Bases científicas para el uso de las benzodiazepinas

Ariana Fernández García,1 Abraham González Viña2 y María de los Ángeles Peña Machado3

Resumen

Las benzodiazepinas imparten un grado de seguridad que ha motivado el desplazamiento de los fármacos más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Se realizó una revisión bibliográfica para hacer referencia a algunas de las benzodiazepinas disponibles en la actualidad, así como sus características farmacológicas y usos, con el objetivo de que su utilización en la práctica médica sea racional y adecuada. Se caracterizan por ejercer un cuádruple efecto farmacológico (ansiolítico, sedante o hipnótico, anticonvulviso y miorrelajante). Estos cuatro componentes de su efecto aparecen en una proporción distinta, lo que determina el perfil de acción de cada medicamento. En este artículo nos referimos a los dos primeros efectos, por ser la ansiedad y el insomnio síntomas frecuentes de automedicación y de consulta médica en la APS. Las probabilidades terapéuticas de las benzodiazepinas están relacionadas con sus acciones farmacológicas, mecanismos y farmacocinética. Estos fármacos son una herramienta valiosa, pero deben tenerse en cuenta efectos adversos como la farmacodependencia.

DeCS: TRASTORNOS DE LA INICIACION Y MANTENCION DEL SUEÑO/quimioterapia; AGENTES ANTIANSIEDAD DE BENZODIAZEPINAS/farmacología; AGENTES ANTIANSIEDAD DE BENZODIAZEPINAS/farmacocinética; AGENTES ANTIANSIEDAD DE BENZODIAZEPINAS/uso terapéutico; ATENCION PRIMARIA DE SALUD.

Los trastornos de ansiedad, en sí mismos o asociados a otras patologías, son una de las causas más frecuentes de consulta en la APS, y representan uno de los principales problemas de salud en la comunidad. Los Médicos de Familia, por su ubicación en la red asistencial, pueden detectar y tratar con máxima precocidad los primeros síntomas psiquiátricos en los pacientes que acudan a su consulta con un trastorno de ansiedad.1

Las benzodiazepinas (BDZ) imparten un grado de seguridad que ha motivado el desplazamiento de los fármacos más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Las BDZ también reducen el miedo, la ansiedad y producen euforia. Esto explica el potencial de abuso de estas drogas con su empleo excesivo, que culmina con la dependencia física del fármaco.

Realizamos una revisión bibliográfica que menciona algunas de las benzodiazepinas disponibles en la actualidad, así como su mecanismo de acción, acciones farmacológicas, efectos adversos, precauciones, interacciones y usos, con el objetivo de que su utilización en la práctica médica sea racional y adecuada.

Desarrollo

Las benzodiazepinas se caracterizan por ejercer un cuádruple efecto farmacológico: ansiolíticos, sedantes o hipnóticos, anticonvulsivos y miorrelajantes. Estos cuatro componentes del efecto aparecen, sin embargo, en cada BDZ en una proporción distinta, lo que determina su perfil de acción.

Casi todos los efectos de las BDZ se producen, virtualmente, por sus acciones en el sistema nervioso central (SNC). El ácido gamma amino butírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC de los mamíferos. Las BDZ interactúan con estos receptores, generando cambios en la permeabilidad de los iones de cloro con el consiguiente potencial possináptico inhibitorio, es decir, una hiperpolarización que lleva el potencial de membrana a valores más negativos, alejándolo del umbral, y disminuyendo de esta manera, la excitabilidad neuronal.2

Propiedades farmacológicas

Efecto ansiolítico: La ansiedad es el síntoma psiquiátrico más ubicuo, y uno de los trastornos más comunes que enfrenta el médico general. Suele presentarse como parte de un gran número de síndromes psiquiátricos, en especial los depresivos, y acompaña al menos algunos aspectos de la mayoría de las vidas normales, además de servir como estímulo eficaz para lograr mejor desempeño.3 Las BDZ dominan el campo de los trastornos de ansiedad, por lo que se recomiendan las BDZ de acción prolongada.

