Trabajos de Revisión

Antibacterianos de acción sistémica. Parte III. Sulfonamidas y tetraciclinas

Manuel Cué Brugueras¹ y Moisés Morejón García²

Resumen: Se presenta la tercera parte de una revisión bibliográfica sobre los antibacterianos de elección, en la cual se abordan los grupos sulfonamidas y tetraciclinas; además, se incluye un cuadro resumen con los antibióticos tratados en las tres partes, así como sus vías de administración y nombres comerciales que se utilizan en Cuba. Se hacen algunas consideraciones sobre la manera de enfrentar la gran variedad de antibióticos y el costo de la antibióticoterapia por parte de los países en vías de desarrollo, tomando como referencia algunas recomendaciones hechas por la OPS/OMS.

Descriptores DeCS: SULFONAMIDAS/farmacología; ANTIBIOTICOS TETRACICLINAS/farmacología.

2.16. SULFONAMIDAS Y SUS COMBINACIONES

Las sulfonamidas son análogos del ácido p-aminobenzoico. La primera de importancia clínica fue el prontosil (sulfamidocrisoidina), que se sintetizó en 1935, en Alemania, y se metaboliza in vivo a sulfanilamida. Después, se han sintetizado muchas sulfonamidas, las cuales difieren poco en sus actividades antimicrobianas, pero bastante en sus propiedades farmacocinéticas. Usualmente son bacteriostáticas e interfieren con la síntesis del ácido fólico, actuando como inhibidores competitivos del ácido p-aminobenzoico en los microorganismos susceptibles. Su espectro de acción es amplio, abarca la mayoría de los microorganismos grampositivos y muchos gramnegativos, especialmente estos últimos, pero su uso se ha limitado debido al desarrollo de resistencia. La mayoría se absorbe bien por vía oral, siendo el intestino delgado su lugar principal de absorción. La administración parenteral es difícil, ya que las sales solubles son altamente alcalinas e irritantes para los tejidos. Se distribuyen ampliamente en todos los tejidos y alcanzan niveles altos en los líquidos pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Los niveles en el el líquido cefaloraquídeo (LCR) son eficaces en las infecciones meníngeas, pero raras veces se usan para esta indicación.

Cuando se administran durante la gestación, se alcanzan niveles altos en el feto. Se unen débilmente, en grado variable y de forma reversible a la albúmina sérica, forma en la que es inactiva y no difunde, lo cual puede afectar su eficacia antibacteriana, su distribución y su eliminación. La acción antibacteriana de las sulfamidas se inhibe por el pus y actualmente se indican sólo en el tratamiento de infecciones urinarias (IU) y otras pocas infecciones, como nocardiosis. Para el tratamiento sistémico hay que elegir las más posibles, como el sulfisoxazol y el sulfametoxazol, y el paciente debe estar bien hidratado. Se usan como alternativa a la penicilina en la profilaxis de la fiebre reumática, y para la profilaxis contra ciertas cepas de meningococos sensibles. De acuerdo con su tiempo de excreción se clasifican en: acción corta, media o intermedia, larga, ultralarga y de escasa absorción.^1,2

Las de acción corta se excretan por la orina en concentraciones altas y por ello se usan en el tratamiento de IU. Las primeras sulfonamidas de acción corta, como la sulfapiridina y su metabolito acetilo, se usan poco hoy día debido a la cristaluria que originan por su baja solubilidad. La sulfadiazina, es la más usada, aunque es también poco soluble en la orina, mientras que la sulfadimidina y el sulfafurazol y su derivado acetilo son muy solubles. El sulfafurazol por su parte, se absorbe y excreta rápidamente y tiene una excelente actividad antibacteriana, por lo que ha reemplazado a los agentes menos solubles; debido a que su alta solubilidad elimina mucho de la toxicidad renal inherente al uso de las sulfonamidas anteriores. La sulfacitina alcanza concentraciones sanguíneas menores que el sulfisoxazol y sólo se usa en el tratamiento de IU, al igual que el sulfametizol. Las triple sulfas, son tres sulfonamidas de acción corta que se usan juntas para reducir el riesgo de cristaluria.^1,3-5

Las sulfonamidas de acción media, como el sulfametoxazol, no originan altas concentraciones en la orina. El sulfametoxazol es un congéneres cercano del sulfisoxazol, pero sus porcentajes de absorción entérica y excreción urinaria son menores. Se emplea para infecciones sitémicas y del tracto urinario, pero deben tomarse precauciones para evitar la cristaluria, debido a la alta proporción de la forma acetilada, relativamente insoluble, del fármaco en la orina.^1,3,4

