Serviços customizados
Espanhol (pdf)
Artigo em XML
Referências do artigo
Enviar este artigo por email
Citado por SciELO 
Similares em
SciELO 
Permalink
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades raras afectan a un grupo poblacional muy pequeño, pero que no debe ser desatendido por los sistemas de salud. El desarrollo de una farmacoterapia efectiva para tratar estas afecciones conlleva a muchas dificultades y el precio al público suele ser muy elevado, por lo que deben implementarse estudios fármaco económicos y mejorar las políticas públicas para la asequibilidad de estos medicamentos alrededor del mundo.
Enfermedad rara es aquella que tiene una baja prevalencia en comparación con la mayoría; se estima que afectan solo un aproximado del 6 % de la población, sin embargo, cuando esta cifra se extrapola a números reales, se traduce a más de 470 millones de personas que padecen alguna de ellas.1) Se estima que alrededor del 80 % de estas enfermedades son genéticas, el 50 % afecta a la población infantil y el 30 % muere antes de cumplir los cinco años.2) Si bien existe farmacoterapia para tratar estos padecimientos, el desarrollo y producción de cualquier medicamento son procesos caros y, debido a que la industria farmacéutica aspira a ser el negocio más rentable,3) estos medicamentos, conocidos como medicamentos huérfanos, al ser de baja demanda, son muy costosos y, en ocasiones, descontinuados.4
El objetivo del presente texto es exponer los resultados de una revisión documental sobre el panorama científico y sociopolítico en el que se encuentra el problema de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos, así como las posibles soluciones que se están desplegando para abordarlo. Deriva de un estudio que se desarrolla en el momento actual en la Universidad Autónoma Metropolitana, de Ciudad de México.
DESARROLLO
Enfermedades raras
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define una enfermedad rara como aquella que afecta a menos de cinco personas por cada 10 000 habitantes y tiene identificadas más de 7 000 de ellas.5) Por otro lado, la Food and Drug Administration (FDA) define las enfermedades raras como aquellas que afectan a menos de 200 000 personas en los Estados Unidos de América (EUA),4) mientras que la Unión Europea considera una enfermedad rara cuando afecta a 1 de cada 2 000 personas.6) Asimismo, la rareza de las enfermedades también depende de la zona geográfica. Por ejemplo, en EUA se considera la tuberculosis como enfermedad rara a pesar de que es una de las diez principales causas de muerte a nivel mundial.6) Sin embargo, independientemente de la definición, es evidente que se trata de afecciones que, debido a su baja frecuencia, no son prioridad para los sistemas de salud y, debido a que se sabe poco sobre ellas, su diagnóstico y tratamiento son difíciles y costosos.
Medicamentos huérfanos y las políticas que favorecen su desarrollo
Medicamentos huérfanos son aquellos que se emplean para tratar enfermedades raras debido a que su desarrollo no es lucrativo y muchos son descontinuados debido a que no tienen el apoyo financiero para mantener su producción.4) El concepto de enfermedad rara surgió al mismo tiempo que el de medicamento huérfano, pues en 1983, cuando se creó la Orphan Act, se definió la primera como aquella que es tan infrecuente en EUA, que no hay expectativa de que el costo de desarrollo y producción de un medicamento para su tratamiento pueda ser reembolsado a través de las ganancias obtenidas de su venta.7
La Orphan Act es una ley que provee incentivos económicos a las industrias farmacéuticas para que desarrollen medicamentos huérfanos. Para ello, los patrocinadores deben presentar una solicitud de designación y, en caso de cumplir con los requisitos, la FDA designa al fármaco como huérfano,8) lo que se traduce en beneficios como créditos fiscales de hasta 50 % por los gastos de investigación y desarrollo (I+D) y gozar de un periodo de exclusividad de mercado de siete años en caso de que el medicamento sea aprobado,9) a diferencia del resto, que tienen un derecho de 20 años.10) Hoy, la FDA ha aprobado más de 700 fármacos huérfanos desde la creación de Orphan Act, lo cual representa todo un éxito, pues en los 17 años anteriores a la creación de esta ley, únicamente se tenían aprobados 47 destinados a tratar enfermedades raras, de los cuales solo 10 fueron financiados por la industria farmacéutica, mientras que los otros, lo fueron por fondos o agencias federales.11
Ese tipo de políticas se ha implementado en otras partes del mundo. Por ejemplo, en el año 2 000, la Unión Europea aprobó un reglamento para favorecer e incentivar el desarrollo de estos medicamentos, lo cual incluye apoyo económico al proceso de I+D, programas de investigación comunitarios, políticas de acceso a esos medicamentos y una exclusividad de mercado de diez años para los medicamentos innovadores. A partir de ese año, más de 1 300 medicamentos en vías de investigación se han designado como huérfanos y 90 de ellos ya fueron aprobados.12
Limitaciones de los ensayos clínicos de medicamentos huérfanos
Pese a los esfuerzos de gobiernos y organizaciones para incentivar la I+D de estos medicamentos, existen otros desafíos que son más difíciles de resolver mediante ayudas de terceros. Por ejemplo, en la etapa de pruebas clínicas para la evaluación de cualquier medicamento nuevo, se cuenta con tres fases antes que este se apruebe:
Fase I: Llevada a cabo con pocos voluntarios sanos (20-80) para evaluar la seguridad y dosis.