Efecto hipnótico: Las necesidades de sueño varían entre los individuos y tienden a disminuir con la edad. Los adultos duermen menos que los niños, y los varones duermen menos que las mujeres. En los pacientes ancianos existen patrones polifásicos (sesiones múltiples de sueño por el día), sin afectar el estado de vigilia diurno. Las circunstancias que pueden interferir con el sueño pueden ser numerosas, tornándose difícil el tratamiento y a menudo es necesario individualizarlo.3

La mayor parte de las BDZ provocan acciones muy similares sobre el sueño sin variaciones significativas en su eficacia. Causan una sensación de sueño profundo y reparador. En general, se pueden decir que disminuyen la latencia del sueño y el número de despertares, por lo que aumentan el tiempo total del sueño.

Los medicamentos hipnóticos encuentran su aplicación ideal en pacientes con insomnio de inicio reciente, los fármacos de elección en estos casos son las BDZ de acción corta.

Un agente hipnótico ideal sería aquel que inicia su acción con rapidez a la hora de dormir, que tenga una acción sostenida, para facilitar el sueño toda la noche, y ninguna acción residual a la mañana siguiente; el triazolam es el que más se ajusta.2 Además, el insomnio vespertino es, por lo general, ansioso, y el insomnio matutino es depresivo, por lo que el médico debe tomar en cuenta el tratamiento de la ansiedad y la depresión.4

En caso de insomnio crónico se debe evitar el uso de hipnóticos y se recomienda:5

• Mantener un horario constante y disminuir el tiempo en la cama.
• Asegurar al paciente que es raro que el insomnio afecte la salud física.
• Subrayar que los insomnes solo reconocen el tiempo de vigilia, no de sueño.
• Incentivar a que se evite el alcohol, el consumo de cigarrillos, el uso de estimulantes, consumir polifármacos, así como ingerir carnes rojas y comidas pesadas por la noche.
• Tratar el dolor y contrarrestar el ruido aleatorio nocturno, recomendar baños calientes por la noche y ambientes serenos.
• Posibilitar una actitud mental positiva, y desarrollar una vida social activa. Utilizar adecuadamente el tiempo libre y alentar el ejercicio diario.
• No sobrecargarse excesivamente, ni realizar esfuerzos intelectuales notables antes de dormir.
• Las técnicas de relajación autoaplicadas pueden ser útiles.

La mayoría de los pacientes que ingieren de manera crónica BDZ informan que la somnolencia desaparece en un plazo de unos cuantos días. Sin embargo, el desarrollo de tolerancia a los efectos ansiolíticos de las BDZ es motivo de discusión. El incremento o disminución de la dosificación parece corresponder con los cambios en los problemas o las tensiones; incrementar constantemente la dosis, sin motivo evidente, se puede acompañar de una dependencia progresiva del fármaco.2

Para evitar la dependencia física el médico debe:6 (Hernández AM. Uso y abuso del diazepam ¿Por qué no medicina tradicional? Trabajo de terminación del diplomado en gerencia de salud. Ciudad de La Habana: CDF, 1999)

• Usar la dosis mínima eficaz.
• Hacer tratamientos cortos e intermitentes.
• Suspender la indicación tan pronto se controlen los síntomas.
• El tratamiento no debe ser por más de 2 meses.

Cuando se interrumpe la administración de estos fármacos el patrón de los cambios inducidos por ellos en los parámetros del "sueño" pueden "rebotar" (síndrome de abstinencia). Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar solo que duermen un poco menos, en vez de experimentar exacerbación del insomnio. La abstinencia puede tener efectos más graves en quienes consumían fármacos de absorción rápida (alprazolam, loracepam, triazolam); pero cuando se consumen altas dosis como droga de abuso, el síndrome de abstinencia se caracteriza por la agitación, la confusión, las convulsiones, el coma y en ocasiones la muerte.2

Otros efectos de las BDZ son como anticonvulsivante y miorrelajante, que serán analizados con una próxima publicación.