Las sulfonamidas de acción larga, como sulfadimetoxina, sulfametoxidiazina y sulfametoxipiridazina y las de acción ultralarga, como sulfadoxina y sulfametopirazina no originan tampoco altas concentraciones en la orina, y raramente causan cristaluria. Las sulfonamidas que se excretan más lentamente del organismo, es más común que desarrollen reacciones adversas como el síndrome de Stevens-Johnson.^1,6

Las sulfasalazina, es una sulfonamida de escasa absorción que en su estructura es un conjugado del ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y sulfapiridina. Se usa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino y de artritis reumatoide. Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enteritis regional, aunque tiende a producir recidivas en alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial satisfactoria. También se emplea como el primer enfoque para el tratamiento de los casos algo leves de enteritis regional y colitis granulomatosa.^1,7,8

2.16.1. Combinaciones con otros fármacos

El cotrimoxazol o sulfametoxazol con trimetoprima (SMX/TMP) es una combinación fija (5:1) de los 2 fármacos, por lo general bacteriostática. Ambos agentes bloquean el ciclo metabólico del ácido fólico de las bacterias y son muchos más activos juntos que por separado. Es activo frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas; sin embargo, la P. aeruginosa suele ser resistente. Al mismo tiempo, es el medicamento de elección en el tratamiento y profilaxis de la neumonía causada por el protozoo Pneumocystis carinii, en pacientes inmunocomprometidos, como son los enfermos de SIDA, y en aquellos que estén recibiendo medicamentos inmunosupresores y ha reemplazado el uso de las sulfonamidas solas en el tratamiento y profilaxis de IU, para convertirse en el medicamento de elección en las infecciones urinarias bajas (cistitis) y en las altas (pielonefritis) no complicadas. Es útil en el tratamiento de la fiebre tifoidea, cuando no puede emplearse ampicilina o cloramfenicol, en la shigelosis, diarrea por E.coli enterotoxigénica, infecciones por Nocardia, Salmonella, Xanthomonas maltophilia, P. cepacia, chancro blando, otitis media, sinusitis, bronquitis bacteriana, gonorrea e infecciones micobacterianas no tuberculosas. Puede causar fotosensibilidad, náuseas, vómitos, hepatitis, leucopenia, trombocitopenia, insuficiencia renal e hipercalcemia.^1,3,9-11

Otras sulfonamidas que se usan en combinación con la trimetroprima son la sulfadiacina (cotrimazina), sulfamoxol (cotrifamol), sulfametopiracina, sulfametrol, sulfadimidina y sulfametoxipiridacina. La sulfadiacina también se combina con la tetroxoprima (cotetroxazina). En asociación con pirimetamina se usa en el tratamiento o profilaxis de algunas infecciones protozoarias; la combinación de sulfadoxina y pirimetamina se usa en la malaria, y la sulfadiacina con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis.^6,11,12

2.17. TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son un grupo de antibióticos, que originalmente se obtuvieron de ciertos Streptomyces spp. Se caracterizan por tener el mismo núcleo tetracíclico, naftaceno y propiedades similares. Se pueden administrar por vía oral y a las concentraciones usuales son generalmente bacteriostáticas, actuando por interferencia de la síntesis proteica en microorganismos susceptibles al fijarse en la subunidad 30s del ribosoma. Tienen un espectro de acción amplio, que incluye bacterias grampositivas y gramnegativas, clamidias, riskettsias, micoplasmas y espiroquetas; pero sus reacciones adversas y el desarrollo de cepas resistentes y de otros agentes antimicrobianos han reducido su utilización.

Las infecciones por estreptococos betahemolíticos del grupo A no deben tratarse con tetraciclina, ya que el 25 % de estas bacterias son resistentes in vitro. Asimismo, las tetraciclinas no constituyen el antibiótico de elección en las infecciones estafilocócicas graves. La resistencia bacteriana a una tetraciclina por lo general se acompaña de resistencia cruzada a las otras. Las tetraciclinas penetran en la mayoría de los tejidos y líquidos corporales, sin embargo, los niveles en el LCR no son suficientes desde el punto de vista terapéutico.