Fase II: Llevada a cabo con una población de humanos más grande, esta vez compuesta por pacientes que padecen la enfermedad para la cual se utiliza el medicamento para evaluar su eficacia y efectos secundarios.
Fase III: Llevada a cabo en un grupo más grande de pacientes (300 - 3,000).13
Por lo tanto, en estos estudios se requiere evaluar el medicamento huérfano en pacientes que padecen la enfermedad rara, ante lo cual se presenta la evidente dificultad de que existe un número muy pequeño de pacientes y muchos de ellos están geográficamente dispersos o desconocen que la padecen, por lo que el reclutamiento de voluntarios es difícil. Además, como se mencionó, muchas afectan a una población pediátrica, lo cual dificulta la aceptabilidad del diseño de estudio ante las autoridades regulatorias encargadas de las consideraciones éticas.14) Esto suele conducir a que tanto el diseño como los resultados de la investigación clínica de los medicamentos huérfanos presenten muchas deficiencias y aun así sean aceptados.15
Como consecuencia, cuando se trata de medicamentos huérfanos, es más fácil que se acepte menor calidad de la evidencia de eficacia y seguridad clínica, así como una mayor incertidumbre sobre su rentabilidad y precios más altos.16) De hecho, se estima que solo el 66 % de los 2 233 medicamentos huérfanos designados como tal en el periodo de entre 2000 - 2019 han mostrado beneficios significativos.17)
Costos y precios de los medicamentos huérfanos
El desarrollo y producción de medicamentos huérfanos no es el único paso limitante para que el paciente cuente con una farmacoterapia adecuada para tratar su enfermedad, ya que siguen presentándose problemas una vez que el medicamento ha sido aprobado y lanzado al mercado. Es necesario aclarar cinco conceptos que se emplean en el estudio del mercado de cualquier producto o servicio:
El costo, monto monetario empleado para producir un producto o servicio.
El precio, monto monetario que el público paga para adquirir el producto o servicio, establecido de manera tal que haya un margen de beneficio y ganancia para el productor, por lo que este monto monetario es mayor al del costo.18)
La disponibilidad, que hace referencia a la medida con la que se puede recibir el producto o servicio con un tiempo de espera razonable.
La accesibilidad, que hace alusión a la capacidad de recibir el producto o servicio en términos de proximidad o conveniencia en llegar a este servicio.
La asequibilidad, que se refiere a la medida en que una persona tiene los recursos suficientes para pagar el producto o servicio.19
Gracias a las políticas públicas, se favorece el desarrollo de los medicamentos huérfanos, así como su disponibilidad y accesibilidad, una vez aprobados y lanzados al mercado. Sin embargo, debido a que estos medicamentos son de baja demanda, los fabricantes fijan precios altos a tales productos para poder compensar los costos de su elaboración, por lo que suelen no ser asequibles para los pacientes.20 De hecho, los medicamentos huérfanos son algunas de las farmacoterapias más costosas que hay en el mercado; se estima que el costo promedio por paciente por año es 4.8 veces mayor para medicamentos huérfanos que para el resto de las farmacoterapias.