Farmacocinética

Todas las BDZ se absorben por completo por vía oral, excepto el cloracepato, que se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico.

La mayor parte de las BDZ tienen una absorción errática por vía intramuscular; la administración profunda en el deltoides sería la más acertada, debido a que se evita el tejido adiposo y la mayor vascularización de la zona. La distribución es amplia, en el líquido cefalorraquídeo la concentración es similar a la del fármaco libre en el plasma, atraviesan la placenta y se excretan por leche materna. Las BDZ se metabolizan en gran medida por efecto de diversos sistemas enzimáticos microsómicos en el hígado, formándose metabolitos activos que se biotransforman con mayor lentitud que el compuesto original. El metabolito activo de estas reacciones se conjuga con ácido glucurónido y se elimina por la orina.

La clasificación de las BDZ más utilizadas es según su tiempo de vida media.7 Pueden ser de acción prolongada, cuando tienen un tiempo de vida media mayor o igual a 12 h (alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clobazam, diazepam, flurazepam, flunitrazepam, halazepam, lorazepam, lorazepato, nitrazepam y quazepam); o también de acción corta, cuando tienen un tiempo de vida media menor de 12 h (brotizolam, clonazepam, clorazepato, estazolam, midazolam, oxazepam, temazepam y triazolam).

El tiempo de vida media es una característica importante, nos ayuda en la selección de la BDZ para su uso clínico, y está relacionado con los efectos adversos. Cuando el objetivo es el efecto ansiolítico, se recomiendan las BDZ de vida media prolongada.

Las BDZ de vida media corta son idóneas cuando se busca un efecto hipnótico; sin embargo, existen BDZ de acción prolongada utilizadas en el tratamiento del insomnio, como el flunitrazepam, que tiene un rápido inicio del sueño a dosis muy bajas, otras como nitracepam, flurazepam y quazepam son utilizadas en el insomnio, pero se debe tener presente que los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico.8 Las BDZ con tiempo de vida media corto producen fenómeno de rebote, y las de tiempo de vida media largo causan resaca. Además, la farmacodependencia resulta ser inversamente proporcional al tiempo de vida media.9

Efectos adversos

Son fármacos relativamente seguros.2,4,5,7 Las dosis hipnóticas de BDZ, cuando alcanzan sus concentraciones máximas, producen grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reacción, incoordinación motora, caídas accidentales en acianos, etc.

Se puede presentar abuso y dependencia con el empleo crónico, generalmente en pacientes con patrón de adicción a sustancias múltiples. Los alcohólicos, por ejemplo, tienen una tolerancia cruzada con los tranquilizantes, por lo que para producir efectos ansiolíticos serían necesarias altas dosis.

La sobredosificación de BDZ generalmente se manifiesta por diferentes grados de depresión del SNC, que va desde la somnolencia hasta el coma. Las BDZ son las sustancias que más se usan en un intento suicidio. La inmensa mayoría de los suicidas no ponen en peligro su vida; en cambio, los niños son particularmente sensibles.

Dosis terapéuticas pueden trastornar la respiración en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obstructiva del sueño. Se ha comprobado también que grandes dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mismo causan hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada puede causar síndrome de abstinencia en el neonato.

Se recomiendan algunas precauciones para su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, por ejemplo el loracepam; en pacientes con deterioro de la función renal, hepática y en ancianos; se debe evitar su consumo en el primer trimestre del embarazo, porque pueden causar daños fetales y durante la lactancia; no descuidar el especial cuidado cuando se trate de los niños; evitar su uso en individuos farmacodependientes y alcohólicos; y ser estrictos en que no se deben ingerir bebidas alcohólicas, ni conducir vehículos, cuando se consuman, y se reitera que su uso está contraindicado en la miastenia grave e hipersensibilidad.2,5,7

Las interacciones son mínimas:2,5,7,10

• Efectos depresores aditivos del SNC, cuando se coadministran con otros fármacos depresores, por ejemplo, los barbitúricos o el alcohol.
• La depuración del alprazolam, el estazolam, el clobazam y otras BDZ la retardan los antibióticos macrólidos.
• Inhiben el metabolismo de las BDZ la cimetidina, el disulfiram, la isoniacida y los anticonceptivos orales; en cambio lo incrementa la rifampicina.
• El tabaquismo intenso puede disminuir la eficacia de las dosis ordinarias de estos fármacos.

