acelerada por los efectos del virus sobre el sistema inmune. Un estudio de los componentes genéticos de la longevidad ha evaluado el papel de los genes de la respuesta inmune especialmente los que están relacionados con la inflamación.3 La respuesta inflamatoria puede afectarse por cambios en la transcripción de genes de quimiocinas y en el nivel de expresión de sus receptores debido a polimorfismos en dichos genes.4
El receptor de quimiocinas CC tipo 5 (CCR5) es el correceptor, utilizado por el VIH para su entrada en las células. Existe una deleción de 32 pares de bases en el exón 3 del gen del receptor CCR5 (CCR5-∆32), que genera una proteína no funcional que no se expresa en la membrana celular. La mutación homocigótica se asocia con la resistencia a la infección con VIH-1, mientras que la presencia de la mutación heterocigótica se relaciona con retraso en la progresión de la infección.5 El estudio del efecto del polimorfismo del correceptor CCR5 en la inmunosenescencia asociada a la infección por VIH proporciona una mayor comprensión de los mecanismos inmunológicos de la enfermedad.5
El objetivo de este estudio es identificar la frecuencia del polimorfismo genético del correceptor CCR5 en los pacientes bajo estudio, así como su relación con los niveles de linfocitos T CD4+, la carga viral y las enfermedades oportunistas.
Métodos
Se realizó un estudio de corte transversal. El universo estuvo conformado por pacientes con VIH/sida atendidos en el servicio de medicina del Centro Hospitalario Universitario del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK), durante los meses de enero a mayo de 2019. La muestra se seleccionó teniendo en cuenta los sujetos que fueron mayores de 50 años, que quedó conformada por 45 pacientes con VIH/sida.
Para determinar el polimorfismo genético del correceptor CCR5 se realizó la reacción en cadena de la polimerasa según lo descrito por Veloso et al.6 La revisión de las historias clínicas de estos pacientes permitió conocer las enfermedades oportunistas que presentaron fueron diagnosticadas por métodos de laboratorio clínico y microbiológico, en el caso de la neumonía por Pneumocystis jirovecii el diagnóstico fue clínico y radiológico. Todos los participantes recibieron información del estudio y se solicitó su consentimiento informado. El estudio fue aprobado por la comisión científica del centro hospitalario IPK.
Los datos se recogieron en una base de datos y se les aplicó el procesamiento estadístico en el paquete SPSS versión 11.5. (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Se calcularon frecuencias absolutas y relativas y la prueba de chi-cuadrado (test exacto de Fisher, cuando la muestra fue menor de 5). Una p < 0,05 se consideró estadísticamente significativa.
Resultados
En esta investigación se estudiaron 45 pacientes de 50 años o más. Al realizar la distribución por sexo, edad y color de la piel se obtuvo un predominio de pacientes masculinos 84 %, con edades entre 50 y 59 años (82 %) y de piel blanca (89 %) (Tabla 1).
Tabla 1 Distribución de los pacientes VIH/sida de la tercera edad, según características sociodemográficas, IPK, enero-mayo 2019
| Variables sociodemográficas | N = 45 |
|---|---|
| Sexo | |
| Masculino | 38 (84 %) |
| Femenino | 7 (16 %) |
| Edad | |
| 50-59 años | 37 (82 %) |
| 60-69 años | 6 (13 %) |
| 70 y más años | 2 (5 %) |
| Color de la piel | |
| Blanco | 40 (89 %) |
| Mestizo | 2 (4 %) |
| Negro | 3 (7 %) |
Fuente: Historias clínicas.
El polimorfismo genético del correceptor CCR5 que predominó fue el homocigótico salvaje con 87 % seguido del heterocigótico-Δ32 con 13 %, no se encontró polimorfismo homocigótico-Δ32 (Tabla 2).
Tabla 2 Distribución del polimorfismo genético del correceptor CCR5 en pacientes VIH/sida de la tercera edad, IPK, enero-mayo 2019
| Variables socio demográficas | Genotipo wt/wt | Genotipo wt/Δ32 | Total | P |
|---|---|---|---|---|
| Sexo | ||||
| Masculino | 33 (87 %) | 5 (13 %) | 38 (84 %) | 0,6001 |
| Femenino | 6 (86 %) | 1 (14 %) | 7 (16 %) | |
| Edad | ||||
| 50-59 años | 31 (84 %) | 6 (16 %) | 37 (82 %) | 0,5710 |
| 60-69 años | 6 (100 %) | 0 (0 %) | 6 (13 %) | |
| 70 y más años | 2 (100 %) | 0 (0 %) | 2 (5 %) | |
| Color de la piel | ||||
| Blanco | 34 (85 %) | 6 (15 %) | 40 (89 %) | 0,3615 |
| Mestizo | 2 (100 %) | 0 (0 %) | 2 (4 %) | |
| Negro | 3 (100 %) | 0 (0 %) | 3 (7 %) |
Fuente: Historias clínicas.
