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INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama triple negativo es un subtipo distintivo de cáncer que se caracteriza por la ausencia de receptores hormonales de estrógeno y progesterona y la falta de expresión del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2/neu).1,2 Representa del 11 al 20 % aproximadamente de los diferentes subtipos de cáncer de mama y se ha demostrado que en un mayor porcentaje se presenta en mujeres más jóvenes con antecedentes de cáncer de mama en su familia.3
Este subtipo inmunohistoquímico se caracteriza por presentar un comportamiento biológico muy agresivo, un pronóstico desfavorable y mayor porcentaje de recurrencias locales y metástasis tempranas, con menores tasas de supervivencia global y de período libre de enfermedad, respecto a otros cánceres mamarios no triple negativo.2,4) Además, se ha demostrado una tasa importante de prevalencia en aquellas mujeres con mutación del gen BRCA1 lo que lleva a desarrollar cáncer de mama en una edad menor.1,5
Las pacientes con tumor triple negativo no se benefician con terapias endocrinas ni con trastuzumab porque las células tumorales carecen de los blancos donde actúan estas drogas, solo responden a la quimioterapia. Por estas razones es de gran importancia conocer la frecuencia del cáncer de mama triple negativo en la población donde se trabaja.6
En Villa Clara, cada año se diagnostican nuevos casos de carcinoma mamario los cuales son sometidos a un estudio inmunohistoquímico basado en cuatro marcadores básicos: receptores hormonales (estrógeno y progesterona), Her2 y Ki-67, para determinar índice de proliferación.
Desde hace varios años, todas las biopsias positivas de carcinomas mamarios diagnosticadas en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau», son sometidas a estudio inmunohistoquímico y se ha diagnosticado varios casos de carcinoma mamario triple negativo.
En el año 2020 fue publicado en la Revista Finlay, un excelente trabajo realizado por Heredia Martínez BE y González Fernández H4) acerca del cáncer de mama triple negativo en el que se estudiaron 59 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama en el Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau» en el período 2015-2016.
El objetivo de la investigación fue determinar la incidencia del subtipo molecular triple negativo en pacientes con carcinoma de mama, diagnosticadas y tratadas en esa institución y determinar la relación de este subtipo molecular, con otras variables clínico-patológicas de valor pronóstico.
MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo en el Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau», en el período comprendido de enero de 2017 a junio de 2019. Se incluyeron en el estudio, todas las pacientes con diagnóstico histopatológico de carcinoma de mama infiltrante en ese período, a cuyas biopsias se les realizó estudio inmunohistoquímico para determinar el estado de los receptores estrogénicos, de progesterona, Her-2 y el porciento de proliferación de células malignas determinado por el marcador Ki-67.
No fueron incluidas las pacientes con estudio inmunohistoquímico incompleto por encontrarse en falta algún marcador inmunohistoquímico o presentar la muestra de tejido algún artefacto que imposibilitaba su adecuado procesamiento.
Se identificaron los casos negativos a la expresión de receptores hormonales y de Her-2/neu (subtipo triple negativo)2,6,7,8) para determinar la incidencia de este subtipo molecular en los carcinomas mamarios infiltrantes diagnosticados en el hospital durante ese período. Se determinó, además, la relación que existe entre este subtipo triple negativo y otras variables clínico-patológicas de valor pronóstico.
Variables de estudio:
1. Edad: Se define la edad en años que presentaba cada paciente en el momento del diagnóstico.
2. Talla tumoral: Se refiere al tamaño de la lesión tumoral, dada en centímetros; aunque cada lesión fue medida en las tres dimensiones en el momento de estudio anatomopatológico, el diámetro mayor en cada lesión diagnosticada fue el que se tomó como referencia en esta investigación. En el análisis de la talla tumoral se utilizaron los rangos siguientes: menor o igual a 2 cm (≤ 2,0 cm), mayor de 2 y menor o igual a 5 cm (˃ 2 y ≤5 cm) y más de 5 cm (˃ 5 cm), los que fueron tomados de la clasificación TNM de los carcinomas mamarios.8
3. Tipo histológico: Se refiere al tipo morfológico del tumor diagnosticado por microscopia óptica convencional. Se determinó de acuerdo a su morfología, evaluada con técnica de rutina (hematoxilina-eosina). Se utilizó la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigente de 2012.8
4. Grado histológico: Se refiere al grado de diferenciación del tumor. Se utilizó el Score Histológico de Nottingham, que corresponde al sistema de graduación de Scarff - Bloom - Richardson, modificado por Elston y Ellis. (8) De acuerdo a esta puntuación se evaluó la formación de túbulos, el pleomorfismo nuclear y el conteo mitótico del tumor. A cada variable se le dio la puntuación 1, 2 o 3 y con la suma de las mismas se obtuvo el grado histológico total o global, según el cual el grado 1( puntuación total=3 a 5 puntos), se corresponde con tumores bien diferenciados con un pronóstico favorable; el grado 2 ( puntuación tal=6 a 7 puntos), con tumores moderadamente diferenciados con pronóstico intermedio y el grado 3 (puntuación total=8 a 9 puntos), con lesiones tumorales poco diferenciadas, con un comportamiento biológico más agresivo y un pronóstico, por lo general, desfavorable.8
5. Proliferación celular: Se obtuvo a través de técnicas de inmunohistoquímica mediante la determinación de Ki-67 (proteína reguladora del ciclo celular), el cual ha tenido un papel importante en la clasificación tumoral y, por lo tanto, es parte de los factores pronósticos y predictivos de los carcinomas mamarios. Debido a la falta de consenso que aún existe para la evaluación del Ki-67 y a la variabilidad de interpretación entre laboratorios y observadores,8) se tomó en este estudio el punto de corte del 30 % por debajo del cual se consideró índice de proliferación bajo y, por encima, índice de proliferación alto.
La investigación fue organizada en 4 etapas:
Etapa 1
Se realizó una revisión bibliográfica minuciosa para obtener materiales actualizados acerca del tema de investigación.
Etapa 2
Se realizó una revisión de las boletas de solicitud de biopsias archivadas en el Departamento de Anatomía Patológica.
Se revisó la historia clínica de cada paciente archivadas en el Departamento de Estadística y Archivos.
Se realizó una revisión de los resultados de los estudios inmunohistoquímicos realizados en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR) que se recibieron en el Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau» por la vía del correo electrónico.
Etapa 3
Las variables de interés fueron recopiladas en una base de datos por métodos computarizados, mediante la aplicación Microsoft Office Excel para Windows y se procesó con el programa estadístico SPSS versión 20. Se realizó un análisis descriptivo y se utilizó la frecuencia absoluta y los porcentajes como medidas de resumen.
Etapa 4: Elaboración del informe final
El análisis fue documental, por lo que no se violó ninguno de los principios de la ética en la investigación. Se tuvo en cuenta, además, el consentimiento del Comité de Ética de la Investigación del Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau» y la debida autorización de los directivos y del Jefe de Departamento de Anatomía Patológica de esa institución para llevar a cabo la investigación.
RESULTADOS
En el estudio se incluyeron 293 pacientes con diagnóstico de carcinoma mamario invasivo, de las cuales, 48 presentaron tumores negativos a la expresión de receptores hormonales y del oncogén Her2/neu (subtipo molecular triple negativo) lo que representó un 16,38 % del total de pacientes estudiadas.
En la tabla 1 se observa que, de las 48 pacientes con tumor triple negativo, 39 (81,25 %) tenían edades superiores a 50 años en el momento del diagnóstico. El grupo de edad predominante fue el comprendido entre 51 y 60 años. El promedio de edad de las pacientes con lesiones triples negativas fue de 57,56 años.
Tabla 1 Distribución de pacientes con carcinoma mamario triple negativo, según grupo de edad.
Fuente: Base de datos.
En relación a la talla tumoral, 37 pacientes (77,09 %) tuvieron tallas tumorales mayores de 2 cm. Se reportaron con mayor frecuencia las lesiones con talla mayor de 2 cm y menor o igual a 5 cm. La talla tumoral promedio fue de 2.55 cm. (Tabla 2)
Tabla 2 Distribución de pacientes con carcinoma triple negativo, según talla tumoral (cm).
Fuente: Base de datos.
