Enfoque actual

Instituto Nacional de Endocrinología

Estado actual y perspectiva de las pruebas relacionadas con el estudio de la función tiroidea*

Dr. Ernesto Alavez Martín,1 Lic. Julio C. Rodríguez González2 y Lic. María T. Marrero Rodríguez3

Resumen

Las enfermedades tiroideas pueden ser diagnosticadas, en la mayoría de los casos, por la clínica. Sin embargo, existen situaciones que requieren de las pruebas de función tiroidea con el fin de valorar correctamente al paciente en las etapas iniciales de la disfunción de esta glàndula, con el fin de establecer el tratamiento adecuado de forma individual y el seguimiento de la evolución de la enfermedad. En esta revisión hacemos referencia a las pruebas empleadas para valorar el estado de la función tiroidea y se señalan sus ventajas, limitaciones y tendencias actuales. La determinación de TSH por procederes de segunda y tercera generaciones permite establecer el diagnóstico del hipertiroidismo e hipotiroidismo primarios, aún en las formas subclínicas de ambos, al mostrar inhibición o hipersecreción, respectivamente, así como la dosis adecuada de l-levotiroxina y orientar a una causa hipofisaria de esta disfunción. La determinación de T4 es de gran valor para conocer la intensidad de la disfunción tiroidea y para valorar la eficacia del tratamiento en las primeras semanas de iniciado. La determinación de T3 tiene su principal indicación ante la sospecha de la presencia del llamado hipertiroidismo por T3. La determinación de T4 y T3 totales da lugar a una interpretación incorrecta en cuanto a las situaciones que modifican la globulina transportadora de tiroxina (TBG). La tendencia actual es al empleo de TSHs como prueba inicial para el diagnóstico de la disfunción tiroidea, la cual se debe indicar teniendo siempre en cuenta la clínica y, de ser necesario, asociarla a la determinación de T4 o T3 libres.

DeCS: TESTS DE FUNCION DE TIROIDES/métodos; ENSAYO INMUNORADIOMETRICO/métodos; ENFERMEDADES DE LA TIROIDES.

Las enfermedades del tiroides constituyen una de las endocrinopatías más frecuentes, si no la más común. Aunque en un porcentaje elevado el diagnóstico puede establecerse por la clínica, en aquellas que repercuten más seriamente sobre la calidad de vida del ser humano esto no siempre resulta fácil, sobre todo en las etapas iniciales, lo que obliga a la realización de numerosas pruebas de laboratorio, las cuales son también necesarias para su valoración postratamiento. Por eso, resulta evidente la necesidad de contar con procederes diagnósticos que permitan confirmar la impresión clínica y mantener un seguimiento correcto con pruebas más sensibles, lo cual posibilitará reducir el número de estas, así como obtener los resultados en el menor tiempo posible por extracción de la muestra de sangre. A las pruebas pioneras, como el metabolismo basal, el PBI y la captación de yodo radiactivo, se han ido añadiendo, a partir de la década del 70, las determinaciones de la fracción total de las hormonas tiroideas T4t y T3t por RIA y el estimado indirecto de la fracción libre de T4-T3, mediante el empleo de otros procederes (relación T4t o T3t/CT3 y TBG) así como la determinación de TSH por RIA, lo cual constituyó un gran avance en este campo. En la búsqueda de procederes con más posibilidades diagnósticas y en los cuales uno de ellos fue capaz de sustituir a los otros en la mayoría de las situaciones clínicas, lo que hizo más económico el estudio de los pacientes, se llegó a la determinación directa de la fracción libre de T4l y T3l y a la de TSH por métodos sensibles (TSH) de segunda generación (IRMA inmunoradiométrico) y de tercera generación (quimioluminicencia), procederes que poseen mayor especificidad y sensibilidad diagnóstica así como mayor rapidez en la obtención de los resultados.1-10

Pero ¿se ha llegado a lograr la prueba que sustituya a las demás en todas las enfermedades tiroides? o ¿hasta dónde se ha alcanzado este propósito? En este trabajo se analiza el estado actual de la utilidad de las diferentes pruebas empleadas para valorar el estado del funcionamiento del tiroides.