La mayoría de los pacientes presentaron carga viral no detectable y niveles de linfocitos T CD4+ por encima de 350 cél/µL, con 80 % y 56 %, respectivamente. No se obtuvo diferencias estadísticamente significativas entre el polimorfismo genético del correceptor CCR5 con la carga viral y el número de linfocitos T CD4+ (Tabla 3).
Tabla 3 Relación del polimorfismo genético del correceptor CCR5 con la carga viral y el número de linfocitos T CD4 en pacientes VIH/sida de la tercera edad, IPK, enero-mayo 2019
| Parámetros moleculares | Total n = 45 | Wt/∆32 n = 6 | Wt/wt n = 39 | p |
|---|---|---|---|---|
| Carga viral | 1,000 | |||
| Detectable | 9 (20 %) | 1 (17 %) | 8 (21 %) | |
| No detectable | 36 (80 %) | 5 (83 %) | 31 (79 %) | |
| Media Linfocitos T CD4+ (desviación estándar) (cél/μL) | 404,82 (182,5) | 370,50 (145,46) | 410,10 (188,53) | 0,569 |
| Linfocitos T CD4+ (cél/μl) | 0,846 | |||
| < 250 cél/µl | 9 (20 %) | 1 (17 %) | 8 (21 %) | |
| 250-350 cél/µl | 11 (24 %) | 2 (33 %) | 9 (23 %) | |
| > 350 cél/µl | 25 (56 %) | 3 (50 %) | 22 (56 %) |
Fuente: Historias clínicas.
En la tabla 4 se muestra que la enfermedad oportunista que predominó fue la neumonía por Pneumocystis jirovecii con un 32 %, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el polimorfismo genético del correceptor CCR5 y las enfermedades oportunistas presentes en los pacientes estudiados.
Tabla 4 Relación del polimorfismo genético del correceptor CCR5 con las enfermedades oportunistas en pacientes VIH/sida de la tercera edad. IPK, enero-mayo 2019
| Total n = 45 | wt/∆32 n = 6 | wt/wt n = 39 | p | |
|---|---|---|---|---|
| Enfermedades oportunistas | 1,000 | |||
| No | 20 (44 %) | 3 (50 %) | 17 (44 %) | |
| Sí | 25 (56 %) | 3 (50 %) | 22 (56 %) | |
| Tipo de Enfermedad oportunista | 0,5051 | |||
| Neumonía por Pneumocystis jirovecii | 8 (32 %) | 1 (33 %) | 7 (32 %) | |
| Neurotoxoplasmosis | 7 (28 %) | 0 (0 %) | 6 (26 %) | |
| Candidiasis esofágica | 3 (12 %) | 0 (0 %) | 3 (12 %) | |
| Criptococosis | 2 (8 %) | 0 (0 %) | 2 (10 %) | |
| Síndrome de desgaste | 2 (8 %) | 0 (0 %) | 2 (10 %) | |
| Otras enfermedades | ||||
| Sarcoma de Kaposi | 3 (7 %) | 3 (100 %) | 0(0 %) |
Fuente: Historias clínicas.
Discusión
El envejecimiento se caracteriza por profundos cambios en la inmunidad celular. Esto comprometen la capacidad de respuesta a nuevos antígenos, expansión clonal de células T de memoria (lleva a la homeostasia del sistema inmune con la consecuente disminución de las células T vírgenes), aumento de la senescencia replicativa, marcado acortamiento de los telómeros, involución del timo y aumento de la inflamación crónica.7 La senescencia inmune se presenta a una edad más temprana en pacientes infectados por VIH que en personas mayores no infectadas8 y ocurre por mecanismos que incluyen acortamiento de los telómeros, alteraciones epigenéticas, disfunción mitocondrial, senescencia celular y comunicación intercelular alterada.9
La edad de diagnóstico de los pacientes con infección por VIH ha aumentado en el mundo debido a la supervivencia prolongada de los sujetos infectados y al envejecimiento de la población, lo que contribuye al incremento de la incidencia de VIH/sida en pacientes de edad avanzada.10 Esto constituye un signo de mal pronóstico y de progresión tórpida en el sida y el diagnóstico diferencial puede ser complicado por la presencia de otras condiciones relacionadas con la edad y la comorbilidad asociada. Además, la reconstitución inmunológica es más lenta e ineficaz debido entre otras causas a la inmunosenescencia.11,12
En este estudio predominaron los pacientes del sexo masculino. Este es el comportamiento en Cuba desde el inicio de la pandemia: varones el 80 % de los seropositivos detectados desde el inicio de la epidemia hasta el año 2019, con un predominio de hombres que tienen sexo con otros hombres.2 La mayor frecuencia de varones con VIH está relacionada con múltiples factores como el comportamiento sexual más riesgoso por lo traumático de las relaciones sexuales anales y la mayor vascularización de los tejidos del recto.13
La edad que predominó en el estudio fue de 50 a 59 años. Del total de personas que viven con VIH en Cuba el 26 % tiene 50 años o más.2 Los datos publicados por ONUSIDA expresan que aproximadamente el 40 % de las personas infectadas con VIH a nivel mundial tenían más de 50 años y el 11 % 60 años o más.2 Es válido destacar que la Organización Panamericana de la Salud destacó que el uso del preservativo se correlaciona inversamente con la edad: a mayor edad menor uso de preservativo y señaló la importancia de intensificar las campañas de prevención en personas de la tercera edad.14
