Instituto Nacional de Endocrinología

Niveles de gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia 

Dr. Felipe Santana Pérez,1 Dra. Daysi Navarro Despaigne,2  Dr. Rubén Padrón Durán3 y Dra. Maité Cabrera Gámez4

RESUMEN

Con el objetivo de determinar los niveles de gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia en su etapa reproductiva, se realizó el presente trabajo. Se entrevistaron 65 mujeres con edades entre 41 y 59 años, distribuidas en 2 grupos: grupo 1 formado por 17 pacientes posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia, y un grupo control (grupo 2) compuesto por 48 mujeres posmenopáusicas sin hiperprolactinemia. Se aplicó una encuesta y se les extrajo sangre para determinar: prolactina (PRL), hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol. El promedio de edad de la menopausia fue 47,5 años en el grupo 1 y 48,5 en el 2. Los niveles de FSH se encontraron en rangos de menopausia en ambos grupos, pero significativamente menores en el grupo 1, con una mediana de 31,0 UI/l, mientras que en el grupo 2 fue 71,0 UI/l. Los valores de LH también mostraron diferencias significativas con una mediana de 20,8 UI/l en el grupo 1 y de 37,7 UI/l en el 2. EL valor promedio del estradiol, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos. El valor de prolactina de las pacientes del grupo 1 presentó una mediana de 623 mUI/l, mientras que en  el grupo 2 correspondió a 239 mUI/l. En conclusión, los niveles de gonadotropinas en mujeres hiperprolactinémicas en etapa reproductiva son menores que en las mujeres posmenopáusicas normoprolactinémicas, lo que sugiere que la hiperprolactinemia tiene un efecto inhibitorio sobre estas.

Palabras clave: Hiperprolactinemia, posmenopausia, gonadotropinas.
           
La elevación de los niveles de la hormona folículo estimulante (FSH) constituye uno de los primeros signos del envejecimiento de la función gonadal en la mujer, que precede, incluso, a la aparición de la menopausia, y se ha atribuido a la disminución de la secreción de inhibina o a cambios en la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GNRH).1,2 Se ha sugerido que la elevación de la LH se produce más tarde en el climaterio, pero luego ambas gonadotropinas siguen elevándose gradualmente hasta alcanzar el estadio hipergonadotrópico propio de la postmenopausia,1,3 en el que se mantiene sin cambios hasta muy avanzada edad.4

La hiperprolactinemia  durante la etapa reproductiva produce amenorrea secundaria entre otras manifestaciones, como consecuencia de la ausencia de ritmicidad en la secreción de  la LH  y pérdida de respuesta de la LH al estímulo estrogénico (interfiere con la acción del feed-back positivo de los estrógenos a nivel hipotalámico).5,6 Poco se ha publicado sobre los niveles de gonadotropinas y su utilización en la confirmación del estado menopáusico en este tipo de mujeres al llegar a la edad del climaterio.

Si los niveles elevados de prolactina en la etapa reproductiva ejercen  una acción inhibitoria sobre las gonadotropinas, entonces sería posible encontrar estos valores disminuidos en mujeres posmenopáusicas que mantengan cifras altas de prolactina, hipótesis que nos motivó a realizar este trabajo con el objetivo de determinar niveles de gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia.

MÉTODOS

Se realizó un estudio transversal, durante el período de septiembre de 2005 a agosto de 2006, que consistió en aplicar un cuestionario, mediante entrevista a cada una de las pacientes seleccionadas de la consulta de hiperprolactinemia del Instituto Nacional de Endocrinología (INEN). La muestra quedó conformada por 17 pacientes hiperprolactinémicas (grupo 1) incluidas en la base de datos existente hasta el momento en el Registro de Historias Clínicas de pacientes codificadas con el diagnóstico de hiperprolactinemia. Como criterios de inclusión se tuvo en cuenta la edad entre 41 y 59 años, la  hiperprolactinemia de etiología idiopática, microtumoral o silla turca vacía, así como el no uso de medicamentos para el tratamiento de la hiperprolactinemia en el momento de realizar la investigación. Como criterios de exclusión se consideró el uso de medicamentos que producen hiperprolactinemia, la presencia de enfermedad crónica descompensada, la imposibilidad de precisar los datos en la historia clínica, los antecedentes de ooferectomía bilateral y/o histerectomía, la hiperprolactinemia por macroadenoma hipofisario o por hipotiroidismo primario, los antecedentes de intervención quirúrgica a nivel hipofisario, así como las hiperprolactinémicas en el curso del síndrome de ovarios poliquísticos.

Se conformó además un grupo control (grupo 2) de mujeres procedentes de la consulta de climaterio y menopausia del INEN, que quedó constituido por 48 mujeres en etapa climatérica, sin antecedentes de hiperprolactinemia antes (historia clínica), ni en el momento de captarse, además de no estar tomando terapia hormonal de reemplazo, y con edades similares a las del grupo 1. A ambos grupos se le determinó: prolactina (PRL: 80-540 mUI/l); FSH: (normal: 0,7-9 UI/l, alto [rango no menopáusico]: 9,1-29,9 UI/ml, alto [rango posmenopáusico]: ≥ 30 UI/ml, LH: normal: 0,7-13 UI/ml, alto: > 13 UI/ml. Las pacientes con antecedentes de hiperprolactinemia en etapa reproductiva (grupo 1), se subdividieron a su vez en 2 subgrupos, teniendo en cuenta los niveles actuales de prolactina, y aquellas que presentaron niveles normales de la hormona se incluyeron en el subgrupo 1a y las que se mantenían hiperprolactinémicas en el subgrupo 2b. 

En el análisis estadístico se utilizó paquete estadístico SPSS versión 11,5 para Windows. Los resultados que presentan una distribución normal, se expresan en media y desviación estándar, y para aquellos que no se distribuyen normalmente, utilizamos los valores de la mediana con el rango total.  Se utilizó la prueba t-student para comparar la diferencia entre las medias de las variables de las características generales entre ambos grupos. Se utilizó la prueba de U de Mann-Whitney para las comparaciones de los datos no paramétricos (prolactina, FSH, LH),  y la prueba de rango de signos de Wilcoxon para examinar los cambios de la prolactina con la menopausia. En todos los análisis se consideró un nivel de significación estadística del 95 % y una potencia del 80 %.

RESULTADOS

Las pacientes pertenecientes al grupo de hiperprolactinemia en la edad reproductiva (grupo 1) tuvieron un promedio de edad de la menopausia de 47,5 ± 4,9 años. El promedio de edad del grupo 2 se obtuvo en 48,5 ± 4,3 años, sin diferencias  estadísticamente significativas con relación al grupo 1 (p>0,05).

El valor de la prolactina en las pacientes del grupo 1 en la etapa posmenopáusica,  presentó una mediana de 623,0 mUI/ml, mientras que en el grupo control (grupo 2) los valores fueron inferiores, la mediana fue de 239,0 mUI/ml, diferencia altamente significativa (Z=4,27; p<0,001).

Los niveles de FSH  en el grupo 1 mostraron un valor de la mediana de 32,0 UI/l, mientras que en el grupo 2 fue de 77,0 UI/l, con una diferencia entre los grupos estadísticamente significativa de p<0,001 (tabla 1). Los valores de la LH también mostraron sus diferencias entre los 2 grupos, en el 1 el valor de la mediana fue de 20,8 UI/l, mientras que en el segundo la mediana fue de 37,7 UI/l  (p<0,001).                                                        

Tabla 1. Comparación  de las variables hormonales  entre  ambos grupos de estudio 

Variables	Grupo 1 (n=17)		Grupo 2 (n=48)		Prueba U de Mann-Whitney Z; valor de p
	Mediana	Rango	Mediana	Rango
FSH  (UI/l)	32	11 – 104	77	30,8 – 122	-3,24  ;  0,001
LH     (UI/l)	20,8	0,70 – 84,8	37,7	14 – 88,8	-3,79 ;  0,0001

Se realizó un análisis similar al anterior entre los subgrupos de mujeres posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia. En el subgrupo 1a (normoprolactinémicas), el valor de la mediana de la FSH fue de 66,5 UI/l, mientras que para las mujeres del subgrupo 1b el valor de la mediana fue menor a la mitad del otro subgrupo (31,0 UI/l), y al compararse estos valores entre ambos subgrupos esta disminución fue estadísticamente significativa (p<0,005). Los valores de la mediana de la LH también mostraron diferencia entre ambos subgrupos, en el 1a fue de 31,9 UI/l y en el 1b fueron menores, con un valor de 2,8 UI/l, estas diferencias entre los grupos fue estadísticamente significativa (p<0,001) (tabla 2).

Tabla  2. Comparación  entre  los subgrupos de las mujeres en edad posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia

Variables	Grupo 1a (n=8)		Grupo 1b (n=9)		Prueba U de Mann-Whitney Z;    valor de p
	Mediana	Rango	Mediana	Rango
FSH  (UI/l)	66,5	32,0 – 104,0	31	11,0 – 87,4	3,02 ;  0,003
LH     (UI/l)	31,9	20,8 – 84,8	2,8	0,70 – 27,7	3,08 ;  0,002

Los niveles del estradiol no difirieron en ambos grupos. Los valores de la mediana correspondieron al valor ínfimo que el laboratorio informa como no detectable por el ensayo (que se le asignó el valor de 1 pmol/) con un rango de valores que osciló de no detectable a 132 pmol/l en el grupo 1, y en el grupo 2 un valor de la  mediana de 14,8 pmol/l con el  límite inferior de no detectable  y superior de 231,0 pmol/l, lo cual muestra similitud en ambos grupos.

En la tabla 3 se pueden observar los valores de las hormonas FSH, LH y estradiol, en las categorías de altos, altos (rango no menopáusico), y  normales  de acuerdo con el valor del radioinmunoanálisis. En el subgrupo 1a  las 8 mujeres presentaron cifras altas de FSH y LH  con estradiol bajo. En las 9 pacientes pertenecientes al subgrupo 1b de mujeres con hiperprolactinemia, 6 tenían los valores de FSH en la categoría de altos y 3 en  valores altos, pero en un rango de no menopáusicas. Solo 1 paciente tenía valores de LH en rango de alto, y las 8 restantes en cifras normales.

Tabla 3. Comparación de los valores hormonales por las categorías de alto, alto (no rango menopáusico), normal y bajo entre los subgrupos de las mujeres posmenopáusicas con antecedentes de hiperprolactinemia

Sub-grupos Valores hormonales	FSH			LH
	Altos	Altos (rango no menopáusico)	Normales	Altos	Normales
Sub-grupo 1a (n=8) Posmenopáusica normoprolactinémica	8 (100 %)	0	0	8 (100 %)	0
Sub-grupo 1b (n=9) Posmenopáusica hiperprolactinémica	6 (66,7 %)	3* (33,3 %)	0	1 (11,1 %)	8 (88,9 %)

DISCUSIÓN

En ambos grupos los valores de gonadotropinas se encontraban elevados, como corresponde a esta etapa de la vida,  pero en el grupo 2 estos niveles fueron más altos que en las pacientes del grupo 1. Esto pudiera deberse a la acción inhibitoria que ejercen los niveles altos de la PRL sobre las gonadotropinas,5,6 y que en nuestro trabajo se evidencia que persiste esta acción hasta la edad de la menopausia.

De las 17 mujeres con antecedentes de hiperprolactinemia en la etapa reproductiva (grupo 1), 8 normalizaron espontáneamente las cifras de prolactina y sus gonadotropinas se elevaron de forma similar a las mujeres del grupo control; mientras que las 9 restantes que siguieron hiperprolactinémicas, las gonadotropinas se incrementaron, pero no al rango de posmenopausia. La presencia de cifras normales de LH en 8 mujeres, la explicamos, teniendo en cuenta que dicha hormona es la última en elevarse en todo el proceso climatérico, porque su vida media es más corta y por la acción específica de la inhibina sobre la FSH.1,3,5

En el estudio se destacan 3 pacientes con niveles elevados de FSH sin llegar al rango menopausia, lo que podría obedecer al efecto inhibitorio que ejerce la prolactina sobre ellas,5,6 aunque se pudiera  también pensar que realmente no se encuentran en posmenopausia, pero al analizar la edad (todas alrededor de la edad promedio de la menopausia de nuestra investigación y de la población femenina general en nuestro país),7 la presencia de síntomas climatéricos y los valores de estradiol no detectables por el radioinmunoanálisis, son algunas evidencias que nos indican un posible diagnóstico positivo de menopausia, y que solo podríamos rechazarlo al tratar la hiperprolactinemia y normalizar los valores de la prolactina, y que se reinicien los ciclos menstruales y disminuyan las gonadotropinas a las cifras correspondientes a la etapa reproductiva.

Los niveles de prolactina y su ritmo circadiano disminuyen durante la perimenopausia,8 sin embargo sus valores después de la menopausia han sido controversiales, pues algunos autores refieren modificaciones que van desde disminución, sin cambios o aumento;9-12 mientras que  en mujeres posmenopáusicas que reciben sustitución con estrógenos, se puede notar una elevación en sus niveles hasta alcanzar cifras parecidas a las observadas en pacientes jóvenes.10,13 En un estudio realizado por Padrón y otros7 en mujeres posmenopáusicas, hallaron que tanto los niveles medios como el rango de la PRL fueron normales.

En nuestra investigación apreciamos que los niveles de prolactina de las pacientes posmenopáusicas sin antecedentes de hiperprolactinemia fueron significativamente menores que en las pacientes posmenopáusicas con historia de hiperprolactinemia. Además, al comparar dentro del mismo grupo 1,  los niveles  de prolactina antes y después de la menopausia, encontramos que un 47 % (subgrupo 1a) disminuyeron sus cifras de prolactina significativamente hasta niveles de normoprolactinemia, muy similar a lo reportado por otros autores.14 El otro 53 % (subgrupo 1b) disminuyó también los valores de la prolactina, aunque no llegaron a normalizarse.

