INSTITUTO DE NEUROLOGIA Y NEUROCIRUGIA

Establecimiento del Kindling por lidocaína en el mono verde. Estudio preliminar de la acción del Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng. (orégano francés)

Lic. Margarita Bu Wong,¹ Lic. Milagros Nora Sánchez Rodríguez,¹ Lic. Miguel David Fernández Pérez,¹ Lic. Nereida Díaz Gutiérrez,² Lic. María Teresa Buznego Rodríguez³ y Dr. Héctor Pérez-Saad⁴

RESUMEN

Se establece el fenómeno de Kindling inducido por lidocaína en el mono africano Cercophitecus aethiops sabaens y se realiza un ensayo preliminar de un extracto acuoso liofilizado del orégano francés. Los resultados demuestran que la administración diaria de una dosis subconvulsivante de lidocaína (45 mg/kg, vía intraperitoneal) induce crisis epiléptica después de varios días de tratamiento. Este efecto fue bloqueado por la administración oral simultánea del liofilizado. El extracto también fue efectivo por la administración en el animal previamente "Kindleado", lo que se evidenció por disminución gradual de las convulsiones inducidas por lidocaína. Estos resultados confirman la acción epileptogénica de la lidocaína y a su vez evidencian el efecto antiepileptogénico de la planta.

Descriptores DeCS: EXTRACTOS VEGETALES; PLANTAS MEDICINALES; CERCOPITHECUS AETHIOPS; LIDOCAINA/administración & dosificación; LIDOCAINA/farmacología.

El Plectranthus amboinicus es una planta de jardín de la familia Libiatae, conocida con el nombre popular de orégano francés u orégano de España. Está muy distribuida en regiones tropicales y subtropicales de Asia, África, Australia y áreas del Caribe. La planta ha sido empleada como remedio casero en el tratamiento de diversas enfermedades como la epilepsia.¹ Reportes previos han demostrado que el extracto acuoso de la planta presenta actividad antiepiléptica contra las espigas corticales inducidas por penicilina y en el kindling inducido por lidocaína en ratas.^2,3

Nuestro propósito es establecer el Kindling por lidocaína en el mono verde africano y ensayar de forma preliminar el efecto de la planta.

MÉTODOS

La planta fue identificada por el doctor Víctor Fuentes y se registró con el número de herbario 4579 (Estación Experimental de Plantas Medicinales "Dr. Juan Tomás Roig", perteneciente a la Industria Farmacéutica en San Antonio de los Baños).

Se utilizaron monos, machos, con peso corporal de 5 a 6 kg. Éstos fueron separados de sus colonias y colocados en jaulas individuales durante un período de adaptación de 15 días antes de comenzar los tratamientos. Las jaulas empleadas disponían de una reja móvil que permitía la restricción de los animales durante las inyecciones.

Se realizó un experimento piloto en 2 monos, con el objetivo de establecer la dosis máxima subconvulsiva de lidocaína; se administraron dosis crecientes de lidocaína, desde 10 hasta 45 mg/kg con un aumento de 5 mg/kg cada día; se empleó la vía intraperitoneal; la dosis subconvulsiva resultó ser 45 mg/kg.

Otros 2 monos fueron inyectados diariamente con lidocaína en la dosis seleccionada, hasta que se alcanzó la crisis convulsiva máxima expresada en caídas y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Se consideró como criterio de establecimiento de Kindling la aparición de crisis máxima cuando se administraban 3 inyecciones sucesivas. Para demostrar la existencia del fenómeno de Kindling en estos monos, la administración de lidocaína se detuvo durante 2 meses, luego se reinició el tratamiento.

Otros 2 monos fueron empleados en el ensayo con P. amboinicus, uno de ellos recibió una dosis oral (200 mg/kg) diaria del liofilizado de la planta durante 5 días antes del inicio del tratamiento con lidocaína y durante todo el tratamiento. El liofilizado fue diluido en agua azucarada e inyectado en un pedazo de pan de 80 mg, el cual se le ofreció al mono 1 hora antes de la administración de lidocaína. Para asegurar un consumo rápido y completo del pan, los monos fueron deprivados de alimentos desde las 5:00 p.m. del día anterior hasta el momento del experimento (1:00 p.m.).

El otro mono recibió lidocaína y el pan sin liofilizado (control). Cuando se estableció el Kindling en el animal control, los monos previamentes "kindleados" se incorporaron al experimento y recibieron nuevamente el tratamiento con lidocaína, así como el liofilizado en la forma descrita. La duración total del experimento fue de 9 semanas.

Como en el experimento piloto uno de los animales murió durante la crisis máxima, en los experimentos siguientes los animales recibieron una dosis de diazepam de 10 mg/kg por vía intraperitoneal, inmediatamente después de la convulsión generalizada.

La severidad de las crisis epilépticas se evaluó por la asignación de un valor numérico a cada conducta observada durante el desarrollo del kindling, en correspondencia con su orden de aparición: ataxia (1), temblor (2), bamboleo (3), arrastre (4), caída (5) y convulsiones tónico-clónicas generalizadas (6). Cada valor se multiplicó por la duración del episodio conductual correspondiente; estos productos fueron sumados para obtener el valor total de las crisis. La duración e intensidad de las convulsiones generalizadas, estuvieron afectadas por el tratamiento interventivo con diazepam.