Con respecto al tipo histológico, se reportó la histología ductal en 38 pacientes (79,17 %) con tumor triple negativo, por lo que se apreció un notable predominio de este tipo histológico. El tipo histológico lobulillar se reportó en segundo lugar por orden de frecuencia. (Tabla 3)
Tabla 3 Distribución de pacientes con carcinoma triple negativo según tipo histológico.
Fuente: Base de datos.
Con relación al grado histológico, 30 pacientes (62,5 %) con subtipo molecular triple negativo presentaron variantes histológicas poco diferenciadas, en 17 (35,42 %) se reportaron grados histológicos moderadamente diferenciados y en solo 1 paciente (2,08 %) se reportó una variante histológica bien diferenciado. (Tabla 4)
En cuanto al índice de proliferación tumoral, el 77,08 % de las pacientes con carcinoma mamario triple negativo (n=37) presentaron índices de proliferación elevados (Ki-67 ≥30 %). (Tabla 5)
DISCUSIÓN
En el presente estudio se determinó la incidencia del subtipo molecular triple negativo en los carcinomas mamarios diagnosticados en el Hospital Universitario Docente «Celestino Hernández Robau», en la provincia Villa Clara. Los resultados obtenidos pueden ser una herramienta útil para predecir el pronóstico de las mujeres diagnosticadas con ese subtipo molecular.
La incidencia del cáncer mamario triple negativo en el presente estudio fue del 16,38 %, datos similares se encontraron en el estudio retrospectivo realizado por Horvath y otros,9 en Chile en el año 2012, donde tras estudiar 586 casos, se reportó un 15 % de este tipo de cáncer.
En una investigación realizada por Quirós Alpízar JL y Espinosa Morales K,10 en Costa Rica, publicado en el año 2017, se evaluaron 221 pacientes y se encontraron 40 mujeres con carcinoma triple negativo, lo que correspondió al 18% de las pacientes estudiadas. Una frecuencia inferior se encontró en México en el estudio retrospectivo de Hernández-Álvarez y otros,11 también publicado en 2017, en el que, tras estudiar a 600 mujeres con diagnóstico histológico de cáncer de mama, se encontraron 58 mujeres con carcinoma mamario triple negativo, lo que representó el 9,6 % de las pacientes.
Con respecto a la edad, Ramírez-Torres y otros,12 refieren que los carcinomas mamarios con subtipo molecular triple negativo tienen mayor incidencia en las mujeres jóvenes premenopáusicas (26-39 %).12,13,14) En este estudio, el 81,25 % de las pacientes con carcinoma triple negativo tuvieron edades superiores a 50 años, con predominio de las edades comprendidas entre 51 a 60 años, con un promedio de edad de 57, 56 años. Estos hallazgos, no coinciden con los resultados del estudio de Shinde S y otros,15 realizado en Texas y publicado en el 2010, en el que, tras evaluar a 2473 mujeres, se encontró que las mujeres con carcinoma triple negativo tuvieron una menor edad al diagnóstico de su patología, en comparación con los otros subtipos moleculares, 53 años en pacientes triple negativo, en comparación con 56 años para cáncer de mama de tipo no triple negativo. Tampoco concuerdan con los resultados obtenidos en un estudio de Bae MS y otros,3) realizado en Seúl y publicado en el 2016, donde se estudió un total de 398 pacientes con carcinoma triple negativo y se encontró que la mayor parte de las mujeres (232) fueron menores de 50 años. Esta diferencia en los resultados podría ser aparente, debido a que el número de pacientes diagnosticadas con carcinoma triple negativo en la presente investigación fue inferior al número de casos que fueron analizados en los estudios previamente mencionados.
La talla tumoral es un factor pronóstico importante ya que tiene una asociación directa con la sobrevida y el estado ganglionar en la paciente.8) Una mayor talla tumoral en el momento del diagnóstico indica una mayor probabilidad de recidiva y menor supervivencia libre de eventos.16
En el presente estudio, el 77,09 % de las lesiones mamarias midieron más de 2 cm en el momento del diagnóstico. Hallazgos concordantes se encontraron en el estudio de Wang D y otros,17 realizado en China y publicado en el año 2018, en el que se estudiaron 230 mujeres, de las cuales las que tuvieron carcinomas con fenotipo triple negativo tenían lesiones cuyo diámetro mayor medía más de 2cm en un 69,3 %. Así también, en el estudio retrospectivo de Wu T y otros,18 realizado también en China en ese mismo año, tras evaluar 350 pacientes con cáncer de mama, encontró que el 60,4 % de los carcinomas triple negativo tenían lesiones mayores a 2 cm.
