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Introducción
En diciembre de 2019, se identificó el SARS-CoV-2, virus que causa la enfermedad infecciosa COVID-19. La infección se dispersó rápidamente, el primero caso de la COVID-19 en Ecuador se notificó el 29 de febrero de 2020 y el 11 de marzo del 2020 se declaró el Estado de Emergencia Sanitaria en el Sistema Nacional de Salud.1
El SARS-CoV-2 afecta principalmente el sistema respiratorio, pero el daño producido por este virus también se extiende a otros sistemas, incluido el sistema nervioso, consecuencia de la capacidad neuroinvasiva y neurotrópica del virus. El SARS-CoV-2 utiliza la proteína de espiga S, que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2); dicho receptor está expresado en las células de diferentes órganos, entre ellos, el parénquima pulmonar, epitelios de las vías respiratorias, urinario, renal, mucosa nasal, tracto gastrointestinal, tejidos linfoides, endotelio vascular, órganos reproductivos y sistema nervioso (SN).2 Con respecto a la distribución en el SN, el receptor ECA2 se expresa en neuronas, células gliales, en la corteza cerebral, el cuerpo estriado, el hipotálamo, la sustancia negra y el tallo cerebral.3
Se desconoce la vía exacta por la que el SARS-CoV-2 ingresa al SN y se han planteado diferentes mecanismos de neuroinvasión para explicar su dinámica cerebral. Los mecanismos de infección del SN pueden ser directos; por vía neuronal o por vía hematógena mediante la infección de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica o por el paso de leucocitos infectados.4 Los mecanismos de lesión indirecta abarcan la hipoxia y el daño neurológico inmunomediado por la tormenta de citosinas.4 Los síntomas neurológicos se clasifican topográficamente en: manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) y manifestaciones del sistema nervioso periférico (SNP).5 En una serie de casos en China, 36,4 % presentaron manifestaciones del SNC y SNP, los síntomas más frecuentes del SNC fueron mareos y cefalea; a nivel del SNP, las alteraciones de la percepción del gusto y el olfato.6 En un estudio europeo, 85,6 % de los pacientes con la COVID-19 presentaron alteraciones del olfato y 88 % alteraciones del gusto.7
Las manifestaciones neurológicas producidas por la infección del SARS-CoV-2 pueden ser signos y síntomas de alerta, su investigación puede motivar a elaborar estrategias de detección temprana que eviten desenlaces fatales y mejoren el pronóstico de los pacientes, en función de que la anosmia y cefalea son síntomas que aparecen en fases tempranas de la enfermedad.8
El objetivo de este estudio es determinar la relación entre las manifestaciones neurológicas y la severidad de la enfermedad en pacientes sintomáticos positivos a la COVID-19 del Hospital San Vicente de Paúl, así como determinar el índice de mortalidad de la COVID-19 en pacientes con manifestaciones neurológicas a causa del virus.
Material y Métodos
Se realizó un estudio observacional de corte transversal en pacientes con enfermedad por la COVID-19 que presentaron manifestaciones neurológicas y fueron tratados en el Hospital San Vicente de Paúl durante el año 2021.
El Hospital San Vicente de Paúl es una institución de Segundo Nivel de Atención y uno de los hospitales más importantes de la provincia de Imbabura con más de 9 mil pacientes atendidos cada mes; está ubicado en San Miguel de Ibarra, ciudad ubicada al norte de Ecuador. Durante la crisis sanitaria generada a causa del SARS-CoV- 2 se lo ha considerado como “casa referente” que recibe a los enfermos de la COVID-19 y alrededor de 300 pacientes son atendidos diariamente.9
Se estudiaron a todos los pacientes con diagnóstico de la COVID-19, confirmado por laboratorio, mayores de 18 años, con manifestaciones neurológicas y que no tuvieran afecciones previas del sistema nervioso, durante el período de estudio e institución antes declarada. Se descartaron del estudio aquellos pacientes en quienes no estuviera en la historia clínica la información necesaria para el desarrollo de la investigación. En el análisis se incluyó a 334 pacientes que fueron atendidos en el Hospital San Vicente de Paúl con infección de SARS-CoV-2 confirmada por pruebas PCR y con presencia de manifestaciones neurológicas durante 2021.
El diagnóstico confirmado por laboratorio en este estudio hace referencia a pacientes con PCR positivo para SARS-CoV-2, y la severidad de la COVID-19 se determinó sobre la base de los criterios establecidos por la OMS:10 enfermedad leve, moderada, grave y crítica.