Determinación de T4

Los valores séricos de T4t están influenciados por los niveles circulantes y la afinidad de las proteínas transportadoras, principalmente la globulina transportadora de tiroxina (TBG), lo cual interfiere en la valoración correcta de los resultados en diversas circunstancias, especialmente por la existencia de niveles elevados de estrógenos circulantes (gestación, ingestión de anovulatorios que contienen estrógenos y en la terapia hormonal de reemplazo) así como por la ingestión de 5-fluoracilo y clofibrato que determinan niveles elevados, y de andrógenos y danazol, que producen valores bajos.11,12

Debemos tener presente que la ingestión de salicilatos, diazepan, fenilbutazona, carbamazepina, fencofenaco y difenilhidantoína, al competir con la proteína transportadora por su unión a T4, pueden determinar valores bajos.13 Por eso, al interpretar los resultados hay que valorar la posible ingestión de dichos medicamentos de forma mantenida.

Para obviar esta situación que afecta la determinación de T4t, se recomienda la determinación directa de la T4 libre (T4l) o de forma indirecta, mediante la determinación del índice de T4 libre (IT4l = T4t/CT3) o el cálculo de la relación T4t/TBG, los cuales pueden ser útiles en casos de variaciones no intensas de las proteínas transportadoras, pero implican la realización de otras pruebas, lo que encarece la determinación. Es necesario tener presente que de ninguna forma pueden sustituir a la determinación directa (T4l) de la hormona cuando existen anormalidades intensas de las proteínas transportadoras, como en la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar,14 o por modificación de la TBPA (prealbúmina o transtiretin) que aumenta su afinidad.15

La concentración de T4, tanto en la forma de T4l como en la T4t, estará disminuida en el hipotiroidismo no solo primario sino también hipofisario e hipotalámico, y aumentada en la tirotoxicosis asociada a valores elevados o disminuidos de TSHs, respectivamente.

La determinación de T4, tanto combinada como libre, en pacientes con TSHs alterada, permite una mejor valoración de la intensidad de la enfermedad tiroidea que motivó esta investigación. También permite valorar la utilidad del tratamiento del hipotiroidismo e hipertiroidismo primario en las primeras semanas de su aplicación.

En pacientes con enfermedades severas no tiroideas es posible detectar valores bajos de T4l o del IT4l con restauración de la normalidad cuando el paciente se recupera.16-20 Se ha reportado discordancia entre la determinación de IT4l (valores bajos) y la determinación de T4l (valores normales) en pacientes con enfermedades severas no tiroideas,6 atribuidas a la disminución de la concentración de TBG o a cambios en su afinidad, y se ha señalado que los valores muy bajos se acompañan de elevada mortalidad.18

Lo expuesto es de capital importancia para el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes, pues pudiera hacer pensar en hipotiroidismo y, por lo tanto, se impondría el tratamiento con hormona tiroidea, lo cual perjudicaría al paciente.

Hay que tener presente que la absorción de T4 puede estar afectada en pacientes con síndrome de mala absorción o por ingestión de medicamentos como la colestiramina y el hierro, lo cual determina concentración disminuida de esta.21,22

Determinación de T3

La determinación de T3t y del índice de T3l (IT3l) presentan las mismas dificultades señaladas para la determinación de T4t e IT4l, y l mismo proceder empleado para calcular el IT4l puede ser aplicado para calcular el IT3l.

La concentración sérica de T3 se encuentra aumentada en el hipertiroidismo y disminuida en el hipotiroidismo, pero tiene su indicación principal cuando se sospecha hipertiroidismo, sobre todo en pacientes con TSHs (segunda o tercera generación) inhibida con T4 normal. Esta asociación es conocida como hipertiroidismo por T3.9

La determinación de T3 (libre y total) resulta de utilidad en otras situaciones, en las cuales no hay concordancia con los valores de T4 (libre y total ) ni con la clínica, tales como:

