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Introducción
La regeneración ósea comprende una serie de procesos fisiológicos para la formación de un tejido estable, con la acción de componentes celulares, como los osteoblastos y los osteoclastos.1 Esto se evidencia de manera clínica en la reparación de las fracturas y la formación continua del hueso durante la vida adulta. Varias condiciones clínicas interfieren en este proceso biológico; por ejemplo, defectos óseos de gran tamaño, traumatismos, infecciones, resecciones quirúrgicas de tumores, anomalías esqueléticas, necrosis o condiciones sistémicas, como osteoporosis, que alteran el adecuado proceso de restablecimiento óseo.2
Actualmente la medicina se interesa por solucionar esta situación que puede presentarse en cualquier paciente. Entre las terapias más conocidas se hallan el injerto óseo autólogo, la implantación de aloinjertos, el injerto vascularizado de peroné, los factores de crecimiento, los andamios osteoconductores y las estrategias locales mejoradas por la ingeniería tisular; sin embargo, estos procedimientos resultan muy costosos y algunos muy invasivos.3
Por ello se han explorado las vitaminas E, D y C, cuyos efectos positivos se han evidenciado a nivel del tejido óseo.4,5 Según los estudios clínicos en diferentes comunidades, hogares de acianos o poblaciones hospitalarias, la vitamina D previene las fracturas.6 Igualmente, las vitaminas C y E, por su actividad antioxidante y antiinflamatoria, disminuyen el riesgo de osteoporosis y favorecen las células osteológicas;7,8 aunque no se ha llegado a un consenso sobre los beneficios de estas vitaminas en el hueso.9,10,11
La vitamina E se conforma por tocoferoles y tocotrienoles, derivados de la cadena lateral isoprenoide del 6-cromanol.12 Los tocoferoles tienen cadenas laterales de tres unidades isopentilo, completamente saturadas; el α-tocoferol se considera más importante porque alcanza mayor biodisponibilidad en el organismo.13 La vitamina E elimina los radicales peroxilo lipídicos al donar hidrógeno del grupo fenólico en el anillo de cromanol; de esta manera, garantiza su actividad antioxidante.12)
La vitamina C induce la proliferación celular, promueve la calcificación y regula la fosfatasa alcalina (ALP): las células migran al área afectada para la formación de trabéculas óseas gracias a la producción de mayor cantidad de ALP.14 Aunque las vitaminas antioxidantes C y E participan en distintos procesos orgánicos; no se sintetizan por el organismo humano; por tanto, deben consumirse mediante la nutrición.15
Las investigaciones sobre la actividad de las vitaminas en el tejido óseo16 han demostrado que los receptores para vitamina D (VDR) interactúan con los receptores de estrógeno y el receptor proliferador de peroxixomas, lo cual indica relaciones complejas en el equilibrio de la salud ósea y la inflamación. Los receptores VDR mejoran la expresión de Runt(runx2), osterix(osx) y fosfatasa alcalina.4,6 También existe un vínculo directo entre los procesos tempranos de formación ósea, incluso en procedimientos de osteointegración de implantes dentales, que se apoyan en la respuesta inmune periimplantaria de modelos preclínicos de osteointegración en animales.17 Por ello el objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de las vitaminas en el proceso de regeneración ósea en modelos preclínicos de defectos óseos.
Métodos
Se recopilaron las publicaciones cuyo resultado primario describía el efecto de las vitaminas C, D y E en la regeneración ósea. Los resultados secundarios incluyeron conservación de cresta alveolar y densidad ósea. Los estudios se evaluaron según la guía ARRIVE.18 La formulación y la estrategia de búsqueda se desarrollaron de acuerdo con el modelo PICOS, al igual que los criterios de inclusión (tabla).
Tabla- Criterios PICOS para la inclusión de estudios
| Población (P) | Modelos experimentales de mamíferos |
| Intervención (I) | Administración de vitaminas E, vitamina D, vitamina C |
| Comparación (C) | Placebo u otro |
| Resultados (O) | Regeneración ósea |
| Diseño de estudio (S) | Estudios experimentales de laboratorio |
Se incluyeron los estudios preclínicos en modelos animales libre de patología sistémica, aleatorios o no, que evaluaron los efectos de las vitaminas, comparados con placebo u otras intervenciones, en la regeneración ósea; también los artículos originales que comprendían la administración de terapias con vitaminas E, D y C.
