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INTRODUCCIÓN
La consulta preconcepcional constituye una herramienta efectiva de prevención de enfermedades neonatales y maternas, incluyéndose entre sus objetivos primordiales el control de la diabetes, la intervención sobre el consumo de alcohol y tabaco, así como la suplementación periconcepcional de ácido fólico (AF).1
El período gestacional es clave para un desarrollo ontogénico adecuado y para una vida saludable. Diferentes factores genéticos, ambientales y endocrinos pueden influir de manera positiva o negativa durante este período. El estado nutricional de la madre es sin duda uno de los principales factores ambientales que influyen en el embarazo; esto comprende la selección de los alimentos, los nutrientes contenidos en ellos, su metabolismo y el transporte de ellos hacia el vástago a través de la placenta.1,2
La deficiencia nutricional de vitaminas del complejo B, entre las que se cuentan folatos y B12, ha sido relacionada con algunas alteraciones durante el embarazo, como bajo peso al nacer, parto pretérmino y malformaciones congénitas, entre las que se destacan los defectos del tubo neural (DTN), determinadas cardiopatías congénitas (CC) y fisurado labial y palatino (FLP). (3,4) Esto es consecuencia de que los folatos desempeñan un papel crucial en la síntesis de ácidos nucleicos, la división celular, la regulación de la expresión de los genes y la síntesis de neurotransmisores.5,6
Aun cuando existen probadas evidencias del efecto beneficioso del consumo periconcepcional del AF para el embarazo, las estrategias implementadas son aún insuficientes, lo cual se manifiesta en que la incidencia de defectos congénitos asociados a su deficiencia a nivel mundial se mantiene en sus cifras y continúan aportando a la tasa de mortalidad, causando frecuentes discapacidades,1 asociándose esto a situaciones reales tales como:1,7,8
La mayoría de los embarazos no son planificados.
Existe bajo nivel educativo y desinformación en relación con estos conocimientos.
Deficiente control preconcepcional y captaciones tardías de embarazos, pues los defectos ocurren precozmente, aún antes de que muchas mujeres tengan conciencia de su embarazo, pues la morfogénesis de la gran mayoría de los sistemas orgánicos acontece justamente en el transcurso de los dos primeros meses de la gestación.
Ineficaces estrategias de promoción y educación para la salud.
Incumplimiento por los profesionales de la salud y población con las recomendaciones del consumo de folatos.
Actualmente, a pesar de los irrefutables efectos beneficiosos reconocidos del AF para la salud y sobre todo su consumo antes y durante el embarazo, existen criterios en la literatura actualizada de que no siempre su uso tiene los efectos favorables esperados para la madre y su descendencia.2,9,10
Conociendo la situación problémica precedente, los autores formulan el siguiente problema científico:
¿Cuáles son los beneficios y cuáles los riesgos de la suplementación de ácido fólico para el embarazo?
Para su solución, los autores consideran necesario la realización de este trabajo referativo con el objetivo de: estructurar los presupuestos teóricos que sustentan el beneficio y el riesgo del consumo de ácido fólico para el embarazo.
MATERIALES Y MÉTODOS
La actualización bibliográfica se realizó mediante una búsqueda en la Biblioteca Virtual de Salud de Infomed en las bases de datos Medline Complete, Pubmed central, Clinical Key, Scielo regional y Scielo Cuba. Se utilizaron los descriptores: folatos, ácido fólico, beneficio, riesgo, salud y embarazo.
La búsqueda se realizó entre los meses de julio a noviembre de 2018 y quedó limitada para los últimos 7 años.
Se seleccionaron los estudios originales y revisiones bibliográficas sobre folatos, ácido fólico y su beneficio-riesgo sobre la salud de la madre y su descendencia. Fueron revisados un total de 105 trabajos de los cuales se escogieron 37 por su calidad y ajuste al objetivo de la investigación.
La información fue procesada utilizando el paquete de programas Microsoft Office 2007.
