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Introducción
La primera vacuna efectiva data de 1786, creada para combatir la viruela, enfermedad que aquejaba a grandes poblaciones humanas hasta su erradicación. Con los años se han desarrollado nuevas formulaciones con un alto valor para la comunidad mundial. Se estima que la erradicación de la viruela en 1979 dio lugar a ahorros directos de US$ 275 millones por año. En general, las campañas de inmunización permiten: reducir los costos sociales y financieros del tratamiento de las enfermedades, posibilitar la reducción de la pobreza y permitir un mayor desarrollo socio-económico. Por lo que el suministro de agua potable y la vacunación constituyen las intervenciones en salud con mejor balance costo-beneficio.1
Existen diferentes tipos de vacunas preventivas en dependencia de la tecnología empleada en su preparación, entre ellas están las vacunas conjugadas, que son obtenidas de la unión, por medio de un enlace covalente, de polisacáridos bacterianos y una proteína portadora. La introducción de esta tecnología permitió incorporar varios antígenos que representan los serogrupos o los serotipos de mayor prevalencia de las distintas enfermedades y con ello mejorar la protección de las poblaciones vulnerables contra las enfermedades infecciosas, entre ellas niños menores de dos años de edad, individuos mayores de 60 años de edad y personas inmunocomprometidas.2
Las vacunas conjugadas requieren del uso de técnicas inmunológicas, genéticas y bioquímicas para su desarrollo, además de una tecnología de escalado y fermentación de alta complejidad. A pesar de ello, el mercado para este tipo de vacunas ha crecido, entre ellas las vacunas para combatir enfermedades como las causadas por Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis.3
La introducción de nuevas vacunas en Cuba constituye una prioridad para el Estado y el Sistema de Salud. Los resultados dependen del esfuerzo conjunto de la industria biotecnológica y las instituciones médicas,4 y le corresponde al Comité Nacional de Expertos en Vacunas, guiar y discutir las estrategias para el desarrollo e introducción de nuevas vacunas. El conocimiento actualizado sobre la investigación, desarrollo e innovación en torno a las vacunas conjugadas, permite evaluar la incorporación de nuevos productos vacunales, mediante el análisis de la producción científica sobre este tema.
Las publicaciones constituyen uno de los productos finales de todo proceso científico y representan el volumen de la investigación producida. Es por ello, que el análisis métrico de esa información permite llegar a inferencias en cuanto al desarrollo científico en un área específica, en este caso las vacunas conjugadas. Por otra parte, la aplicación web BD-BiPat (Instituto Finlay de Vacunas, Cuba), permite extraer y visualizar un conjunto de indicadores a partir de un gran conjunto de datos sobre un tema específico, lo cual facilita la interpretación y la inferencia de relaciones que pueden enriquecer las conclusiones.
Aprovechando las técnicas métricas y la cobertura de las bases de datos científicas, este trabajo tiene como objetivo realizar un análisis de la investigación mundial sobre vacunas conjugadas utilizando la plataforma BD-BiPat.
Se espera que los resultados de este trabajo sean útiles a la hora de hacer pronósticos y tomar decisiones en cuanto a los proyectos de investigación-desarrollo en vacunas conjugadas, contribuyendo a su ulterior introducción en programas de vacunación.
Materiales y Métodos
El análisis de la información se realizó mediante un estudio descriptivo y evaluativo. Para este fin se utilizó la base de datos MedLine a la cual se puede acceder libremente a través del motor de búsqueda Pubmed. Medline es producida por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos de América y cubre más de 5.000 títulos de revistas diferentes que contienen artículos de investigación sobre temas biomédicos; constituye una de las principales fuentes de información biomédica.
La estrategia de búsqueda en Medline, se estructuró usando la facilidad que ofrecen los términos MeSH (Medical Subject Headings) que constituyen un vocabulario controlado de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Los MeSH son una estructura compleja en forma de tesauro jerárquico y resulta muy útil en los diferentes análisis de producción científica de un tema determinado. Se eligió el término “Vaccines, Conjugate” en el campo MeSH terms, hasta el 31 de diciembre de 2018.
Para el análisis de la información proveniente de Medline se empleó la metodología ViBlioSOM,5 la cual tiene un enfoque sistémico; es decir, que el análisis de información métrica y sus resultados son vistos como un todo. Para llevar a cabo las diferentes etapas de esta metodología se utilizó la plataforma BD-BiPat que es un módulo de importación de datos que permite acceder con formularios de búsqueda directamente a los MeSH a través de PubMed, extraer los datos para su normalización, realizar el análisis a partir de indicadores métricos de actividad (frecuencia) y relacionales (co-ocurrencia de palabras) y representarlos, usando el algoritmo de visualización en forma de redes y nodos. A partir de las referencias recuperadas se creó una base de datos llamada “Vacunas conjugadas” en BD-BiPat.