Entre las reacciones adversas que producen se encuentran los trastornos gastrointestinales y deposición en huesos y dientes, por lo que están contraindicadas en mujeres embarazadas y niños. Producen también efectos catabólicos; sobre todo, en pacientes con insuficiencia renal, cambios lipídicos en el hígado y fotosensibilidad, especialmente con la demeclocilina. A pesar de sus limitaciones, las tetraciclinas tienen un espacio en el tratamiento de infecciones por clamidia, rickettsias, micoplasmas, así como tifus, algunas fiebres manchadas, neumonías atípicas, inflamaciones pélvicas, enfermedad de Lyme, brucelosis, tularemia, plaga, cólera y acné severo. También se usa en pacientes alérgicos a la penicilina, en enfermedades reumáticas, venéreas, anthrax, actinomicosis, bronquitis, leptospirosis e infecciones estomatológicas. Debe tenerse en cuenta que los alimentos interfieren en su absorción, con excepción de la doxiciclina y la minociclina y que ésta disminuye, también, en presencia de antiácidos que contengan aluminio, calcio o magnesio y de preparados que contengan hierro.^10,13,14-18

La primera tetraciclina que se obtuvo fue la clortetraciclina, en 1948, e inmediatamente después la oxitetraciclina y la tetraciclina. Las tres tienen propiedades similares, aunque la clortetraciclina se absorbe menos en el tracto gastrointestinal y la oxitetraciclina mancha menos los dientes. La demeclociclina (clortetraciclina dimetilada), que es natural al igual que las anteriores, tiene una vida media más larga que la tetraciclina y ha originado la mayor cantidad de reportes de reacciones fototóxicas. Se ha usado con algún éxito en pacientes con síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.^4,13

Las tetraciclinas más recientes se han obtenido por vías semisintéticas. La metaciclina tiene, al igual que la demeclociclina, una vida media más larga, por lo que puede administrarse dos veces al día. La doxiciclina y minoclicina son más activas in vitro que la tetraciclina contra muchas especies, y la minociclina es activa contra algunas bacterias tetraciclino-resistentes, inclusive las cepas de estafilococos. Se administran en dosis más bajas que las tetraciclinas más antiguas, la minociclina puede ser dada 2 veces al día y la doxiciclina una sola vez. La doxiciclina no se acumula, significativamente, en pacientes con insuficiencia renal y, al igual que la minociclina, es más liposolube que otras tetraciclinas y penetra bien dentro de los tejidos; se utiliza en el tratamiento de cervicitis y uretritis no gonocócicas o posgonocócicas y en infecciones por clamididas y trichomonas. La minociclina, debido a su alta solubilidad en los lípidos, es la única tetraciclina que penetra en las lágrimas y la saliva en niveles suficientemente altos como para erradicar el estado de portador de meningococo; no obstante, su uso se ha limitado debido a sus efectos adversos vestibulares, sobre todo en las mujeres.^9,19-22

Consideraciones finales

Como hemos visto, existen en la actualidad decenas de antibióticos en el mercado mundial, a pesar de que en este trabajo sólo nos hemos referido a los más representativos y utilizados internacionalmente. Sin embargo, esta cantidad y variedad inimaginable hace unos años, constituye un problema para la planificación de los países pobres a la hora de seleccionar su arsenal antibacteriano, al igual que ocurre con los medicamentos que responden a otras categorías farmacológicas.

Por tal motivo la OMS ha venido promoviendo la importancia de que estos países elaboren su propia selección de medicamentos esenciales o básicos, en concordancia con el desarrollo de los servicios de salud de cada país y, para ello, han propuesto listas modelo de medicamentos esenciales. La última recibida en Cuba, la 6ta., de 1990,²³ recomienda la priorización de un grupo reducido de antibacterianos, el cual exponemos a continuación:

Lista principal
 

Penicilinas	Otros antibacterianos
^* Amoxicilina	^* Cloramfenicol
^* Ampicilina	^* Cotrimoxazol
Bencilpenicilina	^* Eritromicina
(cristalina)	Espectinomicina
Bencilpenicilina	^* Gentamicina
procaínica	^* Metronidazol
Bencilpenicilina	^* Sulfadimidina
benzatínica	^* Tetraciclina
^* Cloxocilina
^* Fenoximetilpenicilina
^* Piperacilina

Lista complementaria (específicos para algunos casos)

Doxiciclina
Nitrofurantoína
Trimetoprima

^* Ejemplo de un grupo que puede ser sustituido por otro medicamento.

Como se puede apreciar esta lista no es categórica en cuanto a sus propuestas para la selección de antibióticos antibacterianos, sino todo lo contrario, deja abierta la posibilidad de que los países hagan sus propios ajustes; además, hay que tener en cuenta el desarrollo y validación de nuevos productos que hayan demostrado ser más eficaces que sus predecesores. Lo importante es el concepto de que con austeridad, pero con un buen análisis de los problemas de salud, y tomando en consideración la experiencia clínica de los especialistas, se pueden resolver la mayoría de las infecciones bacterianas de un territorio; sin que esto quiera decir que no se planifiquen otros antibióticos en cantidades más reducidas, con el objetivo de cubrir casos de infecciones menos frecuentes por cepas resistentes, o en pacientes alérgicos a los antibióticos principales.