La estrategia de búsqueda se individualizó para las cinco bases de datos elegidas: PubMed/Medline, Scopus, Web of Science, Embase y Lilacs, y se realizó de manera independiente por dos revisores (ERR, MABB) desde el 26 mayo hasta el 16 junio de 2022. En caso de discrepancia se incluyó un tercer revisor (KYBB). No se restringió la fecha de publicación ni idioma. Se utilizó la combinación de términos Mesh Tiab y Tw. La literatura gris se exploró mediante Google Scholar y PROQUEST.
Los artículos duplicados se identificaron mediante software administrador (EndnoteTM). La selección se hizo sobre la base del título y el resumen a través del software Rayyan (https://www.rayyan.ai/). Posteriormente, se leyó el texto completo y se examinaron las referencias bibliográficas en busca de estudios no identificados en las bases de datos consultadas.
En la fase 1 de la selección de estudios y después de eliminar los duplicados, se identificaron 1996 artículos, potencialmente concordantes, de las cinco bases de datos revisadas. Se evaluaron títulos y resúmenes, de ellos quedaron 439 artículos. La literatura gris identificó seis artículos. De los textos seleccionados, se leyeron completos 79 para determinar si podían incluirse en la revisión, pero no cumplían con los criterios de inclusión. Se excluyeron 55 artículos que no contaban con los requerimientos establecidos. Finalmente quedaron 23 artículos para el análisis y la evaluación correspondiente. Todos los procesos mencionados se esquematizaron en un diagrama de flujo (fig.)
Se elaboró una tabla en Microsoft Excel con autor, año, país, diseño de estudio, fuentes de financiación, las características de la población (especie, género y número de muestra) y la intervención (dosis de vitaminas, vías de administración, tipo de control); así como los métodos de medición y los resultados (histológicos, radiológicos, densidad mineral ósea, bioquímicos), evaluados de manera cualitativa porque no hubo datos suficientes para agruparlos cuantitativamente. Los estudios utilizaron diferentes modelos animales, sitios de administración, dosis, sitio de lesión y duración del seguimiento. Esta heterogeneidad impidió efectuar el metaanálisis por pares.
Los resultados primarios consideraron que la formación de hueso se podía medir con diferentes técnicas, entre ellas análisis histológico o análisis radiográfico (tomografía computarizada, micro-tomografía y radiografía estándar). Cualquier complicación y evento adverso relacionado con el uso de vitaminas se manejó como secundario.
Se establecieron los ítems: declaración ética, procedimientos experimentales, animales de experimentación, aleatorización, ocultación de la asignación, cálculo de tamaño de la muestra, integridad de la información, cegamiento del evaluador y conflicto de interés financiero. Para evaluar los estudios, de acuerdo con los aspectos de la directriz ARRIVE, se otorgó un punto si cumplía con el ítem y 0 en caso contrario. La valoración fue cuantitativa con un máximo de 26 puntos para la observancia total de los ítems.
El riesgo de sesgo se midió por dos revisores (ERR, NMLF) con RoB de SYRCLE, herramienta desarrollada por el Centro de Revisión Sistemática para evaluar la calidad metodológica de los artículos a partir de la clasificación del sesgo en estudios con animales de laboratorio.19) Se apreciaron el sesgo de selección, el sesgo de desempeño, el sesgo de detección, el sesgo de deserción, el sesgo de notificación, entre otros.
Los datos no se analizaron estadísticamente porque los estudios se realizaron en diferentes poblaciones, con distinto tiempo de seguimiento, dosis de medicación y métodos de evaluación en el tejido óseo.
Resultados
Se incluyeron 23 estudios preclínicos, publicados hasta 2022, sobre el efecto de las vitaminas en modelos de defecto óseo inducido. Todos en idioma inglés. Los estudios revisados utilizaron el modelo de defecto óseo para evaluar el proceso de regeneración ósea con el uso de vitaminas E, D y C. Estas se administraron, solas o en combinación, de manera sistémica por vía intraperitoneal, intramuscular, subcutánea y vía oral. Las dosis variaron en cada estudio.