Los datos fueron recolectados de historias clínicas, teniendo en cuenta los síntomas y signos que refirieron los pacientes. Las variables de estudio fueron: manifestaciones neurológicas centrales (cefalea, mareo, síncope, convulsiones, estado de la conciencia) y periféricas (alteración en la percepción del olfato [hiposmia y anosmia], alteraciones en la percepción del gusto [disgeusia, hipogeusia, ageusia], parestesias y mialgias), gravedad de la COVID-19 sobre la base de los criterios de clasificación establecidos por la OMS,10 saturación de oxígeno al ingreso del paciente al servicio de emergencia utilizando la pulsioximetría, estado al alta hospitalaria (paciente vivo y paciente fallecido) y características de la muestra (edad, sexo, etnia y comorbilidades).
El programa estadístico informático que se utilizó para el procesamiento de datos fue SPSS versión 25.0.
Se desarrollaron tablas de frecuencias para las variables cualitativas y para las cuantitativas se calcularon medias aritméticas y desviaciones estándares.
Los estadísticos que se emplearon entre las variables cualitativas fue Chi Cuadrado (X2) y entre variables cualitativas y cuantitativas se utilizó la Prueba U de Mann-Whitney y Kruskal Wallis. Se aplicó la medida de estudio Odds Ratio para establecer la probabilidad estadística entre las variables de interés.
El índice de mortalidad de la población de estudio se calculó dividiendo el número de muertes por la COVID-19 con manifestaciones neurológicas para el número de personas con la misma afección patológica, el dato obtenido se multiplicó por 100 para obtener el resultado en porcentaje.
Se estableció el valor de probabilidad p ≤0,05 para significación estadística de los resultados.
La investigación se realizó sobre la base de estándares éticos, legales y jurídicos, protegiendo la vida, la salud y la privacidad de los pacientes. Este estudio se rigió a los principios éticos de las investigaciones médicas en seres humanos, la Declaración de Helsinki.11 Los principios fundamentales de la ética médica (no maleficencia, beneficencia, autonomía y justicia) fueron los pilares para el desarrollo de la investigación. El estudio fue netamente observacional, se relacionaron las variables de interés sin alterar la continuidad de la historia natural de la enfermedad o el manejo terapéutico de los pacientes.
Se solicitó de manera formal el consentimiento institucional informado y permiso de acceso a la información registrada en las historias clínicas de los pacientes con la COVID-19, recalcando que el objetivo de la indagación de dichos documentos médico-legales fue estrictamente investigativo y académico.
El estudio fue aprobado previamente por el Comité Científico de la Facultad Ciencias de la Salud de la Universidad Técnica del Norte.
Resultados
Características demográficas y clínicas
Del total de pacientes con manifestaciones neurológicas 144 (43,1 %) representan al género femenino y 190 (56,9 %) al masculino. La media de edad fue 54,50, con una desviación estándar de 16,517, un valor mínimo de 12 y máximo de 102. De acuerdo con la etnia 297 (88,9 %) pacientes fueron mestizos, 24 (7,2 %) indígenas, 10 (3 %) negros, 2 (0,6 %) blancos y 1 (0,3 %) montubio.
Tabla 1 Características clínicas y severidad de la COVID-19
Leyenda: ECV. Enfermedad cardiovascular; ERC. Enfermedad renal crónica; EPOC. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SNC. Sistema Nervioso Central; SNP. Sistema Nervioso Periférico
a. % dentro de cada como comorbilidad/manifestación
En la Tabla 1, se presentan las características clínicas de los pacientes. Respecto a las comorbilidades, en los pacientes graves y críticos las más frecuentes fueron la hipertensión arterial (50 [21,6 %], graves; 18 [22, 8 %], críticos) y la diabetes mellitus (43 [18,6 %], graves; 12 [1 5,2 %], críticos); sin embargo, en los pacientes leves-moderados predominó la hipertensión arterial y la obesidad con 29,2 % y 20,8 %, respectivamente. De los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hubo un mayor porcentaje que desarrollaron una enfermedad grave 83,3 %, 64,3 % y 62,5 % de los pacientes respectivamente.
Sobre la base de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la categorización de la severidad de la COVID-19, 10 24 (7,2%) pacientes tuvieron la COVID-19 leve-moderada, 231 (69,2%) la COVID-19 grave y 79 (23,7%) la COVID-19 crítica.
En cuanto a las manifestaciones neurológicas, en todos los casos el mayor porcentaje se concentró en pacientes que desarrollaron un estadio grave (15 [60 %], SNC; 91 [77,1 %], SNP; 125 [65,4 %], SNC y SNP). En la infección leve-moderada los síntomas del sistema nervioso periférico (SNP) fueron los más frecuentes (12 [50 %]), en contraste con la infección grave y crítica donde el conjunto de manifestaciones neurológicas centrales y periféricas tuvo un mayor porcentaje (125 [54,1 %], grave; (55 [69,6 %], crítica).