Por último queremos resaltar la importancia que tiene el uso correcto de los antibióticos, lo cual, unido a la adopción de barreras para evitar la transmisión de microorganismos multirresistentes, no podrá impedir la progresiva resistencia a los antibióticos, pero sí retrasará su desarrollo.

ANEXO

Lista de antibióticos de uso sistémico por grupos químicos y vías de administración

(^* Comercializados en Cuba, con sus marcas, si se conocen por éstas)
 

Oral	Parenteral	Rectal
Aminociclitoles
	Espectinomicina
Aminoglucósidos
	Amikacina^* (Amikin)
	Bekanamicina
	Dehidroestreptomicina
	Dibekacina
Estreptomicina	Estreptomicina^*
Framicetina	Framicetina
	Gentamicina^* (Genticin)
	Isepamicina
Kanamicina	Kanamicina^* (Kannasyn)
Neomicina	Neomicina	Neomicina^*
	Micronomicina
	Netilmicina
Paramomicina
	Sisomicina
	Tobramicina
Amfenicoles
Cloramfenicol^*	Cloramfenicol^*
Tiamfenicol	Tiamfenicol
Carbacefémicos
Loracarbef
Carbapenémicos
	Imipenem
	Meropenem
Cefalosporinas
1ra. generación
Cefaclor
Cefadroxilo
Cefalexina^* (Ceporex)
	Cefaloridina
	Cefalotina
	Cefapirina
Cefatrizina
	Cefazolina^* (Cefamezine)
Cefprozilo
Cefradina	Cefradina^* (Velosef)
Cefroxadina
	Ceftezol
Pivcefalexina
2da. generación
	Cefamandol
	Cefbuperazona
	Cefmetazol
	Cefminox
	Cefonicida
	Ceforanida
	Cefotetán
	Cefotiam
	Cefoxitina
Cefuroxima axetilo	Cefuroxima^* (Zinacef)
3ra. generación
Cefdinir
	Cefmenoxima
Cefetamet pivoxilo
Cefixima
	Cefodizima
	Cefoperazona
	Cefotaxima^* (Claforan)
	Cefpiramida
Cefpodoxima proxetilo
	Cefsulodina
	Ceftazidima^* (Fortum)
Ceftibuten
	Ceftizoxima
	Ceftriaxona^* (Rocephin)
	Latamoxef
	Moxalactam
4ta. generación
	Cefaclidina
	Cefelidina
	Cefepima
	Cefpiroma
	Cefoselis
Diaminopiridinas
Brodimoprima
Metioprima
Trimetoprima	Trimetoprima
Tetroxoprima
Estreptograminas
Pristinamicina
Virgimiamicina
	Quinupristina-dalfopristina
Fosfomicinas
Fosfomicina^*	Fosfomicina* (Fosfocina)
Fosmidomicina	Fosmidomicina
Fusidanos
Ácido fusídico
Fusidato de sodio
Glicopéptidos
	Ramoplanina
	Teicoplanina
Vancomicina	Vancomicina^* (Vancocin)
Lincosamidas
Clindamicina	Clindamicina
Lincomicina	Lincomicina
Macrólidos
Azitromicina
Claritromicina
Diritromicina
Eritromicina^*	Eritromicina
Espiramicina
Fluritromicina
Josamicina
Kitasamicina	Kitasamicina
Midecamicina
Miocamicina
Oleandomicina	Oleandomicina
Rokitamicina
Rosaramicina
Roxitromicina
Triacetiloleandomicina
Monobactámicos
	Aztreonam
Carumonan
Tigemonam
Nitrofuranos
Nitrofurantoína
Nitroimidazoles
Metronidazol^* (Flagyl)	Metronidazol^* (Flagyl)	Metronidazol
Penicilinas
Amidinopenicilinas
	Mecilinam
Pivmecilinam
Aminopenicilinas
Amoxicilina
Ampicilina	Ampicilina
Bacampicilina
Ciclacilina
Epicilina
Hetacilina
Metampicilina	Metampicilina
Pivampicilina
Talampicilina
Bencilpenicilinas Naturales
	Penicilina cristalina (sódica o potásica)^*
	Penicilina benzatínica^*
	Penicilina procaínica^*
	Penicilina rapilenta (cristalina y procaínica)^*
Carboxipenicilinas
	Carbenicilina^* (Pyopen)
Carfecilina
Carindacilina
	Sulbenicilina
	Temocilina
	Ticarcilina
Fenoxipenicilinas
Feneticilina
Fenoximetilpenicilina^*
Propicilina
Isoxazolil penicilinas
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucoxacilina	Flucoxacilina
Nafcilina	Nafcilina
Oxacilina^* (Oxacillin)	Oxacilina
Ureidopenicilinas
	Apalcilina
	Azlocilina^* (Securopen)
	Mezlocilina
	Piperacilina
Otras penicilinas semisintéticas
Azidocilina
	Benetamina
	Pencilina clemizol
	Meticilina^* (Celbenin)
Polipéptidos
Bacitracina
Colistina	Colistina
	Polimixina B^*
Quinolonas
Acido Nalidíxico^*
Acido Oxolínico
Acido Pipemídico
Acido Piromídico
Acrosoxacino
Cinoxacino
Flumequino
Quinolonas fluorinadas
Amifloxacino
Ciprofloxacino^*	Ciprofloxacino^* (Ciproxina)
Enoxacino
Esparfloxacino
Fleroxacino	Fleroxacino
Lomefloxacino
Levofloxacino
Nadifloxacino
Norfloxacino
Ofloxacino
Pefloxacino	Pefloxacino
Rufloxacino
Sulfloxacino
Tosufloxacino
Rifamicinas
Rifabutina
	Rifamicina
	Rifamida
Rifampicina	Rifampicina
	Rifapentina
Sulfonamidas
Acción corta
Sulfacitina
Sulfadiazina	Sulfadiazina
Sulfadimidina	Sulfadimidina
Sulfafurazol	Sulfafurazol
Sulfametizol
Sulfapiridina
Triplesulfas*
Acción media
Sulfametoxazol
Acción larga
Sulfadimetoxina
Sulfametoxidiazina
Sulfametoxipiridazina
Acción ultralarga
Sulfadoxina	Sulfadoxina
Sulfametopirazina
Escasa absorción
Sulfasalazina^* (Salazosulfapiridina)	Sulfasalacina
Con diaminopirimidinas
Cotetroxazina
Cotrifamol
Cotrimacina
Cotrimoxazol^*	Cotrimoxazol
Tetraciclinas
Clomociclina
Clortetraciclina
Demeclociclina
Doxiciclina^*	Doxiciclina^* (Vibramicina)
Limeciclina	Limeciclina
Metaciclina
Minociclina
Oxitetraciclina	Oxitetraciclina
	Rolitetraciclina
Tetraciclina^*	Tetraciclina
Otros antibióticos y compuestos relacionados
Cicloserina (producido por S. orchidaceus y S. garyphalus)
Novobiocina (producido por S. niveus y S. spheroides)
Inhibidores de betalactamasa
Acido clavulánico	Acido clavulánico
Sulfabactam	Salfabactam
	Tazobactam