En términos de valor monetario, en 2017 se estimó que las ventas de estos medicamentos representaron 125 billones de dólares, lo que representó el 15.9 % de las ventas de medicamentos de patente,11) lo cual es considerable si se toma en cuenta que estas enfermedades afectan a solo el 6 de la población mundial.1) Además, es necesario considerar que los sistemas de referencia de precios externos hacen que los medicamentos tengan precios similares en diferentes países a pesar de las diferencias de ingreso de cada región, por lo que son aún menos asequibles en países de bajos ingresos.21) Por lo tanto, se ha sugerido que las políticas dirigidas a medicamentos huérfanos no deben solo enfocarse en subsidiar el costo de desarrollo de la farmacoterapia, sino también en reducir los precios al público.22
Este problema se ha reducido en algunas partes del mundo gracias los seguros médicos y a sistemas de reembolso. Por ejemplo, en China se cuenta con un Seguro Médico Básico Nacional, una Lista Nacional de Medicamentos de Reembolso y un sistema nacional para enfermedades raras y, gracias a estos avances políticos, la accesibilidad y asequibilidad de medicamentos huérfanos en ese país se ha mejorado notablemente23,24) e incluso se ha reducido la brecha de asequibilidad entre zonas urbanas y rurales, con una proporción de mejora en la accesibilidad y asequibilidad de 39.4 % y 32.3 %; respectivamente, para el año 2020, lo cual sigue siendo bajo, pero representó un aumento con respecto a años anteriores.24
A pesar de todo, existen muchas variaciones en los sistemas de reembolso y los seguros médicos dependiendo de cada país, incluso entre aquellos países que pertenecen a una misma zona geográfica y que son considerados países de primer mundo. Esto es muy evidente en países de la Unión Europea, ya que mientras Alemania, Francia, Italia y Países Bajos reembolsan más de 100 medicamentos huérfanos, Inglaterra reembolsa 68, Escocia 55, Gales 47 y Armenia 0.25
Lo anterior resultar irónico, pues aunque la Unión Europea tiene su propia definición de lo que son las enfermedades raras(6) e incluso cuenta con un reglamento para incentivar el I+D de los medicamentos que tratan estas enfermedades y con políticas para mejorar su accesibilidad,12 no dispone de políticas homogéneas para regular su asequibilidad y reembolso para los pacientes que son quienes deben beneficiarse con estos productos, lo cual es preocupante ya que se estima que en este continente existen 30 millones de habitantes con enfermedades raras, lo que representa alrededor del 10 % del total de este grupo de pacientes.25
Por otro lado, si bien es ideal que se ejecuten estudios fármaco económicos cuando un medicamento se está desarrollando, en algunos países como Bélgica, los análisis de tal índole no son obligatorios cuando se trata de estos medicamentos.(16) En uno los pocos estudios disponibles en este orden, se observó que el costo por llevar a cabo estudios clínicos es solo la mitad del costo respecto a los estudios clínicos de medicamentos no huérfanos, sin contar el impacto financiero de la FDA; por lo que, de acuerdo con los propios autores, los costos señalados podrían estar sobreestimados.