DISCUSIÓN
Folato, ácido fólico y ácido folínico
El folato natural (en forma de poliglutamato) fue descubierto por Lucy Wills en el año 1931 y 14 años después su forma sintética (el AF) fue producido por los laboratorios Lederle, desde entonces existe una gran variedad de derivados de esta vitamina, que se agrupan bajo el nombre común de folatos. Su sustancia bioquímicamente activa es el ácido folínico. (4) Es una vitamina del complejo B (B9), por tanto, hidrosoluble, que no se almacena y se requiere su ingestión diaria.9,11
Biodisponibilidad, absorción y metabolismo
Entre los alimentos naturalmente ricos en este micronutriente se encuentran el jugo de naranja y de otros cítricos, los vegetales de hojas verdes como espinacas y espárrago, los frijoles, la habichuela, el maní, las lentejas, soya, habas, hortalizas de raíz, hígado, salmón, aguacate, yemas de huevo, cereales y leche. La desventaja que ofrece el folato natural, presente en los alimentos, es que tienen un índice de absorción bajo.4,11
La forma reducida en que se encuentran los folatos en los alimentos hace que sean muy inestables y se degraden fácilmente por lo que el organismo sólo absorbe 50% de los folatos si se consumen a partir de los alimentos. El AF, en cambio, es más oxidada y estable, su biodisponibilidad se aproxima a 100%, viéndose reducida a 85% si se consume junto con alimentos, por lo que se utiliza para la suplementación-fortificación y el mantenimiento de un nivel óptimo de folatos. El equivalente dietético de folato es cada 1 microgramo de AF, 1,7 microgramos de folato natural.11
Una vez ingeridos, los folatos son incapaces de atravesar las membranas si antes no se hidrolizan a monoglutamatos, en una reacción dependiente de zinc y catalizada, en la membrana del enterocito, por la enzima glutamyl-carboxypeptidasa y su absorción tiene lugar en el intestino delgado proximal mediante transportadores activos dependientes del pH.4,11,12
La forma predominante de folato en sangre es el 5-metil-tetrahidrofolato, que puede circular libre o unido a proteínas de transporte. La forma activa de los folatos es el tetrahidrofolato (THF), en el que se transforman dentro de las células en una reacción catalizada por la enzima dihidrofolato reductasa. El hígado representa el principal sitio de su almacenaje.11
En cuanto a la excreción de folato, se da a través de la orina y de la bilis, pero una gran cantidad es reabsorbida vía recirculación enterohepática. Así, bajo condiciones normales, el folato tiene una baja tasa de recambio, con una vida media de más de 100 días.11,12
Funciones del ácido fólico en el organismo
De acuerdo con las diferentes fuentes bibliográficas consultadas,12,14 criterio compartido por los autores de este trabajo, los folatos tienen dos efectos fisiológicos principales:
1. Son cofactor de las enzimas que sintetizan ácidos nucleicos (ADN y ARN), los que al combinarse con proteínas simples forman las nucleoproteínas componentes esenciales del ADN y ARN, código genético que gobierna el metabolismo de las células, por lo tanto, es vital para el crecimiento por proliferación celular.
En la célula, la función de los folatos reside principalmente en su capacidad para donar y captar fragmentos simples de carbono (unidades monocarbono) tales como grupos metil y formil en reacciones que forman parte del metabolismo de nucleótidos y aminoácidos.
Los folatos participan en el metabolismo de ciertos aminoácidos, en la síntesis de S-adenosilmetionina y en la síntesis de purinas y pirimidinas. En cuanto a los aminoácidos, participan en el catabolismo de la histidina y la glicina, en la interconversión glicina-serina y en la síntesis de metionina. También participan en la síntesis de proteínas al actuar en la reacción de formilación de la metionina. La S-adenosilmetionina es la molécula donante de grupos metilo. Las purinas (adenina y guanina) y las pirimidinas (timina, citosina, uracilo) se unen a moléculas de azúcares (ribosa y desoxiribosa) y ácido fosfórico para formar los nucleótidos; estos forman parte del ADN y ARN y de derivados de gran importancia metabólica (AMPcíclico, ATP, GTP, entre otros).