Nota: Los antibióticos que no están marcados con *, o sea, que no se comercializan en Cuba, no significa que no circulen esporádicamente en nuestro país al recibirse por donaciones o debido a compras especiales de algunas instituciones.

BIBLIOGRAFÍA UTILIZADA EN EL ANEXO

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• Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 41 Ed. México DF: Ediciones PLM de CV, 1995.
• Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. 8 Ed. Lima: Editorial PLM SA, 1996.
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• Martindale. the Extra Pharmacopoeia. 30 Ed. London: The Pharmaceutical Press, 1995.
• Physicias´ Desk Reference. 48 Ed. Montvale, Medical Economics Data Production Co., 1994.
• Vademecum Internacional. 36 Ed. Madrid: Medicom SA, 1995.

Summary: The third part of a bibliographic review on the elective antibacterials in which the groups of sulfonamides and tetracyclines are approached is presented. It is also included a summary picture with the antibiotics dealt with in the three parts, the routes of administration, and the trade names used in Cuba. Some considerations are made on the way to face the wide range of antibiotics and the cost of antibiotic therapy in the developing countries, taking into account some recommendations made by the PAHO/WHO.

Subject headings: SULFONAMIDES/pharmacology; ANTIBIOTICS, TETRACYCLINE/pharmacology.

Referencias Bibliográficas

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Recibido: 30 de marzo de 1998. Aprobado: 3 de junio de 1998.

Lic. Manuel Cué Bragueras. Departamento de Servicios. Especialista en Información. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas. Calle E # 452 e/ 19 y 21; Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Departamento de Servicios Especiales de Información. Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas.
² Especialista de I Grado en Medicina Interna. Hospital Clínicoquirúrgico Docente "Comandante Manuel Fajardo".