Esta revisión muestra el amplio margen de probabilidades terapéuticas de las BDZ, teniendo en cuenta sus acciones farmacológicas, mecanismos y farmacocinética. Estos fármacos son una herramienta valiosa en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio cuando se utilizan racionalmente.

Summary

Benzodiazepines provide a degree of safety that has caused the replacement of ancient drugs for the treatment of insomnia and anxiety. We made a literature review to make reference to some benzodiazepines available at present and also to their pharmacological characteristics and uses, with the objective of applying them rationally and adequately. Benzodiazepines are characterized by their quadruple pharmacological effect (anti-anxiety, sedative or hypnotic, anti-convulsive and miorelaxing). These four components of their effect are present in varied proportions, which determines the action profile of each drug. We refer in this article to the two first effects since anxiety and insomnia are frequent symptoms for self-medication and for going to the doctor's in the primary health care. The therapeutic possibilities of benzodiazepines are related to their pharmacological actions, mechanisms and pharmacokinetics. These drugs are a valuable tool but it should be borne in mind that they have side effects like drug-dependence.

Subject headings: SLEEP INITIATION AND MAINTENANCE DISORDERS/drug therapy; ANTI-ANXIETY AGENTS, BENZODIAZEPINE/pharmacology; ANTI-ANXIETY AGENTS, BENZODIAZEPINE/pharmacokinetics; ANTI-ANXIETY AGENTS, BENZODIAZEPINE/therapeutic use; PRIMARY HEALTH CARE.

Referencias bibliográficas

1. Alonso V, Larrañaga PM, Zurriaga LIO, Gil CM, Urtiaga M, Calabuig P. Trastornos de ansiedad y condicionantes de la actitud terapéutica de los médicos de atención primaria. Atención Primaria 1999;24(10):49-66.
2. Goodman AG, Rall TW, Nies AS, Palmer T. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9 ed.V.1 México: Panamericana; 1996.
3. Bennett, JC, Plum F, editores. CECIL. Tratado de Medicina Interna. 20 ed. V. 3. México: Interamericana; 1996.
4. González RM. Terapéutica psiquiatrica básica actual. La Habana: Edit Ciencias Médicas; 1998:148.
5. Trastornos del sueño. Actualización de las opciones existentes para su tratamiento individual y específico. ROCHE. 1986.
6. Psychotropic Drug Guideliness. 2 ed. Victorian Drug Usage Advisory Committee. Australia: 1993.
7. Tratamiento antidepresivo en atención primaria. Boletín terapéutico. Atención Primaria. Valladolid Este. Vol. 4, No. 15, 1997.
8. Diccionario de especialidades farmacéuticas. Edición 41 PLM S: A de C:V, México. 1995.
9. Manejo de la ansiedad, el insomnio y la depresión. Boletín de información terapéutica para la APS. No. 7 Enero-Febrero, 1998.
10. Keith AR, Gutiérrez K. Antianxiety and Sedative-Hypnotic Drug. In: Kathleen Gutierrez. Pharmacotherapeutics. Clinical Decision-Marking in Nursing. WB SAUDERS COMPANY, Philadelphia, Pennsylvania. Chapter 17. 1999;307-27.

Recibido: 29 de agosto de 2002. Aprobado: 20 de septiembre de 2002.
Dra. Ariana Fernández García. Facultad de Ciencias Médicas "Julio Trigo López". Calzada de Bejucal, kilómetro 7 ½, municipio Arroyo Naranjo, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Farmacología.
2 Especialista de I Grado en Psiquiatría.
3 Especialista de II Grado en Farmacología.