Las manifestaciones clínicas del sistema nervioso central (SNC) más comunes fueron la cefalea (193 [58,7 %]), el mareo (27 [8,1 %]) y las alteraciones del estado de conciencia (17 [5,1 %]). Por otro lado, las mialgias (302 [90,4 %]) y las alteraciones de la percepción del olfato (46 [13,8 %]) fueron los síntomas más frecuentes del SNP.
En la Figura 1 presenta la saturación de oxígeno según la gravedad de la COVID-19. La media de saturación de oxígeno de los pacientes con la COVID-19 leve-moderada fue 92,33 con una desviación estándar de 2,25, la media de los pacientes graves fue 80,73 y de los críticos 70,25 con desviaciones estándar de 6,89 y 11,62 respectivamente. En la comparación de medias se obtuvo diferencia significativa entre las medias de saturación de oxígeno de los diferentes estadíos de la enfermedad (leve-modero y grave, p=0,000; leve y crítico, p=0,000; grave y crítico, p=0,000), denotando que son variables inversamente proporcionables.
Relaciones entre variables clínicas y severidad de la COVID-19
La Tabla 2 muestra la relación entre las variables clínicas de los pacientes y la severidad de la COVID-19.
Tabla 2 Relaciones entre variables clínicas y severidad de la COVID-19
a - Prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes
Las manifestaciones del SNP en conjunto presentaron una asociación fuerte y estadísticamente significativa con la COVID-19 grave (p = 0,020) y crítica (p= 0.001), pero la presencia individual de cada síntoma neurológico periférico no tuvo asociación significativa. La presencia agrupada de manifestaciones neurológicas centrales y periféricas se asoció significativamente con el desarrollo de COVID-19 crítica (p = 0,011).
La cefalea y el mareo mostraron una asociación significativa y fuerte con la COVID-19 grave (cefalea, p= 0,011; mareo, p= 0,014) y crítica (cefalea, p= 0,001; mareo, p= 0,029), a diferencia del resto de manifestaciones del sistema nervioso.
La saturación de oxígeno expuso una asociación estadística significativa en todos los grados de severidad de la COVID-19; leve-moderada (p= 0,000), grave (p= 0,002) y crítica (p= 0,000).
En cuanto a la mortalidad, los grupos de severidad grave y crítico presentaron significancia estadística (p= 0,000). La mortalidad fue la variable clínica que mayor fuerza de asociación presentó con respecto a la severidad de la COVID-19. Sin embargo, al asociar las manifestaciones neurológicas con el estado del paciente al alta médica, no existió diferencia significativa (alta médica y SNC p=0,089, SNP p=0,404, SNC y SNP p=0,920).
Odds Ratio entre manifestaciones neurológicas y severidad de la COVID-19
La Tabla 3 muestra el Odds Ratio entre manifestaciones neurológicas y severidad de la COVID-19, con un intervalo de confianza de 95 %.
Tabla 3 Odds Ratio entre manifestaciones neurológicas y severidad de la COVID-19
min. Valor mínimo
max. Valor máximo
La probabilidad de desarrollar sintomatología neurológica periférica es mayor en el grupo grave (OR= 1,830) que en el crítico (OR= 0,346). Los pacientes con la COVID-19 crítico tienen mayor probabilidad de presentan manifestaciones neurológicas centrales y periféricas de manera conjunta (OR= 2,005).
Los pacientes con la COVID-19 crítica tienen casi cinco veces más probabilidad estadística de presentar cefalea (OR= 2,541) y mareo (OR= 2,416) en comparación con los pacientes del estadio grave (cefalea, OR= 0,531; mareo, OR= 0,379)
Dentro de las manifestaciones del SNP, ningún síntoma mostró probabilidad estadística significativa en los grupos de severidad de la enfermedad.
Índice de mortalidad de la COVID-19
El Figura 2 presenta los pacientes fallecidos por la COVID-19 con manifestaciones neurológicas. El total de fallecidos son 9 (2,7 %), la COVID-19 crítica abarcó el mayor porcentaje de muertes (8 [88,9 %]), a diferencia con la infección leve-moderada que no presentó decesos. El índice de mortalidad en los pacientes con la COVID-19 que presentaron manifestaciones neurológicas fue 2,69 %, siendo más significativo para los pacientes en estadio crítico (10,12 %). No obstante, el número de fallecidos no mostró diferencia significativa entre las manifestaciones del sistema nervioso (Fallecidos y SNC p=0,089, SNP p=0,404, SNC y SNP p=0,920).