Las funciones que en el organismo humano ejercen los folatos, tradicionalmente asociados a la anemia macrocítica y referentes a la formación de eritrocitos y leucocitos en la médula ósea, así como a la prevención de DTN en el período embrionario de la gestación, han sido bien estudiadas.
Sin embargo, en la actualidad se sabe que deficiencias marginales o alteraciones del metabolismo de los folatos se asocian a otras patologías frecuentes identificando funciones relacionadas con la salud cardiovascular y el desarrollo de enfermedad tumoral del ser humano.
2. Ejercen transferencia de grupos metilo en el ciclo de metilación de los aminoácidos, como coenzimas en la transformación de homocisteína en metionina.
En caso de un deficiente consumo de alimentos fuente de folatos, ocurre un aumento en los niveles de homocisteína en suero, ya que no es posible la remetilación necesaria para la conversión a metionina, con la consecuente deficiencia en la síntesis y reparación del ADN.
Ácido fólico en el embarazo
En fecha tan temprana como 1944, Callender observó una aparente relación entre la deficiencia de AF y una incidencia incrementada de prematuridad. Con posterioridad, en la década de los años 60, otros investigadores confirmaron como hipótesis que un estado de desnutrición de aporte inadecuado de AF podría originar un DTN.6
Durante las primeras etapas de desarrollo fetal, la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas es muy elevada, y por consiguiente las necesidades de folatos de la madre aumentan rápidamente en ese período. En el embarazo este incremento en la división celular está asociado con el rápido crecimiento del feto y la placenta y con el aumento del número de células en la madre y la talla de sus órganos reproductivos. Debido a este aumento de las demandas, las mujeres embarazadas presentan más posibilidad de desarrollar deficiencia de esta vitamina que mujeres no embarazadas, de ahí la importancia de una correcta ingestión o suplemento para mantener un estatus adecuado de este micronutriente.12
La disponibilidad de vitaminas y minerales durante la gestación puede influir sin dudas en la morfogénesis del producto de la concepción y modular su fenotipo, sin afectar su secuencia normal de nucleótidos, mediante diferentes mecanismos epigenéticos. Esto puede resultar en alteraciones en la metilación del ADN y la modificación de las histonas y provocar desregulación en la expresión de los genes que programan el desarrollo corporal. Está claramente demostrado que el AF desempeña un rol crucial en la regulación epigenética del programa de desarrollo embriofetal, y su deficiencia implica, además de las consecuencias hematológicas conocidas, la aparición de diferentes defectos congénitos, defectos placentarios y prematuridad.6
El AF es esencial para la síntesis de novo de precursores de nucleótidos, y además tiene la finalidad de lograr niveles adecuados de metilación del ADN, necesario para el proceso de morfogénesis. La cascada de reacciones que ocurren en la vía metabólica del AF garantiza que se donen grupos metilo, imprescindibles para la metilación de la homocisteína, y logra la formación de la metionina y de la adenosilmetionina, el mayor donante intracelular de grupos metilo.4 Los cambios dinámicos de la regulación epigenética particularmente durante la gametogénesis y la embriogénesis temprana, causan en el epigenoma una labilidad natural que le lleva a responder y adaptarse a factores ambientales de estrés, incluidas las modificaciones nutricionales de suplementación o carencias de micronutrientes como el AF y vitamina B12, lo cual se ha demostrado en modelos experimentales.4,6
Las exposiciones ambientales pueden influir en el desarrollo cerebral durante diferentes etapas, incluyendo la formación y el cierre del tubo neural, la diferenciación y la migración celular, la formación de estructuras tales como columnas corticales, la sinaptogénesis y la mielinización.15,16
La nutrición es posiblemente el factor ambiental que puede determinar el más amplio rango de efectos sobre el desarrollo cerebral. La nutrición puede influir sobre las macro y micro-estructuras cerebrales y la función de neurotransmisores, y todo esto en su conjunto va a tener un impacto sobre el desarrollo cognitivo.16 El AF se ha posicionado como un nutriente esencial en la dieta de las mujeres embarazadas, pues se ha demostrado la prevención de los DTN, cuando se administra antes y durante el primer trimestre del embarazo.15,16