1. Pacientes tratados con amiodarone, quienes pueden presentar hipotiroidismo transitorio al inhibir la conversión de T4 a T3, lo que provocaría aumento de la TSH, T4 y de T3 reverse, así como disminución de la T3.23-26
2. Cuando existen interferencias en la determinación de T4 por medicamentos,24 entre ellos el propranolol, que administrado en altas dosis (> de 160 mg/d) determina aumento en la concentración de T4 y disminución de T3.27
3. La presencia de anticuerpos anti T4 y anti T3,28,29 los cuales interfieren en la técnica empleada, y son más frecuentes cuando se emplean procederes para determinar T4l-T3l y en pacientes con antecedentes de enfermedad tiroidea autoinmune.30
4. La concentración de T3 puede estar disminuida con valores normales de T4 en pacientes graves por afecciones no tiroideas, fundamentalmente por el cambio en la degradación de T4 a T3 reverse -que se encuentra elevada- en lugar de a T3, como una forma de defensa del organismo en estas condiciones en relación con el ahorro calórico por la poca ingestión de alimentos.31 Las manifestaciones clínico-hormonales en pacientes con enfermedad severa no tiroideas han sido designadas con el nombre de síndrome del enfermo eutiroideo (sick euthyroid syndrome).16,17,19,20,31
5. La posibilidad de que el paciente presente hipertiroxinemia disalbuminémica familar, donde los valores de T4 pueden estar elevados pero los de T3 son normales por la mayor afinidad de la albúmina con la T4.14
6. La terapia supresiva con L-T3 o tiroides desecado con ingestión irregular de esta provoca menor concentración de T4l y aumento discreto de T3l, pero sin inhibición de TSHs.30

Determinación de TSH

La determinación de TSH por RIA (primera generación), con sensibilidad funcional de 1,0-2,0 mUI/L, permitía establecer el diagnóstico de hipotiroidismo primario pero no del hipertiroidismo primario y por eso se requería de estimulación de la liberación de TSH mediante la administración de TRH -hormona hipotalámica liberadora de TSH- lo cual significaba mayor inversión de recursos y molestias al paciente con la metodología utilizada para realizar la prueba. La ausencia de incremento en la concentración de TSH a los 20-30 minutos después de la administración de TRH, era indicativo de hipertiroidismo.32

Actualmente se cuenta con determinaciones de la concentración sérica de TSHs por IRMA (segunda generación) con sensibilidad funcional de 0,1mUI/L, lo cual le confiere mayor precisión diagnóstica que la determinación por RIA, y en algunos centros del mundo existe la metodología para determinar la TSHs por quimioluminicencia (tercera generación) con sensibilidad funcional a nivel de 0,01mUI/L.

Ventajas de los métodos basados en la TSH:

1. Como la TSH no se une a ninguna proteína transportadora, su determinación no se afecta al producirse cambios en ella.
   
2. Permite descartar la presencia de disfunción tiroidea en un porciento elevado de pacientes atendidos por esta sospecha, al obtenerse valores normales de TSHs, lo que evita la realización de otras pruebas para establecer el diagnóstico.22,33,34
   
3. Permite establecer el diagnóstico de hipotiroidismo primario y de hipertiroidismo primario, incluso cuando son consecuencia de mutaciones del receptor de TSH al constatarse niveles elevados y disminuidos de TSH y disminuidos y elevados de T4 y de T3, respectivamente.35,36
   
4. Detecta la presencia de los llamados hipotiroidismo e hipertiroidismo primarios subclínicos en los cuales las determinaciones de T4 y T3 no aportan elementos diagnósticos, y la TSHs se encuentra elevada o disminuida respectivamente.8,30,37,44 Esto resulta de gran utilidad en familiares de pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes,45 pues permite establecer el tratamiento de forma precoz, especialmente en personas de la tercera edad, en quienes el diagnóstico al inicio de la enfermedad puede ser difícil.46
   
5. En los comienzos del hipotiroidismo e hipertiroidismo de origen tiroideo la concentración de TSHs se encuentra elevada o disminuida, respectivamente, asociada a los cambios propios de T4 y T3. Es necesario tener en cuenta que en pacientes que presentan hipertiroidismo por tiroiditis subaguda, la TSH determinada por RIA o por IRMA puede ser normal, lo cual se atribuye a que por las características clínicas de la tiroiditis el paciente concurre a la consulta con rapidez en etapas iniciales del hipertiroidismo, momento en el cual la supresión de la TSH es incipiente. Se señala que la determinada por proceder de tercera generación está inhibida, lo cual concuerda con el cuadro clínico y con los valores elevados de T4-T3.47
   
6. En pacientes hipotiroideos de reciente diagnóstico con ingestión de dosis sustitutiva de hormona tiroidea es necesario valorar si la dosis es correcta o no y para ello la determinación de TSHs constituye la prueba básica, la cual nos permite individualizar la dosis y lograr mejor control.48
   