Los autores discuten que ello puede deberse a que las características de los ensayos clínicos son diferentes para ambos tipos de medicamento, ya que los grupos de pacientes son más grandes para los ensayos clínicos para los medicamentos no huérfanos y, de hecho, muchos medicamentos huérfanos no se evalúan en ensayos clínicos de fase III, lo que representa un ahorro de dinero. Sin embargo, esto no significa que el precio al público sea injustamente elevado, pues no solo depende del costo del I+D y de la producción sino también de la demanda, pues aún si un medicamento huérfano tiene un costo de desarrollo bajo, puede requerir de precios muy altos para recuperar ese costo si la población de pacientes es pequeña.26
Para establecer precios razonables, es necesario realizar el análisis a partir de la relación de costo-efectividad, es decir, de rentabilidad. Este análisis compara los costos y los efectos en la salud de una terapia27 y brinda el resultado final en forma de una relación de costo-efectividad incremental o lo que es lo mismo, cuánto costaría extender la vida del paciente 1 año con la mejor calidad de vida posible.28
En este punto es necesario revisar el concepto de utilidad, que se refiere a la preferencia del público hacia un producto o servicio. En estudios fármaco económicos, las medidas de utilidad toman en cuenta los efectos positivos y negativos de una intervención terapéutica específica con rangos de valor de 0 (muerte) a 1 (perfecto estado de salud).29) El valor de utilidad se emplea para obtener el año de vida ajustado por calidad (QALY, por sus siglas en inglés), la cual es una medida del valor de las ganancias en salud. Le otorga un único valor numérico a la duración y calidad de vida de un paciente ante una intervención terapéutica (es decir, ganancias en salud ante esa terapia) y se calcula multiplicando el cambio en el valor de utilidad inducido por el tratamiento por la duración del efecto de este:30
#QALYs ganados = (valor de utilidad)(años ganados)
Para calcular la relación costo-efectividad incremental por QALY (Imagen 1), se divide el costo de incrementar un año de vida entre el valor de utilidad:28
El valor QALY se emplea para establecer precios de medicamentos huérfanos. En un estudio en el Reino Unido se estimó que el umbral de rentabilidad de la disposición a pagar (CET) razonable para los medicamentos huérfanos fue de £39,1 K/QALY en el punto de corte, de £78,3 K/QALY en el punto medio y de £937.1 K/QALY para los medicamentos ultra-huérfanos en el punto de corte, que son aquellos empleados para tratar enfermedades ultra-raras; 1< por cada 50,000 personas.32 Con estos datos, el productor puede establecer un precio con la siguiente fórmula:31
Precio del medicamento huérfano = CET (Bo- Bo/c) + Po/c
Donde:
Bo = Ganancia en salud por paciente ante el medicamento huérfano
Bo/c = Ganancia en salud por paciente ante una terapia alternativa al medicamento huérfano
Po/c = Comparador de precios
Si bien se trata de un estudio enfocado en una región geográfica muy específica, puede servir como modelo para estudios fármaco económicos en otras partes del mundo para fijar los precios máximos.
Por último, es importante señalar que a pesar de que la relación costo-efectividad de los medicamentos huérfanos es baja y los costos incrementales son mucho mayores que para los medicamentos no huérfanos, es importante considerar que debido a que las enfermedades raras suelen ser de gravedad seria y a que los medicamentos huérfanos tienden a ser la única opción terapéutica para tratarlas, estos medicamentos tienen un potencial para grandes mejoras en salud para estos pacientes, lo que significa que generan un mayor aumento en #QALYs comparados con los medicamentos no huérfanos (0.25 y 0.05 QALYs; respectivamente).
Es decir, los medicamentos huérfanos generan mayores ganancias en salud para los pacientes, comparados con los pacientes a los que van dirigidos los medicamentos no huérfanos, pero son menos rentables, porque debido a que cuesta mucho más dinero aumentar los #QALYs de esos pacientes atendiendo a que se trata de una población mucho más pequeña.33
Tecnología de impresión 3D aplicada a medicamentos huérfanos
En la actualidad, se cuenta con la tecnología de impresión en 3D, la cual consiste en la creación de objetos tridimensionales mediante un proceso de adición sucesiva de un material, capa por capa.34 Esta tecnología tiene gran potencial en el campo de la medicina, pues ya se ha empleado para la construcción personalizada de tejidos u órganos biónicos humanos.35) Sin embargo, una de las aplicaciones médicas más estudiadas es la impresión en 3D de tabletas, ya que es posible formular tabletas multicapa con diferentes fármacos o perfiles de disolución por capa36 y, sobre todo, facilita la práctica de la medicina personalizada, ya que es un método rápido y fácil de ejecutar que permite la rápida y fácil elaboración de tabletas con diferentes dosis.37 En 2015, la FDA aprobó el primer medicamento impreso en 3D, el Spritam®.38
Pese a los grandes avances que se tienen con esta tecnología, hoy no es un proceso ya adoptado en la industria farmacéutica debido a que la tecnología es muy reciente y aún se tienen cuestionamientos sobre su control, por lo cual no se ha logrado escalar a nivel industrial.39) Sin embargo, esta tecnología sí podría ayudar a hacer frente al problema de las enfermedades raras, pues podría ser útil para elaborar preparaciones magistrales de medicamentos huérfanos.