Resultados y Discusión
El incremento de la producción científica, desde 1991 hasta la actualidad, corrobora lo planteado en el reporte sobre las previsiones del mercado mundial de vacunas conjugadas de 2018-2023.3 Estos expertos exponen que existe un aumento del interés en el uso e introducción de esta tecnología en la producción de vacunas. El mercado global de vacunas conjugadas ha sido testigo de un crecimiento significativo, debido a las iniciativas de las autoridades sanitarias nacionales hacia el desarrollo y el conocimiento de las vacunas conjugadas para lograr una inmunidad más prolongada. Hasta el 31 de diciembre de 2018, se recuperaron 3852 investigaciones sobre el tema. La Figura 1 muestra una tendencia creciente en el tiempo de la cantidad de artículos por año, siendo el 2015 el año de mayor productividad científica con relación a las vacunas conjugadas.
La primera publicación, recuperada desde Medline sobre vacunas conjugadas, fue en el año 1991, ésta trata sobre un estudio comparativo entre la aplicación de una vacuna polisacárida de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), respecto a la conjugada, concluyendo que esta última es superior.6
En 1987 se autorizó en Estados Unidos la primera vacuna conjugada contra Hib, utilizada en humanos y poco después se incorporó al programa de inmunización infantil en ese país.6 El éxito de estas vacunas en la reducción de la incidencia de enfermedad invasiva por Hib en la infancia,7 marcó un despegue en las investigaciones sobre este tipo de vacunas, desarrollándose posteriormente otras vacunas conjugadas para prevenir enfermedades infecciosas, tales como meningitis, neumonía, fiebre tifoidea, entre otras. Al respecto, se pudieron identificar los agentes patógenos sobre los que más se ha trabajado (Fig. 2).
Fig. 2 Relación entre vacunas conjugadas y los diferentes agentes patógenos que causan enfermedades infecciosas.
Las vacunas conjugadas han avanzado mayormente en todos los aspectos relacionados con el agente infeccioso más estudiado: Streptococcus pneumoniae. Este resultado pudiera atribuirse a que la neumonía es responsable del 15% de todas las defunciones de menores de 5 años; es considerada la principal causa individual de mortalidad infantil en todo el mundo y este microorganismo, específicamente, es la causa más común de neumonía bacteriana en niños;8 además, del elevado número de serotipos que presenta este patógeno, que dificulta el desarrollo de vacunas. Por ello, existe un marcado interés en resolver este grave problema de salud en la población infantil. Se pudo observar que, de manera general, este patógeno fue el que marcó la mayoría de las fluctuaciones en el valor de este indicador.
En Cuba, un nuevo candidato vacunal conjugado heptavalente contra los neumococos se encuentra en evaluación clínica avanzada. Se espera que su introducción disminuya la carga de la enfermedad neumocócica, la colonización nasofaríngea, las tasas de hospitalización y de muerte por neumococos en la población infantil; así como, que tenga efectos positivos en la salud de la población debido a la protección de rebaño.9 Además, la contribución científica cubana se sumaría al cuerpo de evidencia mundial sobre la vacunación antineumocócica.10
Por su parte, el Hib causa infecciones que pueden llegar a ser graves en los niños y a veces en los adultos, con un trastorno pulmonar crónico o el sistema inmunitario debilitado. Las poblaciones más vulnerables son los lactantes menores de 1 año y las personas mayores de 65 años de edad. La vacuna contra Hib ha conducido a una reducción progresiva y sostenida de las infecciones provocadas por este microorganismo.11 No obstante, el 2% de todas las causas de mortalidad infantil en menores de 5 años todavía se deben a infecciones por Hib,12 por lo que también ha sido blanco de atención de la comunidad científica dedicada a esos temas.
Por otra parte, Neisseria meningitidis es una bacteria causante de la meningitis meningocócica, enfermedad infecciosa cuya mayor frecuencia se registra en el África subsahariana, en el llamado “cinturón de la meningitis”, que va desde Senegal al oeste hasta Etiopía al este. Alrededor de 30.000 casos se reportan cada año en esa área. Se han desarrollado vacunas conjugadas para diferentes serogrupos de este agente patógeno como la que fue creada específicamente para el serogrupo A, implementada a partir de 2010 a través de campañas de inmunización masivas en el cinturón de la meningitis, con lo cual la proporción del serogrupo A ha disminuido drásticamente. Desde 1999 se dispone de vacunas conjugadas contra el meningococo del grupo C que han sido ampliamente utilizadas. Desde 2005 se autorizó en los Estados Unidos de América, Canadá y Europa una vacuna conjugada tetravalente (grupos A, C, Y y W135) para niños y adultos;13 su empleo se ha extendido progresivamente a diversos países.