Discusión
Las manifestaciones neurológicas se presentaron en casi un tercio de los pacientes (74,1 %), dato superior a lo informado por estudio previos, 69,3 % en México12, 57,4 % en España,13 36,4 % en China,6 34,7 % en Turquía14 y 30 % en Italia.15
Los pacientes con infección grave y crítica tuvieron más probabilidades de desarrollar manifestaciones neurológicas en comparación con la infección leve-moderada, de forma similar a lo publicado en una serie de casos retrospectiva.6 La presencia en conjunto de sintomatología neurológica central y periférica predominó sobre los pacientes que presentaron manifestaciones centrales o periféricas de forma aislada.6
Los síntomas del SNC informados con mayor frecuencia fueron la cefalea y mareos, semejante a lo que informó una serie de casos de 214 pacientes y una revisión sistemática y metaanálisis de 11 069 pacientes.6,16 Sin embargo, en aquel estudio los mareos ocuparon el primero lugar, y en este análisis la cefalea fue el síntoma que predominó. En investigaciones realizadas en China y Perú, los hallazgos fueron análogos a los descritos en el presente estudio, ubicando a la cefalea como síntoma más frecuente del SNC, pero en estos estudios no se describieron mareos.3,17 En un estudio mexicano la cefalea y la alteración de estado de conciencia fueron las manifestaciones neurológicas más comunes.12
La cefalea y el mareo presentaron una relación significativa con los estadios grave y crítico de la COVID-19, a diferencia de lo expuesto en una serie de casos de 138 pacientes donde solo el mareo presentó relación significativa con la gravedad de la infección18 y en un estudio de 841 pacientes únicamente la cefalea mostró asociación con la severidad de la COVID-19.13 En el estudio de Mao la cefalea y los mareos no mostraron diferencias significativas entre los grados de severidad de la enfermedad.6
Con respecto a las manifestaciones del SNP las más comunes en todos los grados de severidad fueron las mialgias y las alteraciones de la percepción del olfato, similar a lo reportado por el estudio peruano de 1 122 pacientes.3 En dos revisiones sistemáticas de 11 028 y 7 559 pacientes, las mialgias también fueron el síntoma neurológico más frecuente.19,20 En contraste con una revisión sistemática y una serie de casos retrospectiva de 214 pacientes, en las que las manifestaciones neurológicas periféricas más frecuentes fueron las alteraciones de la percepción del gusto y olfato.6,16 Las alteraciones de la percepción del olfato y las mialgias no mostraron diferencia significativa entre los grupos de severidad, similar al estudio de Mao, donde las alteraciones del olfato tampoco mostraron relación significativa con la severidad de la COVID-19.6
Los síntomas neurológicos asociados a la COVID-19 podrían explicarse porque el SARS-CoV-2 por medio de la proteína de espiga se fija al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) para ingresar a las células.3 A nivel del sistema nervioso, el receptor ECA2 se encuentra en neuronas, células gliales, en la corteza cerebral, el cuerpo estriado, el hipotálamo, la sustancia negra y el tallo cerebral.3 Los posibles mecanismos de neuroinvasión del SARS-CoV-2 pueden ser directos, por vía neuronal o por vía hemática; o indirectos, secundarios a la hipoxia y el daño neurológico inmunomediado por la tormenta de citosinas.4
La saturación de oxígeno se relaciona significativamente con la severidad de la COVID-19, razón por la cual es uno de los principales criterios para la clasificación de la severidad de la enfermedad.10
Los pacientes fallecidos con la COVID-19 y manifestaciones neurológicas representaron 2,7 %, cifra levemente inferior a la de un estudio español que reportó 4,1 %,13 pero con gran diferencia a un estudio mexicano y metaanálisis en donde los pacientes fallecidos representan 19,6 % y 27 %, respectivamente.(12,21) La mortalidad tiene relación significativa con los estadios graves y críticos de la COVID-19, y el índice de mortalidad es mayor en el estadio crítico, sin embargo, la mortalidad no mostró diferencia significativa en relación con las manifestaciones neurológicas, semejante a los resultados publicados en una revisión sistemática y metaanálisis.21
Como Limitaciones del estudio podemos declarar que presenta un grupo reducido de pacientes con la COVID-19 leve-moderado en comparación con el número de pacientes que forman parte de los estadios graves y severos de la enfermedad, debido a que la base de datos se desarrolló solo con las historias clínicas de los pacientes que fueron hospitalizados, y dicha población tiene más probabilidades de tener comorbilidades significativas, lo que podría alterar la relación estadística de este grupo de severidad, también se debe tener en cuenta que se abarcan síntomas y signos complejos de interpretar y existe la posibilidad de que la sintomatología preceda a la enfermedad y durante el período de infección se exacerba o cambia en alguna cualidad y el paciente la refiere.
De todas formas, su presencia o ausencia es lo que se tiene en cuenta en el desarrollo de la investigación y es lo factible al ser un estudio que obtiene la información de una base de datos. Además, los datos son tomados de las historias clínicas y no directamente de los pacientes por los investigadores lo que podría significar un sesgo asociado a la interpretación de datos primarios.
