Artículo de revisión

La hormona antimulleriana y el síndrome de ovario poliquístico

Antimullerian hormone and polycystic ovary syndrome

0000-0002-3815-0675Gilda Monteagudo Peña^{1  *}  , 0000-0003-4751-7835Aimee Álvarez Álvarez¹  , 0000-0002-0027-2044Gisel Ovies Carballo¹  , 0000-0003-2590-4367Manuel Gómez Alzugaray¹  , 0000-0001-8095-8574Maité Cabrera Gámez¹ 

¹ Instituto Nacional de Endocrinología (INEN), Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

El diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico, por su gran diversidad fenotípica ha sido y es objeto de debate. Es en este contexto que en los últimos años se ha propuesto la medición de la hormona antimulleriana como un indicador más eficaz en la evaluación de la disfunción folicular.

Objetivo:

Compilar información sobre la hormona antimulleriana y su utilidad diagnóstica en el síndrome de ovario poliquístico.

Métodos:

Revisión bibliográfica de 57 artículos obtenidos de las bases de datos Google Académico, Medline y Pubmed.

Conclusiones:

La concentración intrafolicular de hormona antimulleriana es inversamente proporcional al tamaño del folículo ovárico y sus niveles séricos son proporcionales a la reserva de folículos en estadio preantral o antral pequeño. En mujeres con síndrome de ovario poliquístico se ha observado incremento de hormona antimulleriana que se cree juega un papel en la patogenia de las alteraciones de la foliculogénesis y la disfunción ovárica. Por ello, la determinación de hormona antimulleriana se ha empleado con fines diagnósticos, como indicador de reserva folicular o como predictor de la respuesta a los tratamientos. Sin embargo, las dificultades técnicas para la medición y la variabilidad poblacional e interindividual, han llevado a que su utilidad práctica para el diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico no haya podido establecerse consistentemente.

Palabras-clave: síndrome de ovario poliquístico; hormona antimulleriana; diagnóstico síndrome de ovario poliquístico

ABSTRACT

Introduction:

The diagnosis of polycystic ovary syndrome, due to its great phenotypic diversity, has been and is the subject of debate. It is in this context that in recent years the measurement of anti-Müllerian hormone has been proposed as a more effective indicator in the evaluation of follicular dysfunction.

Objective:

Compile information on the antimullerian hormone and its diagnostic utility in polycystic ovary syndrome. Methods: Bibliographic review of 57 articles obtained from the Google Scholar, Medline and Pubmed databases.

Conclusions:

The intrafollicular concentration of anti-Müllerian hormone is inversely proportional to the size of the ovarian follicle and its serum levels are proportional to the reserve of follicles in the preantral or small antral stage. An increase in anti-Müllerian hormone has been observed in women with polycystic ovary syndrome, which is believed to play a role in the pathogenesis of abnormal folliculogenesis and ovarian dysfunction. For this reason, the determination of anti-Müllerian hormone has been used for diagnostic purposes, as an indicator of follicular reserve or as a predictor of response to treatment. However, the technical difficulties for the measurement and the population and inter-individual variability have meant that its practical utility for the diagnosis of polycystic ovary syndrome has not been consistently established.

Key words: polycystic ovary syndrome; antimullerian hormone; Diagnosis of polycystic ovary syndrome

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una disfunción endocrino-metabólica de alta prevalencia.^1,2,3) Su etiopatogenia es multifactorial y no totalmente elucidada,^4,5,6 lo que condiciona que el diagnóstico haya sido, y sea, objeto de debate. La gran diversidad fenotípica del síndrome, asociado al desarrollo de los medios diagnósticos, hacen que sea difícil instaurar criterios uniformes y que sigan existiendo controversias y desacuerdos.^7,8,9 En este sentido, en los últimos años se han reevaluado los criterios ecográficos^10.11 y se ha propuesto la medición de la hormona antimulleriana (AMH, por sus siglas en inglés) como un indicador más eficaz en la evaluación de la disfunción folicular en el SOP.^12,13

Por lo antes expuesto, el colectivo de autores se propuso compilar información sobre la hormona antimulleriana y su utilidad diagnóstica en el síndrome de ovario poliquístico.

Métodos

Se realizó una investigación bibliográfica en las bases de datos Google Académico, Medline y Pubmed. Se emplearon como motores de búsqueda “hormona antimulleriana”, “hormona antimulleriana y SOP”. Se seleccionaron 57 artículos referidos a estudios básicos y clínicos, con énfasis en publicaciones de los últimos 5 años.

Hormona antimulleriana

La AMH es una glucoproteína homodimérica unida por puentes disulfuro, con un peso molecular de 140Kd, miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF β).^14,15) Fue primeramente conocida por su papel en la regresión de los conductos de Müller durante la diferenciación sexual masculina (de donde deriva su nombre).¹⁶ Estudios posteriores revelaron que no solo se produce en los testículos, sino también en el ovario y que desempeña otras funciones, tanto en el sexo masculino como en el femenino.^17,18

El gen que codifica su síntesis se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 y tiene 5 exones. Se produce como una pro-hormona que, luego de secretada, sufre escisión de una parte de la molécula, un fragmento C-terminal, que es la forma activa de la hormona. Ejerce su acción a través del receptor de AMH tipo II (AMHRII) cuya síntesis se codifica por un gen localizado en el cromosoma 12. El único ligando conocido del AMHRII es la AMH, lo que determina su sensibilidad órgano específica. La unión AMH-AMHRII activa receptores de AMH tipo I (ALK2, ALK3, ALK6) y se crea una vía de señalización que regula genes nucleares.^14,15,19

A nivel ovárico, la AMH se secreta por las células de la granulosa, pero se expresan receptores en la granulosa y la teca.^19,20,21) Actúa como moduladora de la foliculogénesis temprana y protectora de la reserva folicular mediante la inhibición del reclutamiento de los folículos primordiales, de la selección folicular múltiple y del desarrollo folicular en sus estadios iniciales.^11,19,20) Se cree que ejerce estas acciones a través de la disminución de la sensibilidad a la FSH y de la actividad de las aromatasas dependientes de FSH en las células foliculares.^22,23

La concentración intrafolicular de AMH es inversamente proporcional al tamaño del folículo y al nivel del líquido folicular. Se secreta principalmente en los folículos preantrales y antrales pequeños (menos de 4-5 mm). Disminuye gradualmente con el desarrollo folicular, siendo más pronunciada esta disminución una vez que alcanzan los 8 mm o se selecciona el folículo dominante y se hace indetectable cuando el tamaño folicular es mayor de 10 mm.^11,20,24) Los niveles séricos son proporcionales a la reserva ovárica de folículos en estadio preantral o antral pequeño^24,25,26,27) y no varían con el ciclo menstrual,²⁵ lo que le confiere cierta ventaja para su determinación.

Los valores séricos de AMH varían con la edad. En recién nacidos varones son muy altos (749 a 1930 pmol/L) mientras que en adultos es de 10,7 a 98 pmol/L. En la mujer se ha descrito un pico poco después del nacimiento (sugiere que también experimentan una “mini pubertad” del recién nacido) seguido de un aumento sostenido hasta los 9 años. Se produce una disminución ligera entre los 9-15 años (relacionada con la pubertad) y un incremento posterior que alcanza su pico máximo a los 25 años. La reducción gradual del número de folículos en la etapa reproductiva produce disminución en los niveles circulantes de AMH, a una tasa bastante constante, hasta alcanzar el límite de detección alrededor de los 50 años, con grandes variaciones étnicas e interindividuales.^14,28

En la práctica clínica la AMH se usa no solo con fines diagnósticos, sino también como predictor de la respuesta a los tratamientos.^29,30,31) Existen diversos inmunoensayos ELISA para determinar su concentración, pero presentan muchas dificultades técnicas. La hormona tiene gran heterogeneidad en las proporciones circulantes de formas inactivas y formas activas,^25,26 lo que constituye un problema para la interpretación de los resultados. Por otra parte, existe alta variabilidad interindividual, secundaria a las fluctuaciones biológicas y a que el número de folículos antrales es muy diverso entre mujeres de edad similar.³²

Además, los ensayos tienen interferencia por el complemento C1q y C3, y la sensibilidad muestra gran variabilidad interlaboratorios.^33,34,35) Factores como el tabaquismo, el sobrepeso corporal, el estado de la vitamina D, los polimorfismos del receptor de la AMH y otros, se ha reportado que pueden modificar las concentraciones circulantes.^13,36,37,38) También se han demostrado variaciones étnicas que señalan que las mujeres afroamericanas e hispanas tienen niveles séricos más bajos que las caucásicas.³⁸ Por todas estas razones, no ha sido posible establecer un acuerdo sobre los valores de referencia.

Hormona antimulleriana y el síndrome de ovario poliquístico

La utilidad de la medición de la AMH en el SOP con fines diagnósticos y como indicador de reserva folicular o como predictor clínico ha sido muy estudiada en los últimos tiempos. Existe amplia evidencia en la que se señala que las mujeres que padecen SOP tienen incremento de los niveles séricos de la hormona. La AMH es un excelente sucedáneo del conteo folicular y muestra correlación con los niveles de andrógenos, la LH sérica, la proporción LH/FSH, la resistencia a la insulina y la severidad de los síntomas.^{39,40,41,42,43}

En el diagnóstico del SOP muchos autores consideran la concentración de AHM sérica como un mejor indicador de la población de folículos ováricos pequeños, por lo que se ha propuesto para reemplazar el criterio de morfología ovárica de la ecografía.^13,44) También se ha señalado que, al tener menos fluctuaciones, su utilidad diagnóstica es superior a la de los andrógenos o las gonadotropinas.^32,43,45

Como indicador pronóstico, existen estudios que demuestran su valor predictivo para el desarrollo del SOP en niñas, adolescentes y adultas jóvenes,^43,46,47,48 o en mujeres con manifestaciones clínicas aisladas.^43,49 Asimismo, se ha empleado para predecir la respuesta al tratamiento inductor de la ovulación en portadoras del síndrome,^32,50,51) lo que le confiere utilidad clínica en la elección de la estrategia terapéutica y en la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica.

Se cree que el incremento de AHM en estas mujeres no solo se relacione con el mayor número de folículos que caracteriza al síndrome, sino que juega un papel en la patogenia de las alteraciones de la foliculogénesis y la disfunción ovárica.²⁸⁾ Esta sospecha se fundamentó en primera instancia en estudios que demuestran que las concentraciones de AMH son mayores en las mujeres con fenotipos anovuladores que en las que presentan el fenotipo ovulatorio.⁴³

Aunque el mecanismo específico que vincula a la AMH con la patogenia del SOP no está claramente establecido, se postulan varias hipótesis. Las concentraciones aumentadas de AMH que se observan clásicamente en estas mujeres se han explicado por el incremento en el número de folículos, pero se ha demostrado que la producción individual de estos está incrementada.^39,40 Al mismo tiempo, se plantea que el aumento excesivo de las concentraciones intraováricas de AMH condiciona un ambiente disfuncional, en que el rol fisiológico de la hormona (de inhibición del crecimiento folicular) se convierte en un factor que frena el desarrollo de los folículos y propicia la anovulación y el arresto.^19,28,52,53

Algunos estudios han detectado niveles particularmente altos de AMH en mujeres con SOP que tienen resistencia a la insulina, así como la reducción de éstos tras el tratamiento prolongado con metformina. Estos hallazgos han llevado a que se proponga la hiperinsulinemia como otra posible causa de la elevación de AMH en el SOP. No obstante, los resultados no son consistentes y el efecto directo de la insulina en las células de la granulosa no está claramente verificado.^42,54

Más recientemente se han demostrado receptores para AMH en las neuronas del hipotálamo, lo que permite suponer que la hormona tiene una función reguladora también a ese nivel. Se ha confirmado que la AMH induce la secreción de LH por estímulo de las neuronas productoras de GnRH.¹⁹⁾ Basado en estos resultados, se propone al aumento de los niveles de LH y su acción prematura en las células de la granulosa como un mecanismo adicional en el aumento de AMH del SOP.^50,55,56,57

En relación con los puntos de corte para los niveles de AMH que se recomiendan como diagnóstico o pronóstico del SOP, como ya se ha dicho, los resultados no son homogéneos. Hart⁴⁵⁾ evaluó una muestra de adolescentes y concluyó que el valor de 4,3 ng/mL deja de diagnosticar el 48 % de los casos con SOP. Li⁴⁶⁾ encontró una especificidad del 70 % y sensibilidad del 61,7 % para el valor de corte en 8 ng/mL. Dewailly,⁴³ mediante análisis de la curva ROC estableció un nivel de AMH en suero de 4,9 ng/ml como sucedáneo de la MOP, con una sensibilidad del 92 % y una especificidad del 97 %. También se ha propuesto que la combinación de AMH> 6,72 ng/mL y LH> 6 IU/L diagnostica el 82,6 % de las mujeres con SOP.²⁸

Las dificultades técnicas y la variabilidad poblacional e interindividual previamente comentadas han llevado a que la utilidad práctica de la determinación de AMH para el diagnóstico del SOP no haya podido establecerse consistentemente. En la reciente guía internacional para el manejo del SOP,⁵⁷ elaborada a partir de una acuciosa revisión de los estudios realizados hasta el momento y consensada en 2018, se establece que no existe evidencia suficiente para recomendar la AMH como una alternativa en la detección de la morfología de ovario poliquístico o como un criterio diagnóstico aislado de SOP.

Conclusiones

Los autores consideran que para tener una evidencia más sólida se requiere la estandarización de los métodos de detección y el establecimiento de puntos de cortes basados en grandes estudios poblacionales, que incluyan diferentes edades y grupos étnicos.

Agradecimientos

El colectivo de autores quiere agradecer especialmente a Mariel Andrea Carnero Herrán y a Juan Peralta Lusón por su contribución con el estudio realizado

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Recibido: 24 de Marzo de 2021; Aprobado: 11 de Enero de 2022

^*Autor para la correspondencia: [e-mail]

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.