La respuesta inflamatoria puede afectarse por los cambios en la transcripción y expresión de genes de quimiocinas debido al polimorfismo en los genes correspondientes. Un estudio revela cambios en la frecuencia de los alelos de quimiocinas relacionados con la longevidad y las enfermedades relacionadas con la edad.15
El polimorfismo genético del correceptor CCR5 que predominó en este estudio fue el homocigótico salvaje y no se encontró polimorfismo homocigótico-Δ32. Estos resultados coinciden con un estudio realizado por Ekere et al. que no reveló asociación significativa entre el polimorfismo del CCR5 y la longevidad.16 Por su parte, un estudio en Argentina describe la frecuencia del genotipo homocigótico salvaje en 17,7 % en los VIH+, 13,7 % en individuos expuestos seronegativos y 6,2 % en la población general.17 Datos que no coinciden con los resultados de este trabajo donde se describe la frecuencia del genotipo homocigótico salvaje en 87 % de la población VIH+ de la muestra utilizada. Por otra parte, estudios realizados en Estados Unidos plantean que, la frecuencia del alelo CCR5 -∆32, es del 8 % al 10 % en la población blanca y menos del 1 % en las personas afroamericanas.18,19 Varios estudios plantean que la infección por agentes patógenos (Yersinia pestis, Shigella spp, Salmonella sp y Mycobacterium tuberculosis), en la época medieval, en Europa nororiental, proporcionó una presión continuada para la selección de la mutación de CCR5-∆32.20,21 Estos hallazgos pueden explicar porque en este estudio no se encontró el alelo CCR5-∆32, pues en la población cubana hay un número elevado de personas afrodescendientes, se heredan genes europeos de españoles y por otra parte la prevalencia del VIH es baja por lo que aún no hay penetración de esa mutación en Cuba.
En la actual investigación predominaron niveles de linfocitos T CD4 + por encima de 350 cél/µL y valores de carga viral no detectables, pero no se observó asociación entre los diferentes polimorfismos y estos marcadores de progresión de la enfermedad. Investigaciones recientes evaluaron la progresión de la enfermedad por VIH-1 en 412 pacientes caucásicos y describieron que los pacientes con el polimorfismo heterocigótico fueron significativamente menos propensos a tener infección primaria sintomática.(22) Existen evidencias de que si la replicación del VIH permanece inhibida y el número de linfocitos T CD4+ se mantiene elevado, se puede prolongar y mejorar significativamente la vida de las personas con VIH.23,24
En este estudio la enfermedad oportunista que predominó fue la neumonía por Pneumocystis jirovecii, no se observó asociación entre el polimorfismo genético del correceptor CCR5 y estas enfermedades, pero es válido señalar que estuvieron presentes con mayor frecuencia en los pacientes con la variante homocigótica salvaje, coincidiendo con lo planteado por Ellwanger et al. que observaron un retraso en la aparición de toxoplasmosis para la variante heterocigótica, también se describió una tendencia protectora para enfermedades producidas por micobacterias, citomegalovirus y herpes virus. 25 De forma general se espera encontrar una relativa protección en los sujetos que presentan el polimorfismo heterocigótico-∆32 con una evolución más lenta y tardía en comparación con el homocigótico salvaje.18
Las limitaciones del estudio son el tamaño muestral pequeño y no poder seguir la evolución de las enfermedades oportunistas en el tiempo, pues éticamente no es posible ya que hay que tratar a todos los pacientes desde el inicio del diagnóstico.
Con este estudio se puede concluir que en los pacientes VIH/sida de la tercera edad existe limitada variabilidad en los polimorfismos genéticos del correceptor CCR5. Este trabajo se considera el primer estudio realizado en Cuba sobre el polimorfismo del correceptor CCR5 en pacientes VIH de la tercera edad que señala el predominio del genotipo homocigótico salvaje en esa población. Además, se estandarizó la metodología que permite ampliar el estudio con una muestra representativa del país, lo que contribuye al diseño de estrategias de tratamiento que mejoren la supervivencia de los pacientes VIH/sida de la tercera edad.