RESULTADOS

Los resultados se demuestran en la tabla. En el animal control el valor máximo de la severidad de las crisis se alcanzó a la cuarta semana de tratamiento con lidocaína y se mantuvo estable durante el tratamiento. Sin embargo, en el animal tratado con P. amboinicus durante el tratamiento con lidocaína, el valor máximo de las crisis se mantuvo alrededor del 20 % con respecto al control desde la cuarta hasta la novena semanas.

TABLA. Efecto de P. amboinicus sobre la severidad de las crisis en el kindling por lidocaína (porcentajes del valor máximo del control)
 

Grupos	Semanas de tratamiento (%)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9
1	18,0	62,5	85,2	100,0	95,6	100,0	98,8	90,3	100,0
2	4,4	10,2	17,1	24,2	18,9	24,5	16,0	19,0	21,0
3	-	-	-	-	90,0	100,0	78,3	54,1	23,4

1 Animal control tratado con lidocaína (n = 1).
2 Animal experimental tratado con lidocaína + P. amboinicus (n = 1).
3. Animal experimental previamente "Kindleado", tratado con lidocaína (n = 2).

En los animales previamente "Kindleados" el tratamiento con P. amboinicus redujo progresivamente las crisis desde la sexta hasta la novena semanas.

DISCUSIÓN

El Kindling por lidocaína se estableció por primera vez por Post en 1975⁴ y se ha considerado como un modelo de crisis límbica.⁵ Estas crisis comparten similitudes con las inducidas por estimulación eléctrica en la amígdala, ya que presentan comportamientos conductual y electroencefalográfico similares; se ha reportado sensibilización cruzada en ambas direcciones entre los 2 modelos.⁶

Sin embargo, Voiculesco y otros han reportado resultados que niegan la propiedad epileptogénica de la lidocaína, según estudios combinados de conducta y actividad eléctrica cerebral.⁷

No obstante, resultó de interés utilizar otra especie animal, con características parecidas a la especie humana.

Los resultados desde el punto de vista conductual no ofrecen ninguna duda acerca de la actividad epileptogénica de la lidocaína, lo que se refleja en el desarrollo de las crisis tónico-clónicas típicas de la epilepsia. Esto se confirma por la necesidad y efectividad del empleo de diazepam para prevenir la muerte durante las crisis máximas, lo que coincide con otros estudios realizados en monos.⁸

El hecho de que la acción anticonvulsivante de la lidocaína se mantenga después de 2 meses de detención del tratamiento, descarta un mecanismo de hipersensibilidad farmacológica, de carácter reversible y confirma que el aumento del efecto de la droga es compatible con el desarrollo de un fenómeno de Kindling, el cual posee un carácter permanente.^9-11

En cuanto al efecto del P. amboinicus, estos resultados preliminares apoyan las sugerencias de los reportes previos, realizados en roedores, acerca de su posible actividad antiepiléptica, lo que demuestra una potencial actividad antiepileptogénica del liofilizado de la planta, ya que su efecto es de carácter progresivo durante el desarrollo del Kindling y en el animal previamente "Kindleado".

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la cooperación de la Lic. Rosa Menéndez y el técnico Manuel Rodríguez Vérez.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Roig JT. Orégano francés. En: Plantas medicinales, Aromáticas y venenosas de Cuba. La Habana: Editorial científico-técnica, 1988:597.
2. Buznego MT, Pérez-Saad H, Carrión L. Study of Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng. (French Origanum) in the penicillin focus. En: Hernández N, Llanio M, Fernández MA, eds. Physiopathology of the nervous system. La Habana: Editorial Academia, 1992:164-8.
3. Buznego MT, Pérez-Saad H, Manccini ME, Garriga E, Díaz O. Chronic effect of Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng. (French Origanum) in several models of experimental epilepsy. En: Hernández N, Llanio M, Fernández MA, eds. Physiopathology of the nervous system. La Habana: Editorial Academia, 1992:173-7.
4. Post RM, Kopanda DR, Lee A. Progressive behavioral changes during chronic lidocaine administration: Relationship to kindling. Life Sci 1975;17:943-50.
5. Post RM. Lidocaine kindled limbic seizures: behavioral implications. En: Wada JA, ed. Kindling 2. New York: Raven, 1981:149-60.
6. Post RM, Weiss SRB. Kindling and manic-depressive illnes. En: Bolwig TG, Trimble MR, eds. The clinical relevance of kindling. New York: John Wiley, 1989:209-30.
7. Voiculescu V, Hategan D, Manole E, Vimeanu A. Lidocaine kindling does not generate epilepsy. Rev Roum Neurol Psychiatr 1992;30:85-8.
8. Jong RH de, Heavner JE. Diazepam prevents and aborts lidocaine convulsions in monkeys. Anestesiology 1974;41:226-30.
9. Goddard GV. Analysis of avoidance conditioning following cholinergic stimulation of the amigdala. J Comp Physiol Psychol 1969;2:1-18.
10. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. Exp Neurol 1969;25:295-330.
11. Majkowski J. Kindling and memory. En: Bolwig TG, Trimble MR, eds. The clinical relevance of kindling. New York: John Wiley, 1989:87-102.

Recibido: 29 de julio de 1997. Aprobado: 30 de julio de 1997.

Lic. Margarita Bu Wong. Instituto de Neurología y Neurocirugía. Avenida 29 y calle D, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Licenciada (o) en Bioquímica. Investigadora (o) Agregada (o).
² Licenciada en Ciencias Bilógicas. Investigadora Agregada.
³ Licenciada en Ciencias Biológicas. Investigadora Auxiliar.
⁴ Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular.