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Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) presenta un peso importante en las unidades de hemodiálisis (HD), a tal punto que el conocimiento de su incidencia y prevalencia en este escenario posee un interés epidemiológico reconocido. El alto riesgo de infección se explica por la inmunosupresión de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en tratamiento hemodialítico, las frecuentes hospitalizaciones, las intervenciones quirúrgicas, el uso de la vía parenteral, además, la frecuente y prolongada exposición a la sangre mediante el acceso vascular y el circuito extracorpóreo que implica la HD; así como por la proximidad de otros pacientes durante el proceder, el contacto con el personal médico, la contaminación interna de las máquinas de hemodiálisis, el reuso de dializadores y la presencia de infección oculta por virus de la hepatitis C. Su prevalencia varía desde 1 hasta 70 % a escala mundial, y el riesgo de infección por VHC relacionado con la diálisis se estima en 2 % por año.1,2
En Cuba, algunos estudios sobre el tema documentan variabilidad de la prevalencia, la cual oscila entre 18,8 y 76 %.3,4
Debido a las complejas medidas que implica la eliminación del VHC, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, en 2017, recomendó que la meta global se dividiera en objetivos más pequeños. Esta estrategia de política pública para eliminar el VHC en la población se conoce como “microeliminación”, y las unidades de diálisis se consideraron subgrupos de intervención.5)
Los sujetos infectados por VHC en terapia de sustitución renal, muestran un aumento de la morbilidad y la mortalidad en relación con los no infectados.6) En aquellos que reciben un trasplante renal, constituye un serio problema, pues, debido a la inmunosupresión, evolucionan rápidamente hacia la cirrosis hepática, insuficiencia hepática o hepatocarcinoma, además de comprobarse una mayor mortalidad, tasa de pérdida del injerto y episodios de rechazo después del trasplante renal.6) Se documenta, además, una mayor incidencia de desarrollo de glomerulonefritis membranoproliferativa secundaria a vasculitis por crioglobulinemia inducida por hepatitis viral C, así como una mayor mortalidad causada por afecciones cardiovasculares, impacto sobre el metabolismo de la glucosa, linfoma no Hodking de células B, diabetes mellitus tipo 2 e insulinoresistencia.6,7,8,9) Por otra parte, existe un riesgo incrementado de transmisión entre pacientes y profesionales de la salud, y la perdurabilidad de la infección en esta población constituye una amenaza para la perpetuación del virus entre la población general. Todo lo anteriormente expuesto indica que el tratamiento de la infección por VHC es especialmente fundamental en los pacientes que reciben tratamiento regular de HD. El anterior tratamiento para VHC era el interferón pegilado y ribavirina, lo cual resultaba un gran desafío médico por la toxicidad de ambas drogas y por las interacciones medicamentosas del tratamiento antiviral con las drogas inmunosupresoras utilizadas en el trasplante renal.
La reciente aparición de drogas antivirales de acción directa (AAD), que pueden curar a más de 95 % de los casos de infección por el VHC, modificó sustancialmente el pronóstico de estos pacientes. Dentro de estos regímenes se encuentra la asociación de Sofosbuvir® (inhibidor nucleósido de NS5B) y Daclatasvir® (inhibidor NS5A), ambos con actividad contra los distintos genotipos del VHC.10) Existe escasez de datos sobre el uso del AAD Sofosbuvir® en pacientes sometidos a terapia de reemplazo renal, debido a que concurren preocupaciones surgidas durante las pruebas en animales sobre la toxicidad hepatobiliar y cardiovascular de esta droga en esta población. El metabolito activo de Sofosbuvir, GS331007, se elimina por el riñón, y sus concentraciones son sustancialmente más altas en pacientes con insuficiencia renal grave con filtrado glomerular < 30 mL/min o en aquellos pacientes con insuficiencia renal terminal en régimen de HD.11)
Con el objetivo de determinar la eficacia y seguridad de la terapia antiviral de acción directa basada en Sofosbuvir para la infección del virus de la hepatitis C en pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, se realizó la presente investigación.
Métodos
Estudio descriptivo prospectivo de 19 pacientes con IRC en terapia de HD con infección por VHC, pertenecientes al Hospital General Docente “Dr. Mario Muñoz Monroy” del municipio de Colón, provincia Matanzas, Cuba, a los cuales se les prescribió un esquema de tratamiento con AAD durante 12 semanas (Sofosbuvir® 400 mg diarios más Daclatasvir® 60 mg diarios), y someterlos a evaluación clínica y de los parámetros de laboratorio clínico en el período comprendido desde el 10 de diciembre de 2020 hasta el 30 de septiembre de 2021.
Se incluyeron los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C documentada por la presencia del ácido ribonucleico (ARN) del virus en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que expresaron su consentimiento para el tratamiento.
Se excluyeron los pacientes bajo tratamiento con medicamentos para los cuales se describen interacciones medicamentosas con los AAD prescritos o con un estado de salud deteriorado en riesgo de empeorar con la introducción de medicamentos que pueden contribuir a su agravamiento teniendo en cuenta la relación riesgo-beneficio entre la IRC y la HVC.
El paciente podía abandonar la investigación por propia decisión, por aparición de eventos adversos severos, por afecciones o medicaciones que contraindicaran el tratamiento con AAD previa valoración médica o por muerte del paciente.
Las variables consideradas en el estudio fueron: edad, sexo, reacciones adversas medicamentosas (RAM), la respuesta al tratamiento y fibrosis hepática por índice aspartato-aminotransferasa/plaquetas (APRI) (fórmula).1
Donde:
Valor de transaminasa glutámico oxalacética (TGO) = 46 UI/L).
El valor del conteo de plaquetas se expresa en unidades del Sistema Internacional (109/L).
Se determinaron:
Ausencia de fibrosis significativa: APRI< 0,5
Fibrosis probable, pero en zona dudosa, APRI: entre 0,5 y 1,5
Fibrosis significativa: APRI> de 0,5.
Las RAM registradas se dividieron en clínicas y hematológicas.
Las RAM clínicas la constituyeron los síntomas que se presentaron por primera vez tras el inicio del tratamiento con AAD no atribuibles a otras causas, incluyeron la toxicidad cardiovascular y la hepática:
Toxicidad cardiovascular: definida como la evidencia de infarto de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o arritmia durante o hasta 1 mes después del tratamiento antiviral.
Toxicidad hepática: definida como la elevación de las concentraciones de aminotransferasas o fosfatasa alcalina durante o hasta 1 mes después del tratamiento antiviral hasta 1,5 veces por encima de los niveles existentes antes del comienzo del tratamiento antivírico.
Clasificación de las RAM hematológicas:
Las RAM registradas, de acuerdo con el grado de intensidad, se clasificaron en leves, moderadas, graves y letales, según la red PARF de la OPS.12)
Leves: con signos y síntomas fácilmente tolerados, no necesita tratamiento, generalmente de corta duración, no interfieren sustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la hospitalización.
Moderadas: la reacción interfiere con las actividades habituales, puede producir hospitalización, o ausencias escolares o laborales sin amenazar directamente la vida del paciente.
Graves: la reacción amenaza directamente la vida del paciente, puede requerir hospitalización.
Letales: contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.
La respuesta viral se definió como virológica sostenida (RVS12s) cuando el material nuclear del virus (RNA-VHC) resultó no detectable 12 semanas después de haber culminado el tratamiento y, como no respuesta, si resultaba detectable en igual período de tiempo.
Procedimientos
Previa evaluación del estado de salud mediante la determinación de las concentraciones de aminotranferasas, valores del hemograma, leucograma y plaquetas; ultrasonido abdominal y carga viral del virus de la hepatitis C, se incluyeron en el estudio, después de realizar el consentimiento informado, aquellos individuos que cumplieron con los criterios de inclusión establecidos. Se prescribieron los antivirales de acción directa Sofosbuvir® 400 mg diarios más Daclatasvir® 60 mg diarios por un curso de 12 semanas. Los pacientes se interconsultaron mensualmente para la evaluación de su evolución clínica y bioquímica mediante la monitorización de las concentraciones de hemoglobina y aminotransferasas, leucograma y plaquetas. Para determinar la respuesta al tratamiento se le determinó a cada paciente la correspondiente carga virales evolutiva a las 12 semanas después de finalizado dicho tratamiento. Para ello se utilizó la técnica de PCR, con un límite inferior de detección de 15 IU/mL (1.4 Log 10 IU/mL) y rango dinámico de cuantificación de 15-300 000 000 IU/mL (1,4-8,5 Log10 IU/mL).
Para la gestión y el análisis de datos se utilizó el paquete SPSS y se calcularon la frecuencia, tendencia central y dispersión. Los resultados se expresaron en valores absolutos y relativos.
Los comités de ética del Hospital General Docente “Dr. Mario Muñoz Monroy” y de la filial de Ciencias Médicas de la Universidad Médica “Dr. Eusebio Hernández Pérez” de la provincia de Matanzas revisaron y aprobaron el protocolo de la investigación. El estudio cumplió con los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes.
Resultados
La población estudiada estuvo compuesta por un mayor porcentaje de pacientes del sexo masculino, con predominio del grupo de edad de 51 a 60 años, seguido por los de 61 a 70 años, sin diferencia estadística significativa entre ambos sexos. La edad promedio de la muestra fue de 52 años con una desviación estándar de 12 (52 ± 12 años) (tabla 1).
Tabla 1 - Grupo de edad y sexo
| % | No. | % | % | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 21-30 | 2 | 10,53 | - | - | 2 | 10,53 |
| 31-40 | - | - | 1 | 5,26 | 1 | 5,26 |
| 41-50 | - | - | 3 | 15,79 | 3 | 15,79 |
| 51-60 | 4 | 21,05 | 3 | 15,79 | 7 | 36,84 |
| 61-70 | 2 | 10,53 | 4 | 21,05 | 6 | 31,58 |
| Total | 8 | 42,11 | 11 | 57,89 | 19 | 100,00 |
La mayor parte de los pacientes mostraros un índice de APRI menor de 0,5, lo que se correspondió con un riesgo bajo de fibrosis hepática (tabla 2).
Tabla 2 - Evaluación de fibrosis hepática por APRI
| % | ||
|---|---|---|
| <0,5 | 14 | 73,7 |
| 0,5-1,5 | 5 | 26,3 |
| >1,5 | - | - |
| Total | 19 | 100 |
La anemia leve constituyó la única RAM hematológica de intensidad ligera que apareció después del primer mes de tratamiento en un caso con normalización posterior del valor de la hemoglobina sin requerir transfusiones de sangre o un cambio en la dosis de AAD, solo aumentar la dosis de agentes estimulantes de la eritropoyetina. Una minoría de pacientes sobrellevaron RAM clínicas tras cada mes de tratamiento, las cuales disminuyeron en el tercer mes; las náuseas y la cefalea resultaron las más frecuentes, ambas de intensidad ligera
Un solo paciente presentó una RAM clínica de intensidad grave (mialgias), por lo cual fue suspendido el tratamiento. No se comprobó toxicidad cardiovascular ni hepática en la población estudiada.
La totalidad de los pacientes tratados mostraron RNA del virus de la hepatitis C no detectable en la determinación realizada mediante PCR 12 semanas después del tratamiento. De los 19 pacientes que comenzaron el estudio solo fue posible determinar RVS12s en 11. Los 8 restantes presentaron criterios de salida del estudio (tabla 3).
Discusión
La infección por el VHC constituye un problema de salud pública a nivel mundial. Sin embargo, la determinación de la verdadera incidencia y prevalencia de la infección por el VHC resulta difícil, pues la mayoría de las infecciones agudas son asintomáticas y las de curso crónico se comportan de forma inaparente hasta tanto aparecen las complicaciones de la enfermedad. En las unidades de HD se producen frecuentes brotes que afectan a múltiples pacientes a pesar de las recomendaciones de los organismos de salud pública sobre las normas de bioseguridad y prevención de su transmisión nosocomial: uso y cambio de guantes y batas impermeables entre los pacientes, descontaminación sistemática del circuito del equipo y las superficies después del tratamiento de cada paciente, no distribución de instrumentos (por ejemplo, estetoscopio y manguito para la presión arterial) o medicamentos (por ejemplo, viales de heparina de usos múltiples) entre los pacientes, aislamiento adecuado de los pacientes infectados, lavado de manos, eliminación adecuada de ropa de cama contaminada y desechables usados, seguimiento de los protocolos de control de infecciones establecidos, entre otros. Se estima que el riesgo de infección por el VHC aumenta a medida que el paciente permanece más tiempo en dichas unidades teniendo en cuenta las múltiples exposiciones al tratamiento y al entorno.13)
El predominio de la infección observado en el sexo masculino en la presente serie coincidió con los datos publicados por otros investigadores en diversas latitudes y en Cuba. Pudiese atribuirse a la presencia de un mayor número de pacientes de este sexo en esta terapia de reemplazo renal, lo que propicia que el número de los expuestos a la infección también lo sea.14,15,16,17) Se discute si esta diferencia de género está relacionada con las causas de la insuficiencia renal crónica, ya que algunas de ellas son más frecuentes en los varones, como lo son las de origen obstructivo, túbulo intersticial y vascular, lo que propiciaría la mayor frecuencia de hombres dentro de la población que recibe tratamiento hemodialítico.
El grupo de edad predominante coincidió con otros estudios similares al mostrar mayor frecuencia de la infección en pacientes con más de 50 años, lo que en opinión de los autores quizás está en correspondencia con la relación inversamente proporcional edad-desempeño eficiente del sistema inmunológico o inmunosenescencia.15,16,18) En relación con el diagnóstico de hepatitis C en pacientes con IRC en HD, es difícil en muchos casos por la presencia de serología falsamente negativa debido a factores que pueden reducir la producción de anticuerpos contra los antígenos de superficie del VHC como el efecto inmunosupresor de la uremia crónica, altas concentraciones de citocinas proinflamatorias y diabetes, y a la baja viremia o viremia intermitente vista en estos pacientes.13
La determinación del grado de fibrosis resulta de vital importancia para definir la duración del tratamiento con AAD, normalmente de 12 o 24 semanas en presencia de cirrosis hepática.19) En la literatura científica sobre el tema se plantea que los pacientes con IRC en HD presentan menor probabilidad de desarrollar fibrosis hepática, tal y como se muestra en los resultados obtenidos.20,21) Se proponen muchas hipótesis para explicar este fenómeno, como el paso o atrapamiento de partículas virales durante la diálisis o la producción de citocinas (IFN-alfa, factor de crecimiento de hepatocitos) con actividad antiviral durante las sesiones de hemodiálisis, aunque todas presentan aún un carácter especulativo.21,22) Los autores opinan que además de las hipótesis que se exponen, esta relación es poco significativa en la serie presentada debido al corto período de exposición a la infección por virus C en la mayoría de los pacientes tratados, quienes se infectaron simultáneamente como resultado de un brote agudo constatado en esta unidad de hemodiálisis meses previos a la instauración de la terapéutica; otra posibilidad sería el pequeño tamaño de la muestra.
Las opiniones, dentro de la comunidad científica relacionadas con la buena tolerancia al tratamiento resultaron divididas. Varios investigadores muestran resultados similares sin notificación de RAM, con ausencia de toxicidad cardiovascular y hepática.23,24) Otros no coinciden con esos resultados y describen altas tasas de RVS, pero aumento de los efectos adversos.23,24,25,26,27,28) Los autores de este artículo, independientemente de la seguridad mostrada por estas drogas en la población general, consideraron que otros factores podrían determinar su tolerancia en la población con afectación de la función renal en régimen de HD, entre ellos, el estado de salud en relación con la presencia de comorbilidades y el tiempo en terapia sustitutiva, con mayor deterioro de su organismo y menor capacidad de respuesta en proporción directa con el tiempo de exposición a la HD. En concordancia con este criterio la única RAM clínica de intensidad grave se presentó en el paciente con mayor tiempo en régimen de HD (21 años). Teniendo en cuenta este comportamiento, sería recomendable continuar profundizando el estudio en mayor número de sujetos, en aras de definir estas supuestas relaciones.
Los investigadores consideraron, además, que resulta importante explicar que la determinación de la respuesta virológica 12 semanas después de haber concluido el tratamiento solo fue posible en 11 pacientes de los 19 iniciales: cinco personas que habían completado el tratamiento fallecieron debido a la COVID-19 y otros tres sujetos cursaron baja de la investigación por criterios de salida (dos pacientes suspendieron prescripción por razones ajenas al tratamiento y un paciente se suspendió por RAM grave), por lo que no resultó posible determinar sus RVS12s. A pesar de ello, los resultados se consideraron excelentes porque no se detectó el RNA del VHC en ninguna de las muestras analizadas. En la comparación de los porcentajes de RVS12s notificados en otras series se registró heterogenicidad de los resultados. Por ejemplo: algunas investigaciones reconocen una supresión viral durante el tratamiento de 100 % pero una tasa de RVS12s de 67 %, mientras otras publican el 100 % de RVS12s en sus series, similar a los sucedido en el presente estudio.26,29,30
Por otra parte, constituye una limitación de la presente investigación, el hecho de la imposibilidad de establecer un diseño comparativo; no se contaba con otro tipo de terapia para ofertar a los pacientes en esos momentos. Otro estudio pudiera ser llevado a cabo más adelante para comparar los resultados entre diferentes esquemas de tratamiento de AAD.
Se concluye que la combinación de Sofosbuvir® con Daclatasvir® para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento de hemodiálisis resultó eficaz, bien tolerada y segura.
Es válido destacar, y a modo de recomendación, que independientemente de la alta eficacia y seguridad que se documenta con el uso de los AAD para la erradicación de la infección por VHC, se debe continuar reforzando las medidas para abordar y prevenir la reinfección en las unidades de HD, aún después de lograda una respuesta viral tras el tratamiento, ya que este sería el próximo reto en el propósito de disminuir la incidencia y prevalencia de esta infección a escala mundial.