En el presente estudio, el 66,67 % de las pacientes estudiadas presentaron tallas tumorales ˃ 2 y ≤5 cm. Estadísticas muy similares fueron obtenidas en una investigación realizada por Casimo C y otros,19) en Argentina, que luego de estudiar 44 pacientes con tumor triple negativo, el 65,9 % presentaron tallas tumorales ˃ 2 y ≤5 cm en el momento del diagnóstico.
En cuanto al tipo histológico, se encontraron similitudes con lo reportado por otros autores respecto al cáncer de mama triple negativo en el que existe un predominio del tipo histológico ductal infiltrante. En el estudio realizado por Hernández-Álvarez C y otros,11 el carcinoma ductal infiltrante fue el tipo histológico más frecuente asociada al fenotipo triple negativo con un 80,13 % de los casos. Similares estadísticas fueron obtenidas en una investigación realizada por Hernández JR y otros,20) en México, que en sus conclusiones refiere que, el carcinoma ductal infiltrante se reportó en el 89 % de las pacientes con lesiones triple negativas.
Esta fuerte asociación entre el tipo histológico ductal y el subtipo molecular tiple negativo puede ser explicado por la elevada incidencia de este tipo histológico (aproximadamente el 80%) dentro del total de carcinomas mamarios diagnosticados cada año.12
El grado histológico es una estimación de la diferenciación tumoral, mientras mayor es el grado histológico, menos diferenciado es el tumor y más agresivo será biológicamente. Se ha demostrado una significativa asociación entre el grado histólogico (tumoral) y la sobrevida del paciente, se considera el grado histológico alto como un factor de riesgo de recurrencia local luego de la mastectomía.8
Ramírez-Torres N y otros, (12 refieren que los tumores con fenotipo triple negativo tienen una alta prevalencia de ser poco diferenciadas y con un grado histológico alto (57,5 a 82 % de los casos),12,13,14) esto se corroboró en el presente estudio en el que el 62,5 % de las pacientes con cáncer triple negativo tuvieron un grado histológico alto (grado 3). Un resultado similar se obtuvo en los estudios realizados por Quirós Alpízar,10 en Costa Rica, donde el 58 % de las pacientes con carcinoma triple negativo tuvieron un grado histológico alto (grado 3) en el momento del diagnóstico y por Vilagran Fraguell M y otros1 en España, donde el porcentaje de las pacientes con tumor triple negativo con grado histológico alto fue aún mayor (81,72 %).
El Ki-67 es un marcador inmunohistoquímico ampliamente utilizado para determinar la proliferación celular. Es una manera de medir qué tan rápido crecen y se dividen las células cancerosas. Valores altos para Ki-67 significa que muchas células se están dividiendo, por lo que el cáncer es probable que crezca y se propague más rápidamente. Ramírez-Torres N y otros, (12) refieren que los carcinomas mamarios con subtipo molecular triple negativo muestran valores altos de Ki-67 entre un 68 y un 75,3 % de los casos diagnosticados,.12,21 lo que se corroboró en el presente estudio, al encontrarse altos niveles de Ki-67 en un 77,08 % de las pacientes con tumor triple negativo.
En una investigación realizada por Borges US y otros,22 en Brasil, se realizó un estudio comparativo de la expresión del Ki-67 entre los subtipos moleculares luminoso A y triple negativo del carcinoma mamario. El subgrupo de las pacientes que fueron diagnosticadas con carcinoma triple negativo tuvieron un valor promedio de Ki-67 de 77,22 %, lo cual refleja el crecimiento acelerado de los tumores con este subtipo molecular.
El presente trabajo tuvo como limitación no contar con todas las variables clínicas de las pacientes, por ser un estudio retrospectivo, además de no haber realizado seguimiento en las pacientes para observar supervivencia o respuesta al tratamiento; sin embargo, puede servir de referencia a investigaciones futuras acerca de este subtipo molecular que se debe continuar estudiando por su mal pronóstico, menor tasa de supervivencia y mayor grado de malignidad.