Los modelos animales experimentales utilizaron conejos New Zeland, ratas Holtzman, ratas Sprague-Dawley, ratas Wistar, ratones Balb/c y pollos, para un total de 1032 animales, distribuidos de 6 a 15 por cada grupo. El período experimental se estableció entre 28 y 84 días. El proceso de regeneración ósea se evaluó mediante histología, radiología, bioquímica, micro-tomografía, biomecánica y gammagrafía.
Dos estudios indicaron que la vitamina E no repara el tejido óseo.20,21) En 2019 Nguyen y otros,20 mediante el modelo de osteonecrosis de la mandíbula, evidenciaron que el grupo con 40 UI/kg al día de tocoferol mostraba mayor cantidad de vasos sanguíneos inviables en los canales haversianos; por tanto, no tenía una buena cicatrización ósea. Asimismo, Seo y otros21 indicaron que la administración de tocoferol producía en el hueso mayor porosidad y retraso en la cicatrización, en comparación con los demás grupos.
Sin embargo, se demostraron los beneficios de la vitamina E para las células óseas en la formación de tejido,22 la fuerza biomecánica,23 el tiempo de reparación24 y una mejor curación del hueso.12,25,26) Igualmente, se constató que la vitamina D previene la apoptosis de células osteológicas,27) mejora la curación de fracturas,28 beneficia la formación de callo29 y aumenta la producción de células;30 aunque dos estudios no señalaron ninguna utilidad para las fracturas óseas.31,32) Entre los resultados de la vitamina C se obtuvieron la diferenciación de células óseas,33 la formación de callo óseo34 y la reparación del hueso;14,5,35,36 mas Giordano y otros16 no encontraron diferencias en la curación de fracturas óseas.
La regeneración osteológica implica la recuperación total del tejido, pero, en ocasiones, se forma un tejido defectuoso o se prolonga el proceso; por ello se requieren medicamentos que contribuyan a la activación de células para el restablecimiento del hueso en el menor tiempo posible. La administración de vitaminas E, D y C podría favorecer la formación de tejido, a nivel de osteoblastos y osteoclastos, para la regeneración ósea.
Algunos datos no determinaron diferencias con la administración de la vitamina C y D, posiblemente porque, al ser estudios preclínicos, administraron las vitaminas en dosis muy bajas o no tuvieron en cuenta que algunos roedores poseen una deficiencia en los mecanismos de absorción de dichas vitaminas; por eso se recomienda el empleo de ratones como modelos experimentales en este tipo de estudios.
No obstante, ambas vitaminas favorecieron la regeneración osteológica a partir de distintos mecanismos: la vitamina C indujo la formación de colágeno tipo I, mientras que la vitamina D garantizó la absorción y la fijación de calcio a nivel del tejido óseo.37 De acuerdo con los resultados, la administración sistémica de vitamina E permitió la formación ósea y la cicatrización en menor tiempo.
Durante la formación ósea se liberaron radicales libres por la activación de neutrófilos y macrófagos. Un exceso de radicales libres inhibió la diferenciación de osteoblastos38 y activó los osteoclastos;39 pero las propiedades antioxidantes de la vitamina E disminuyeron los radicales libres y contribuyeron al restablecimiento óseo. En tanto, el alfa-tocoferol redujo el tiempo de formación de tejido e incrementó la calidad de hueso regenerado en un modelo de distracción ósea.24
Otras investigaciones han referido que los tocotrienoles podrían prevenir o revertir la pérdida del tejido óseo.40,41Smith y otros42 reportaron que la suplementación con 500 UI/kg de alfa-tocoferol durante 13 semanas, en modelos inducidos de osteoporosis, previno la lesión del tejido óseo. Por su parte, Hermizi y otros,43 mediante un modelo de inducción de osteoporosis en ratas, señalaron que el alfa-tocoferol minimizó la resorción ósea. Igualmente, Norazlina y otros44 administraron 30mg/kg de alfa-tocoferol a ratas ovariectomizadas durante 10 meses, y con ello evitaron la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) a nivel del fémur y la vértebra lumbar; además, mejoró la microestructura del tejido óseo en ratas osteoporóticas.