Las preparaciones magistrales se elaboran en farmacias de acuerdo con una prescripción médica para un paciente específico, lo cual permite la personalización de la farmacoterapia cuando la industria farmacéutica no elabora el medicamento en cuestión de acuerdo con las necesidades del paciente.40 En algunas partes del mundo, como en países europeos, los establecimientos donde se elaboran las preparaciones magistrales son las farmacias comunitarias,40,41 mientras que en otros de América Latina, estos establecimientos se conocen como droguerías.42
Ya se plantea la posibilidad de que se preparen formulaciones magistrales de fármacos huérfanos para reducir la carga económica del presupuesto de los sistemas de salud y la industria farmacéutica.41 Sin embargo, una clara limitante es que en ellos no suele contarse con el equipo para elaborar tabletas, las preparaciones magistrales se limitan a formas líquidas o cápsulas rellenadas, lo cual constituye una gran desventaja ya que las tabletas son la forma farmacéutica más utilizada debido a su gran practicidad, estabilidad y aceptación por parte de los pacientes.43
Por lo anterior, se ha sugerido la posibilidad de emplear la tecnología de impresión en 3D en estos establecimientos para elaborar preparaciones magistrales de tabletas40 y otras formas farmacéuticas como cápsulas.44 Por lo tanto, esta tecnología tiene potencial para emplearse en la elaboración de preparaciones magistrales de tabletas de fármacos huérfanos a baja escala en farmacias comunitarias, droguerías y hospitales. Además, esta tecnología se puede aprovechar en la farmacoterapia, porque las tabletas elaboradas con esta técnica tienen excelentes características organolépticas y brindan la posibilidad, respecto al paciente pediátrico, de elegir la forma y el color de su tableta. Asimismo, también se han impreso tabletas y gomas masticables, ideales para infantes con dificultades para tragar.45
Entonces, si la mayoría de las enfermedades raras afectan principalmente a niños, estos detalles representan mayor humanización y comodidad para ellos, que en muchas ocasiones tienen una esperanza de vida corta. Por ejemplo, en un estudio se empleó la tecnología de impresión en 3D para lograr mejorar el perfil de disolución de la rufinamida, un fármaco huérfano liposoluble, insoluble en agua.46 Además, el 12 de diciembre del 2017, las compañías Aprecia Pharmaceuticals y Cycle Pharmaceuticals firmaron un acuerdo de colaboración para desarrollar y comercializar medicamentos huérfanos empleando la tecnología de impresión en 3D,47 por lo que es esperable que se adopte este enfoque en los próximos años.