En una investigación realizada, Wilson y colaboradores concluyeron que la suplementación oral con AF o una dieta rica en folatos, combinada con una suplementación de multivitaminas y micronutrientes, se asoció no solo con una disminución en la incidencia de DTN y otros defectos congénitos, sino también con complicaciones obstétricas.14
Los hallazgos de hipometilación global del ADN sugieren que las alteraciones epigenéticas pueden provocar la disrupción del proceso de cierre del tubo neural. Sin embargo, recientes estudios no encontraron una correlación lineal entre la concentración eritrocitaria de AF y los niveles de metilación del ADN, por lo que los investigadores concluyen que se requieren nuevas investigaciones para una mejor comprensión de la interacción existente entre los niveles de AF, la metilación del ADN y la aparición de DTN.6,13,14
De cualquier manera, el riesgo de DTN en la descendencia disminuye de una forma casi lineal conforme se aumenta la ingesta de folato por la madre durante la fase periconcepcional (de 100 a 400 mcg/día), tanto de folatos alimentarios como suplementos.17,18
Las mujeres que tienen dificultades en metabolizar el AF presentan mayor riesgo de tener hijos con síndrome Down. Estudios recientes han reportado una mutación de la enzima metiltetrahidrofolato reductasa, relacionada con la reducción de su actividad, conllevando a un metabolismo anormal del AF y un riesgo de 2.6 a 3,2 veces mayor de tener descendencia afectada con este síndrome,4,7 dado que este micronutriente participa, tanto en la síntesis como en la metilación del ADN, a través de la vía metabólica de la homocisteína.6,19
Se ha reportado relación entre el consumo de AF y la diminución de la frecuencia de defectos cardíacos a nivel troncoconal, fisuras labiopalatinas, defectos del tracto urinario, de cierre de pared anterior y de los miembros.20,21 Así también se conoce su utilidad para la prevención de patologías frecuentes del embarazo como las infecciones, preeclampsia, hemorragia uterina, desprendimiento abrupto de la placenta, retardo del crecimiento intrauterino y prematuridad.7,20
Varios estudios sobre afectaciones neurológicas y enfermedades neurodegenerativas ponen de manifiesto el efecto neurotóxico de la hiperhomocisteinemia. Los daños en el material genético y la inestabilidad cromosómica son los mecanismos implicados en la disminución de la síntesis de neurotransmisores y nucleótidos, mientras que la exocitosis y apoptosis inducida por la homocisteina conduce necesariamente a la reducción de la proliferación celular en zonas cerebrales críticas durante el desarrollo embrionario.8 Los niveles elevados de homocisteina, derivados de déficit de folatos, y el estrés oxidativo causado por la hiperhomocisteinemia se asocian generalmente con trastornos neuropsiquiátricos como los desórdenes del espectro autista, que constituyen uno de los trastornos neurológicos más estudiados en relación el déficit de AF periconcepcional.22
En numerosas ocasiones, en el marco de estudios de intervención para detectar la relación entre folatos y desórdenes del espectro autista, el análisis bioquímico ha evidenciado niveles altos de homocisteina y marcadores de estrés oxidativo, de lo que deriva una baja capacidad de metilación en niños autistas, con relación al grupo control. Estos resultados sugieren que el ciclo folatometionina desempeña un papel primordial en la etiología de esta alteración del neurodesarrollo.22,23
Estos estudios apoyan la idea de que la ingesta de ácido fólico durante el período periconcepcional favorecen el neurodesarrollo de forma general23 y podría constituir un factor protector para el desarrollo de los desórdenes del espectro autista,8 especialmente en pacientes con alteraciones en el metabolismo o utilización de los metabolitos del AF.23,24
Sin embargo, algunos expertos sostienen que existe aún escasa evidencia científica acerca de que la suplementación con AF puede tener efectos beneficiosos sobre el desarrollo cognitivo y efectos preventivos sobre alteraciones del neurodesarrollo, así como sobre el retraso del lenguaje, alteraciones en el marco del espectro autístico y esquizofrenia,25-27 criterio que comparten los autores del presente trabajo.