El agente patógeno menos estudiado de los cuatro identificados, fue Salmonella Typhi, principal responsable de la fiebre tifoidea. Esto pudiera deberse al hecho de que la enfermedad está casi ausente en los países desarrollados, aunque aún es frecuente en los países en vías de desarrollo. Su mayor prevalencia es en el suroeste de Asia, algunos países de América del Sur y África Subsahariana. India, Pakistán y Bangladesh acumulan el 85% de los casos mundiales de fiebre tifoidea.14
La herramienta de visualización BD-BiPat, ofrece un diagrama que exhibe las asociaciones entre los términos más frecuentes del estudio sobre vacunas conjugadas (Fig. 3).
En este estudio se observó un alto nivel de asociación entre los términos: Vacunas conjugadas y Humanos, Prevención y Control e Inmunología, lo que es de esperar pues las vacunas son utilizadas fundamentalmente en la prevención y el control de enfermedades en humanos. También se muestra el vínculo entre la administración y dosificación de las vacunas, las vacunas neumocócicas y los grupos etarios más vulnerables, que son los niños menores de 5 años.
La Figura 3 corrobora el creciente interés por el estudio del agente patógeno Streptococcus pneumoniae por la alta incidencia de las infecciones neumocócicas en niños y la gran cantidad de serotipos que existen (a mayor grosor de las líneas es mayor la cantidad de publicaciones).
Por otra parte, se analizó el comportamiento de las publicaciones relacionado con los títulos de revistas donde más se ha publicado sobre vacunas conjugadas. En total, 630 revistas publicaron sobre este tema. La Figura 4 exhibe las que mayor número de publicaciones tuvieron en este sentido, siendo Vaccine la revista más destacada.
Este resultado está en congruencia con el hecho de que de manera general estas revistas se dedican a temas médicos de actualidad. Vaccine está dedicada a la publicación de ciencia de la más alta calidad en todas las disciplinas relevantes para el campo de la Vacunología. The Pediatric Infectious Disease Journal cubre investigaciones relacionadas con enfermedades infecciosas en niños. Infection and Immunity se centra en las interacciones entre los patógenos bacterianos, fúngicos o parasitarios y sus hospedadores; incluye las infecciones bacterianas, la inmunidad microbiana y vacunas. The Journal of Infectious Diseases es la principal publicación mundial de investigaciones sobre patogénesis, diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas y los microbios que las originan. PLoS One cubre principalmente la investigación básica en cualquier materia relacionada con la ciencia y la medicina. Human vaccines & Immunotherapeutics es una revista médica que publica investigaciones sobre vacunas e inmunoterapia en humanos.
Se realizó un análisis del comportamiento de la producción científica por países. Estados Unidos, Reino Unido, Francia e Italia fueron los más productivos (Fig. 5).
Según el reporte sobre las previsiones del mercado mundial de vacunas conjugadas de 2018-2023,3 se puede segmentar geográficamente en América del Norte, Asia Pacífico, Europa y el resto del mundo. Se espera que América del Norte sea el mercado más atractivo para las vacunas conjugadas durante el período de pronóstico, debido al aumento de la demanda de vacunas antineumocócicas, meningocócicas y otras. Se prevé que Asia Pacífico se incremente durante el período de pronóstico, debido al aumento de las iniciativas de inmunización de organizaciones como la Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización (GAVI por sus siglas en inglés) y la Organización Mundial de la Salud, en economías emergentes como es el caso de la India.
Conclusiones
A través de este estudio se pudo analizar y visualizar la actividad científica relativa a las vacunas conjugadas, la cual tuvo una tendencia al aumento, debido al alto impacto que tuvo este tipo de vacunas a partir de su aplicación, desde el punto de vista de reducción de incidencia de enfermedades infecciosas causadas por diferentes agentes patógenos, fundamentalmente Streptococcus pneumoniae.
Permitió identificar los países más productivos en materia de investigaciones sobre vacunas conjugadas, de los cuales Estados Unidos de América está posicionado en el primer lugar.
Se corroboró la importancia del desarrollo de nuevas vacunas conjugadas debido al incremento de su inmunogenicidad y su extraordinaria efectividad y con ellas salvar miles de vidas año tras año.