La hiperprolactinemia es causa reconocida de disminución de las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH), de manera tal que aquellas mujeres hiperprolactinémicas en etapa premenopáusica, al transitar a la menopausia los niveles de FSH y LH se mantienen inhibidos o en rango menor al característico de esta etapa climatérica.

SUMMARY

Gonadotropin levels in postmenopausal women with hyperprolactinemia history

This work was aimed at determining the gonadotropin levels in postmenopausal women with hyperprolactinemia history in their reproductive stage. 65 women aged 41-59 were interviewed and divided into 2 groups: group 1 composed of 17 postmenopausal women with hyperprolactinemia history, and a control group (group 2) that included 48 postmenopausal women with no hyperprolactinemia. A survey was done and blood was extracted to determine prolactin (PRL), follicle stimulating hormone (FSH), luteinizinig hormome (LH) and estradiol. The average age of menopause was 47.5 years old in group 1, and 48.5 years old in group 2. The FSH levels were in ranges of menopause in both groups, but they were significantly lower in group 1, with a mean of 31.0 UI/l, whereas in group 2 it was 71.0 UI/l. The LH values also showed marked differences with a mean of 20.8 UI/l in group 1, and of 37.7 UI/l in group 2. The average value of estradiol did not have remarkable differences between both groups. The prolactin values of the patients from group 1 presented a mean of 623 mUI/. To conclude, the gonadotropin levels in hyperprolactinemic women in this reproductive stage are lower than in postmenopausal normoprolactinemic women, which suggests that hyperprolactinemia has an inhibitory effect on them.

Key words:  Hyperprolactinemia, postmenopause, gonadotropins.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Yen SS. The biology of menopause. J Reprod Med. 1977;18:287-96.

2. Wise PM, Scarbrough K, Larson GH, Lloyd JM, Weiland N, Chiu S. Neuroendocrine influences on aging of the female reproductive system. Front Neuroendocrinol. 1991;12:323-56.

3. Van Coevorden A, Mockel J. Neuroendocrine rhythms and sleep in aging men. Am J Physiol. 1991;260:E651-61.

Scaglia H, Medina M, Pinto-Ferreira AL. Pituitary LH and FSH secretion and responsiveness in women of old age. Acta Endocrinol. 1976;81:673-9.

4. Santana F, Perdomo E, Padrón R. Hiperprolactinemia en la mujer. En: RS Padrón (Ed). Infertilidad femenina. La Habana: Editorial  Científico-Técnica; 1998.p.78-88.

5. Andino N, Bidot C, Machado AJ, Cutie E. La prolactina y la infertilidad femenina. En: RS Padrón (Ed). Temas de reproducción femenina. La Habana: Editorial Científico-Técnica; 1990.p.51-98.

6. Lozano E, Padrón R, Más J. Características generales y hormonas de la reproducción en la mujer posmenopáusica. Rev Cub Endocrinol. 1995;6:29-36.

7. Katznelson L, Rsikind PN, Saxe VC, Klibanski A.  Prolactin pulsatile characteristics in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:761-4.

8. Balint-Peric LA, Prelevic GM. Changes in prolactin levels with the menopause: the effects of oestrogen/androgen and calcitonin treatment. Gynecol Endocrinol. 1997;11:275-80.

9. Goh HH, McCarthy TG, Dramusic V, Ratman SS. Prolactin levels in menopausal women on long-term estrogen implants. Gynecol Endocrinol. 1989;3:153-7.

10. Batrinos ML, Panitsa-Faflia C, Pitoulis S, Pavlou S, Piaditis G, Alexandridis T. Pituitary hormonal profile in menopause. Maturitas. 1979;1:235-45.

11. Govoni S, Pasinetti G, Trabucchi M, Inzoli MR, Rozzini R. Plasma prolactin concentrations in large population of healthy old people. Br Med J. 1983;287:1107.

12. Hernández M, Álvarez G. Climaterio y menopausia algunos aspectos generales. 24 de junio de 2005. Disponible en: www.revistaciencias.com.

13. Karunakaran S, Page RCL, Wass JAH. The effect of the menopause on prolactin levels in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol. 2001;54:295-300.

Recibido: 4 de mayo de 2007.   Aprobado: 17 de julio de 2007.
Dr. Felipe Santana Pérez. Instituto Nacional de Endocrinología. Calle Zapata y D, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: [e-mail]

1Especialista de II Grado en Endocrinología. MSc. en Salud Reproductiva. Profesor e  Investigador Auxiliar.
2Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesora e Investigadora Titular. Doctora en Ciencias.
3Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor e Investigador Titular. Doctor en Ciencias.
4Especialista de I Grado en Endocrinología y Medicina General Integral.