Reposicionamiento de medicamentos para tratar enfermedades raras
En años recientes, se sugiere identificar medicamentos aprobados para enfermedades comunes que sean efectivos para tratar alguna enfermedad rara. A este proceso se le conoce como reposicionamiento y representa un ahorro de tiempo y dinero para los investigadores y los sistemas de salud; además, significa un acceso más rápido para los pacientes que padecen de alguna enfermedad rara,48) mientras que el desarrollo de un nuevo medicamento huérfano toma entre 10 y 15 años, tiene un 10 % de tasa de éxito y un costo de 2.5 billones de dólares; el reposicionamiento de medicamentos para emplearlos en enfermedades raras toma solo de 3 a 12 años, tiene una tasa de éxito de 3 - 75 % y un costo de 300 millones de dólares.49
Este proceso comienza con la identificación del compuesto para tratar la enfermedad. Para ello, es frecuente apoyarse en estudios de acoplamiento molecular, conocido en inglés como “docking”. Se trata de un método computacional que estudia y predice interacciones moleculares, creando un modelo de unión para predecir interacciones y uniones entre un fármaco y su diana terapéutica.50 A partir de allí, se pueden ejecutar dos estrategias: un fármaco aprobado se acopla contra todas las dianas relacionadas a enfermedades raras o una diana relacionada a una enfermedad rara se acopla contra todos los fármacos aprobados.51
Una vez identificado un fármaco que podría ser eficaz contra una determinada enfermedad rara, este debe pasar por un proceso de validación mediante ensayos preclínicos (bioinformática, estudios in vitro y estudios in vivo en animales). Luego, se desarrollan estudios clínicos, que resultan más cortos que los realizados para un nuevo medicamento debido a que solo se concretan las fases II y III.49
Independientemente de la estrategia de búsqueda, actualmente ya se pueden contar algunas historias de éxito que han adoptado este enfoque. Por ejemplo, el canakinumab (Ilaris) es un fármaco que bloquea la interleucina-1(IL-1) aprobado originalmente para tratar la artritis reumatoide y que luego, fue aprobado nuevamente en 2009 por la FDA y la Comisión Europea, esta vez para tratar el síndrome de Muckle-Wells, que es una enfermedad autoinmune rara causada por un aumento desproporcionado de la IL- 1.49 También se han producido intervenciones de este tipo en la práctica hospitalaria, aunque el medicamento haya sido o no aprobado para un reposicionamiento. Por ejemplo, se ha logrado aliviar el sangrado de pacientes con hematidrosis gracias a un tratamiento con propranolol, un antihipertensivo.52
Sin embargo, aún hay temas pendientes en cuanto a la regulación y la ética de estas prácticas, ya que muchas empresas se aprovechan de las lagunas técnicas de las políticas y legislaciones de fármacos huérfanos para sacar provecho económico. Por ejemplo, el 23 de marzo del año 2020, Gilead Science solicitó ante la FDA la designación de huérfano al fármaco remdesivir para tratar COVID-19.
Tal medicamento es un antirretroviral desarrollado por la empresa para tratar el ébola que se empleó por primera vez en 2009. La FDA otorgó la designación al fármaco, porque en ese momento había menos de 200 000 casos de COVID-19 en EUA, que es la cifra límite para considerar una enfermedad como rara. Sin embargo, este suceso causó mucha indignación pública y la propia empresa pidió la revocación de la designación dos días después de haber sido otorgada. De cualquier manera, pocos días después, los casos de COVID-19 en ese país superaron la cifra límite. No obstante, de no haber sido así, Gilead Science hubiera gozado de los créditos y subvenciones para evaluar la eficacia de este fármaco contra COVID-19 y, si dicha eficacia se probaba, hubiesen gozado de exclusividad de mercado por siete años para emplear remdesivir contra COVID-19.53
Otro ejemplo del mal uso y abuso de estas legislaciones es el caso de la mexiletina, un fármaco desarrollado en la década de 1970 por Boeheringer Ingelheim para la prevención de arritmias ventriculares, pero que en 2018 recibió la autorización por parte de la Agencia Europea de Medicamentos para su comercialización como fármaco huérfano para tratar miotonías no distróficas; vendido ahora por Lupin Europe GmbH bajo el nombre de namuscla. Como resultado de este suceso, se retiró la mexiletina genérica y los precios aumentaron de €450 - 4,400 por paciente al año a €65,000 por paciente al año, tanto para los pacientes con miotonías no distróficas como para los pacientes con arritmias ventriculares.54
CONCLUSIONES
Pese a las diferentes políticas públicas que incentivan que las industrias farmacéuticas investiguen los medicamentos huérfanos, su desarrollo conlleva muchas dificultades en las evaluaciones clínicas y el precio final para el público es muy elevado.
Se plantea el uso de tecnología de impresión en 3D o el reposicionamiento de medicamentos para lograr que los pacientes con enfermedades raras cuenten con más opciones para tratar su afección.
Existen lagunas en las legislaciones que pueden aprovecharse por las empresas farmacéuticas para lograr mayores ganancias a costa de la salud y la economía de la población, por lo que es necesario reforzarlas para que cumplan su verdadero propósito, apoyar a un tipo de pacientes que, por la naturaleza de su enfermedad, tiene pocas posibilidades de recibir ayuda.