7. Permite establecer la dosis supresiva óptima de hormona tiroidea con mayor exactitud, para lograr la inhibición de la TSH en pacientes con cáncer diferenciado del tiroides, a células foliculares, lo cual evitaría la presencia del hipertiroidismo iatrogénico y su repercución sobre el paciente: osteoporosis, arritmia cardíaca, etc. La determinación de TSH por proceder de la tercera generación permite valorar mejor la dosis supresiva en cada paciente.49
   
8. En el hipotiroidismo hipofisario e hipotalámico, la TSH está disminuida en la gran mayoría de los pacientes asociados a valores bajos de T4 y T3.50

La determinación de TSH no es útil como proceder primario para establecer el diagnóstico per se en las siguientes situaciones:

1. En la etapa inicial del tratamiento del hipertiroidismo e hipotiroidismo primarios, como se mencionó con anterioridad (determinación de T4), los niveles de TSH se mantienen inhibidos o elevados, respectivamente, y esto sucede por el tiempo que requiere el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo en recuperarse: 2 a 3 meses en el hipertiroidismo y de 1 a 2 meses en el hipotiroidismo.51 En el hipertiroidismo, tratado especialmente con 131-I, es posible constatar valores inhibidos de TSH asociados a valores bajos de T4 y T3, lo cual es expresión de que el paciente presenta hipotiroidismo secundario al tratamiento y el eje aún no se ha recuperado.52
   
2. En recién nacidos hipotiroideos que presentan valores inhibidos o normales de TSH se debe pensar en la presencia de mutaciones congénitas de la cadena beta de la TSH y del gen que codifica para el receptor de TRH.53,54
   
3. Pacientes con hipotiroidismo secundario a insuficiencia hipofisaria pueden presentar, raramente, valores normales de TSH, y esto hacer dudar del diagnóstico de hipotiroidismo secundario, lo cual se confirma mediante la determinación de T4 y T3 que estarán disminuidas55 lo que se atribuye a la presencia de TSH con actividad biológica reducida, pero con actividad inmunoradiactiva normal.56-59 En estos casos, como en los de causa hipotalámica, el empleo de la prueba de estimulación con TRH es de utilidad, ya que en estos pacientes no se observa incremento de TSH y si se observa, es retardado.
   
4. Pacientes portadores de tumor hipofisario productor de TSH presentan hipertiroidismo secundario a la TSH elevada, asociado a valores elevados de T4 y T3.
   
5. Pacientes con defecto en el receptor para las hormonas tiroideas60,61 pueden presentar a nivel del receptor hipofisario hipertiroidismo clínico con niveles de T4 y T3 elevados, así como también de TSH; a nivel del receptor periférico a la T3 y T4 muestran hipotiroidismo clínico con niveles normales de TSH ,T4 y T3; a nivel de receptores hipofisarios y periféricos presentan hipotiroidismo clínico con valores elevados de TSH , T4 y T3.
   
6. En los pacientes que toman medicamentos con acción supresora sobre la síntesis y la secreción de TSH (glucocorticoides, dopamina y sustancias dopaminérgicas) esta estará disminuida, lo cual pudiera orientar a hipertiroidismo, mientras que la administración de agonistas de la dopamina (metoclopramida, domperidone) incrementará sus niveles, lo cual pudiera orientar a hipotiroidismo. En ambas situaciones la ausencia de manifestaciones de ambas entidades, el antecedente de la ingestión de los medicamentos y la concentración normal de T4 y T3 aclararán las dudas.13
   
7. En personas con trastornos neurosiquiátricos agudos y severos -esquizofrenia, sicosis afectiva- el 16 % presenta valores aumentados de T4 y T3 asociados, con frecuencia a TSH elevada, durante las tres primeras semanas y raramente persisten por más de 14 días. No se conoce la causa de esta relación.30
   
8. Pacientes con enfermedad severa no tiroidea pueden mostrar valores bajos de T4t y T3t, como se señaló en la determinación de T4, que en ocasiones puede asociarse a valores elevados de TSH, lo cual pudiera orientar a hipotiroidismo. Es necesario tener en cuenta que estos pacientes pueden mostrar valores inhibidos de TSH (5 %)62 determinados con proceder de segunda generación,54 lo que orientaría a hipertiroidismo, pero la aplicación de proceder de tercera generación permitirá aclarar posibles dudas al mostrar valores normales de TSH.7 En estos casos, las modificaciones son ligeras y transitorias y la concentración de T4l es normal. En la fase de recuperación se señala elevación de TSH y T4l normal. No obstante, es necesario reiterar que la mayoría de los pacientes con enfermedades severas no tiroideas no presentan modificaciones en los valores de TSH cuando no están ingiriendo medicamentos que puedan inhibir su secreción.58
   