Estrategias para el consumo de ácido fólico
Cada país toma su propias decisiones con base en el cálculo del requerimiento mínimo de AF puro y aumenta la cantidad para cubrir la biodisponibilidad incompleta y necesidad de reserva adecuada, la variación individual fisiológica (edad, sexo, gestación, lactancia); también deben considerar la cultura gastronómica, situación económica, legislación en salud y la fortificación de los alimentos por parte de las autoridades sanitarias, así como determinadas situaciones en las cuales puede ocurrir una depleción de folatos con aumento de los requerimientos.9
Las estrategias aceptadas mundialmente para aumentar el consumo de AF son:
1. Promover el consumo de alimentos ricos en AF: La modificación de los hábitos alimenticios de una población es una tarea difícil. Una gran parte de las mujeres en edad fértil desconocen los efectos beneficiosos de una dieta rica en folatos y es poco probable que todas estas mujeres cuenten con la educación y el interés necesarios para asegurar el cumplimiento de estas recomendaciones.
Para aumentar la ingestión de AF en el régimen alimentario de las mujeres en edad fértil o embarazada se plantean varios puntos:1,3
La biodisponibilidad del folatos es baja y se requieren cantidades muy grandes de alimentos ricos en ellos para aumentar sus niveles hasta el equivalente de 0,4 mg diarios.
El grupo destinatario debe ser el de las mujeres en el momento anterior al embarazo, para que tengan una concentración suficiente de esta sustancia antes y después de la concepción. Sería difícil dirigirse solamente a las mujeres que piensan quedar gestantes, porque muchos embarazos no son planificados.
2. Promover la suplementación en forma medicamentosa con AF:
En las pautas internacionales propuestas por la Organización Mundial de la Salud, asumida también en Cuba, se recomienda el uso de suplemento de AF en dosis de 400 mcg/ día desde antes del embarazo hasta las 12 semanas y 4 mg/día en aquellas mujeres con antecedentes de DTN en gestaciones anteriores, aunque la dosis óptima de ácido fólico que reduce el riesgo de aparición DTN y otros defectos congénitos aún se desconoce.4,8
La recomendación para el uso periconcepcional de AF está dirigida a todas las mujeres en edad fértil debido a que la gran mayoría de las gestaciones no son planificadas y estos defectos ocurren precozmente durante el desarrollo embrionario, antes de que muchas mujeres tengan conciencia de su estado.28 El traslado de esta recomendación a la práctica es un importante desafío de salud pública debido a que la adhesividad a estas indicaciones ha sido muy pobre. El principal inconveniente para la suplementación farmacológica es, por tanto, la insuficiente educación preconcepcional de la población, lo que se ha corroborado en diferentes investigaciones realizadas en la provincia Matanzas,29-31 y que coinciden con los criteros de autores internacionales como Rodríguez Vázquez L1 y Tarigo J.17
3. Fortificación de alimentos de consumo masivo:
Producción y venta de productos enriquecidos con folatos. Se acepta en muchos países pero por su alto precio no asegura una prevención para todas las mujeres.
Adición de AF a componentes alimentarios básicos como la harina. Los beneficios y riesgos de añadir folatos para todos los grupos de edad y sexo implica establecer un nivel de consumo de AF que no perjudique la salud de otros grupos. El principal argumento para no administrar suplementos de folatos con el alimento es que expone a toda la población a una intervención que sólo se dirige a las mujeres en edades fértiles o embarazadas. Por otra parte, con la fortificación de estos alimentos no se ha demostrado que se alcancen los niveles de folatos recomendados.9,12
Los autores consideran que esta es la medida más segura y eficaz para alcanzar un aporte adecuado de folatos, porque una combinación de estrategias pudiera superar las recomendaciones internacionales. Es fundamental llevar a cabo una intensa campaña educativa y publicitaria desde la Atención Primaria de Salud (APS) y que se conozcan las recomendaciones generales de la suplementación con folatos para la prevención de defectos congénitos y patologías frecuentes del embarazo. El médico de APS al encontrarse en el primer escalón de atención a la población, representa un papel primordial como educador sanitario en pos de garantizar una adecuada profilaxis.