Ni los animales ni los humanos producen vitamina E de manera fisiológica, pero al administrarse las isoformas de vitamina E se metabolizan en el hígado, llegan al torrente sanguíneo y se distribuyen por los tejidos.45,46Kasai y otros47 informaron que, en ratas normales, el alfa-tocoferol en dosis baja (2,2 mg/kg), media (9,3 mg/kg) y alta (45,1 mg/kg) no producía efectos adversos en el hueso. En cambio, Frank y otros11) demostraron que las dosis altas de alfa-tocoferol prolongan el tiempo de protrombina y los eventos hemorrágicos.
La administración de vitamina D, en todas sus formas activas, incrementó el porcentaje de formación ósea, previno la apoptosis de células osteológicas, aceleró el proceso de cicatrización en el hueso, promovió mayor resistencia a la fractura y benefició la mineralización del callo óseo. Se ha confirmado la intervención de la vitamina D en el metabolismo óseo48 cuando regula el equilibrio de calcio en el organismo, y permite su absorción intestinal y reabsorción renal; además de sus propiedades antioxidantes.49
Reid y otros6 agregaron suplemento de vitamina D (D2 y D3), con dosis menores a 800 UI por día, a individuos menores de 20 años, y la densidad mineral ósea solo resultó significativa en el cuello femoral de los siete sitios evaluados (columna lumbar, trocánter, cuerpo total o antebrazo, cadera total, cuello femoral); debido a la heterogeneidad de los estudios concluyeron que no tenía propósito utilizar vitamina D en personas sanas.
Zhou y otros49 utilizaron H2O2, especie reactiva de oxígeno, en células madre mesenquimales para mostrar los efectos protectores de la vitamina D3 ante el estrés oxidativo. El H2O2 redujo la diferenciación de células osteogénicas, la actividad de la fosfatasa alcalina y la deposición de calcio; mientras que la vitamina D3 disminuyó la lesión celular, mediante la vía Sirt1/FoxO1; produjo menos niveles de estrés oxidativo, y manifestó nuevas funciones a nivel del modelado y la remodelación óseos. No obstante, otras publicaciones han explicado que la vitamina D no contribuye a la curación de fracturas50,51 ni produce efectos en el tejido óseo.10
La vitamina C presentó resultados positivos a nivel de células osteoblásticas y acortó los tiempos en la curación de lesiones del tejido óseo. Esto se debe a la actividad antioxidante de la vitamina C, que también se encarga de la regulación y la proliferación de osteoblastos. La administración de ácido ascórbico en células análogas de osteoblastos favoreció la acumulación de colágeno, y permitió la inducción de genes para la expresión de osteoblastos, fosfatasa alcalina y osteocalcina.52Chin e Ima-Nirwana8) informaron que la vitamina C evitó la perdida de tejido osteológico en modelos de defecto óseo; también observaron que dosis bajas o moderadas aumentaban la síntesis de procolágeno y la proliferación de osteoblastos, lo cual garantizaba una mejor densidad mineral ósea, y reducía el riesgo de fractura y osteoporosis.
Aunque solo un estudio indicó posibles eventos adversos en la formación ósea con la administración local de vitamina C,5 se ha evidenciado que en altas dosis podría incrementar el estrés oxidativo y la apoptosis de células óseas, lo cual provoca defectos en la formación del hueso.8Fujita y otros9 reportaron que el alfa-tocoferol beneficiaba la fusión de osteoclastos e impedía el proceso de formación de tejido óseo normal, pero se necesitan más estudios para probar los efectos adversos en el tejido óseo y a nivel sistémico.
La presente revisión identificó estudios preclínicos a través de una búsqueda sistematizada, y, mediante una escala cuantitativa y otra cualitativa, valoró la calidad y el riesgo de sesgo de cada estudio. Sin embargo, tuvo limitaciones como la naturaleza heterogénea de los estudios por las características de la población, el tamaño de la muestra, el tiempo de administración del medicamento y el período de seguimiento. La población está en riesgo de validación externa pues al ser estudios preclínicos no se pudo extrapolar directamente. Ningún estudio indicó el cegamiento en la evaluación y los resultados.
Conclusiones
Las vitaminas E, D y C han mostrado beneficios a nivel del tejido óseo. Gracias a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias podrían utilizarse en la regeneración ósea; pero se requiere más evidencia científica que respalde el inicio de ensayos en humanos y el efecto en cirugías a nivel de tejido óseo.