9. Es posible la presencia de valores no concordantes con la clínica en relación con el proceder técnico propiamente dicho (presencia de anticuerpos heterófilos), los cuales intervienen en la determinación de TSH y se debe sospechar su presencia cuando se presenta TSH elevada -que no retorna a la normalidad con la administración de tiroxina aún con dosis supresiva, lo que nos lleva a incrementarla y resulta perjudicial para el paciente- y también valores normales o disminuidos de T4 y T3.63,64

En estos pacientes existe el antecedente de haberse empleado gammagrafía con el uso de anticuerpos, medicamentos para reducir la reacción injerto-receptor y para el tratamiento antitumoral, todos ellos obtenidos con el empleo de anticuerpo monoclonal de ratón.65 La presencia de anticuerpos anti TSH se ha encontrado en pacientes con enfermedad de Graves y se traduce por valores no inhibidos de TSH -determinado por RIA- que tienden a inhibirse en el tratamiento con antitiroideos de síntesis. Su presencia es poco frecuente.66

¿Cuáles son las tendencias actuales para el empleo de las diferentes pruebas mencionadas?

Los prestadores del servicio están divididos en 3 grupos:

1. Los que abogan por el empleo de TSH como prueba de primera línea se basan en que:

• Discrimina estados subclínicos de hipotiroidismo e hipertiroidismo.
• Permite una mejor valoración del tratamiento sustitutivo y supresivo con hormona tiroidea.
• Al circular libre no se modifica por transportadores.

Las otras pruebas quedan como complementarias para valorar la severidad de la afección tiroidea así como para evaluar más rápidamente el resultado del tratamiento en casos de hipertiroidismo y de hipotiroidismo.

2. Los que se oponen al empleo de la TSH como prueba de primera línea se basan en que:

• La determinación de T4l es menos costosa que la determinación de TSH.
• La disponibilidad de los juegos de reactivo para determinar TSH es pobre.
  

3. Los que abogan por la estrategia combinada se basan en las limitaciones expuestas
relacionadas con la determinación de TSH.

Se concluye que, aunque no se ha logrado la prueba que sustituya a las demás, la determinación de TSH, como prueba inicial, es muy útil en el diagnóstico de la disfunción tiroidea y se debe indicar e interpretar con clara compresión de sus limitaciones, teniendo siempre en cuenta la clínica y, de ser necesario, asociarla a la determinación de T4l o de T3l. El reto está en emplearla en el paciente y en el momento indicado.

Summary

The thyroid diseases may be diagnosed in most of cases by the clinics. However, there are circumstances that required thyroid function tests to correctly assess the patient in initial stages of thyroid dysfunction and give an adequate treatment on an individual basis and the follow-up of the disease. This review makes reference to the tests used to assess the condition of the thyroid function and mentions their advantages, limitations and present trends. The determination of TSH by second and third generation procedures allow setting up diagnoses of primary hyperthyroidism and hypothyroidism, even in the subclinical forms of both entities since or hypersecretion or inhibition are respectively exposed, and they also allow prescribing the right dose of 1-Levothyroxine and orienting towards a hypophyseal cause of thyroid dysfunction. T4 determination is of great value for finding out the intensity of thyroid dysfunction and furthermore assessing the effectiveness of the treatment in the first weeks. T3 determination is mainly indicated when the so-called T3-caused hyperthyroidism is suspected. The determination of total T4 and T3 gives rise to a wrong interpretation regarding the conditions that change the thyroxine-transporting globulin (TBG). The present trend is the use of TSH as an initial test for diagnosing the thyroid dysfunction, which should be indicated taking the clinic into account, and if necessary, it should be associated with the determination of free T4 or free T3.

Subject headings: THYROID FUNCTION TESTS/ methods; IMMUNORADIOMETRIC ASSAY/methods; THYROID DISEASES.

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Recibido: 6 de enero de 2003. Aprobado: 28 de marzo de 2003.
Dr. Ernesto Alavez Martín . Instituto Nacional de Endocrinología. Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

*Trabajo presentado en el V Congreso CENTIS (Centro de Isòtopos) 2000.
1Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Especialista de II Grado en Endocrinología.
2Licenciado en Bioquímica. Investigador Agregado.
3Licenciada en Bioquímica.