Riesgos del consumo de ácido fólico
El AF no produce toxicidad incluso cuando se ingiere en cantidades que supongan cien veces los requerimientos mínimos. Por su carácter hidrosoluble, el exceso tiende a eliminarse por la orina y no acumularse en tejidos, pero pueden darse reacciones adversas en ciertos individuos, como diarrea, náuseas, dolor abdominal, insomnio, deficiencia de zinc, comportamiento psicótico, convulsiones, sabor amargo en la boca, hiperactividad, irritabilidad o excitabilidad.9,32,33
Por otro lado, de acuerdo los autores de la presente investigación con los criterios de Carrillo Gómez CS,9 y Boyles AL,34 la ingesta de más de 5 mg/día podría enmascarar anemia por deficiencia de vitamina B12 que se manifiesta, en primer lugar, por signos hematológicos similares al inducido por deficiencia de folatos, y en su progreso da lugar a lesiones neurológicas de carácter irreversible. El AF en suplemento puede corregir los signos hematológicos, pero no previene las lesiones neurológicas, lo que dificulta el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12.
Selhub J,33 refiere que la evidencia de estudios en animales sugiere que la alta ingesta de AF puede tener un efecto modulador dual sobre el riesgo de cáncer: la inhibición de la formación de lesiones neoplásicas en tejidos normales y la aceleración de la transformación maligna de los tumores existentes, como el de colon y próstata. También se detectó que el riesgo de retinoblastoma unilateral en la descendencia es cuatro veces mayor en las mujeres que son homocigotos para la deleción de 19 pb en el gen DHFR y que tomaron suplemento de AF durante el embarazo.
De acuerdo a la hipótesis de Barker, efectos ambientales adversos durante la concepción, desarrollo fetal y en la vida temprana condicionan la aparición de enfermedades metabólicas en la edad adulta;2 sin embargo, los mecanismos por los cuales un evento durante la gestación afecta el fenotipo a determinada edad no han sido totalmente dilucidados. Hay recientes evidencias que indican que bajo situaciones ambientales adversas los mecanismos epigenéticos podrían verse alterados, y alteraciones en la disponibilidad en los donantes de grupos metilo como los folatos y vitamina B12 afectarían la expresión de ciertos genes importantes para el desarrollo fetal y la salud del individuo a largo plazo. Las reacciones de metilación ocurren en secuencias CpG localizadas en zonas de regulación de la expresión de genes de tal forma que una hipermetilación disminuye la expresión del gen y una hipometilación la activa.35,36 En mujeres embarazadas suplementadas con 400 μg/d de AF, se observó que se puede afectar la metilación en una región reguladora del gen del factor de crecimiento insulínico 2 (IGF2) influyendo el crecimiento intrauterino y en consecuencia, el peso al nacer.9
En estudios en animales se observó que altos niveles de AF durante la gestación afectan el fenotipo metabólico de la descendencia en edad adulta, relacionándose con un aumento en la ganancia de peso, intolerancia a la glucosa, aumento de niveles plasmáticos de insulina, disminución de adiponectina en hembras y aumentos de leptina en machos.37
A partir de los criterios compilados en la literatura consultada, y después de reflexiones realizadas por los autores, se considera que, independientemente de los posibles riesgos que se le atribuyen al consumo excesivo de AF para la salud del binomio madre-hijo y para la de cualquier grupo poblacional, existen beneficios bien documentados, por lo que su manejo debe ser cuidadoso y no contribuir al rechazo de su utilización. Es imprescindible que en la APS y a través de los medios de difusión masiva se eduque a la población en este tema de trascendental importancia para la promoción de la salud humana y prevención de enfermedad.
CONCLUSIONES
Dado su efecto favorecedor de la síntesis y reparación de ácidos nucleicos, y por tanto de la proliferación celular, el consumo adecuado de ácido fólico durante el embarazo contribuye a preservar una embriogénesis y placentación normal. No se han demostrado efectos adversos por el uso del ácido fólico, pero existen criterios de que dosis altas pueden ser riesgosas para la salud, por lo que se recomienda ser consumido bajo estricta prescripción médica.
