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INTRODUCCIÓN
La granulomatosis con poliangeítis (GPA) es una enfermedad multisistémica rara, generalizada de pronóstico fatal sin tratamiento, que forma parte de las vasculitis de pequeños vasos asociadas a anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA) junto con la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, la poliangeítis microscópica y la vasculitis asociada a ANCA limitada a un órgano.
La enfermedad fue descrita por primera vez por Klinger en 1931 y posteriormente en el año 1936 por Friedrich Wegener.
Esta enfermedad se caracteriza por ser una vasculitis necrotizante, inflamatoria, con formación de granulomas. Afecta principalmente las vías respiratorias superiores e inferiores en un 90-95 %, determina glomerulonefritis y vasculitis generalizada con toma de múltiples vasos pequeños afectando a cualquier órgano y sistema. La incidencia anual se estima en 0,5 a 0,7 por millón en los años 1970 y con la introducción de los ANCAs de 2,8 por millón en 1980.
La prevalencia en los EE.UU. es de alrededor de 3 por 100.000, con una relación hombre-mujer de 1:1. La mayoría de los pacientes son de raza blanca (80-97 %).
La enfermedad suele diagnosticarse entre los 40-55 años, aunque puede afectar a individuos de cualquier edad.1-4
Su etiología es desconocida, sin embargo en su aparición intervienen diversos factores ambientales, infecciosos, farmacológicos, inmunológicos y tóxicos, que generan el proceso patológico sumados a una predisposición genética. 5-6
El 92 % de los pacientes con GPA tienen compromiso de la vía aérea y esta puede comprometerse en toda su extensión. En la vía aérea baja se han descrito entre otros: nódulos y masas, pólipos y pseudopólipos, formación de membranas, estenosis traqueo-bronquial, necrosis de la vía aérea, traqueo-malacia, fístula traqueo-esofágica y estenosis traqueal sub-glótica; siendo esta última la manifestación más común. 7-9
CASO CLÍNICO
Paciente femenina, blanca, de 55 años de edad, con antecedentes de hipertensión arterial esencial y Fibromialgia remitida a nuestra institución por presentar signos y síntomas constitucionales como astenia, fiebre superior de 38 grados de alrededor de 2 semanas de evolución sobre todo en horario vespertino, pérdida de apetito, mialgias, artralgias simétricas de grandes articulaciones y pérdida de peso. La paciente se quejaba de presentar manifestaciones respiratorias como tos pertinaz con expectoración mucosa abundante, cuadro doloroso en hemitórax izquierdo e intercostal derecho, así como disnea a esfuerzos físicos que iba en aumento.
Al examen físico: paciente con aspecto de toma del estado general, palidez cutáneo mucosa, Respiratorio, disminución del murmullo vesicular a nivel del tercio superior del pulmón izquierdo con estertores crepitantes en ambos campos.
SOMA signos inflamatorios y dolor a la palpación de articulaciones como rodillas tobillos.
Los hallazgos de laboratorio mostraron, como datos significativos, la presencia de anemia (8 g/l), anemia microcitica. hipocrómica, eritrosedimentación acelerada ( VSG 95 mm/h), leucocitosis (18,000 células) con predominio de PMN y linfocitosis. Lámina periférica con trombocitosis Hematíes hipocrómicos y anisocitosis.
Se realizaron marcadores de respuesta inflamatoria aguda como Pro-BNP y procalcitonina y marcadores tumorales pulmonares como antígeno carcino embrionario(CA), alfafetoproteina y Cypra 1.89 siendo estos negativos.
Los estudios de imagenología mostraron en el RX de Tórax una imagen tumoral bien definida de contornos redondeados en región clavicular izquierda. Opacidad redondeada heterogénea, que se proyecta infra clavicular en lóbulo superior derecho. (Figura 1)
La Tomografía computarizada confirma y define mejor las lesiones antes descritas, en tanto describen en el hemitórax derecho una imagen nodular hipodensa de contornos irregulares. (Figura 2)
Las imágenes mostradas resultan muy sugestivas de una lesión tumoración de vértice de pulmón las cuales asociadas a manifestaciones generales constitucionales y extra-articulares resultan sustentables para establecer el diagnóstico de cáncer de pulmón con posibles lesiones metastásicas contra laterales. No obstante resultan varios los posibles diagnósticos a diferenciar por lo cual constituye un reto la toma de decisiones e imponer un tratamiento adecuado atendiendo al riesgo beneficio.
Se decidió la realización de fibro- Broncoscopia flexible diagnóstico terapéutica con estudio histológico por biopsia de pulmón, la cual revelo la presencia de material constituido con abundantes neutrófilos con detritus celulares con áreas de absceso y otras áreas con presencia de vasculitis necrotizante con obstrucción de paredes vasculares, algunas de ellas con aspecto granulomatoso, células de aspecto epitelioide formando grupos, no descartándose la posibilidad de vasculitis granulomatosa.
Se realizó evaluación y discusión conjunta con la especialidad de reumatología para precisar diagnóstico, tratamiento y la conducta a seguir.
Evaluamos los resultados de otros estudios realizados, en los cuales se encontró positividad para el factor Reumatoideo, Proteína C reactiva y se realizaron estudios inmunológicos para anticuerpos P-ANCA, y C-ANCA los cuales arrojaron resultados positivos. Los valores obtenidos de los ANA, anti-DNA de doble cadena y de las pruebas de función renal fueron negativos.
Evolutivamente la paciente desarrolló intensa fotofobia, ambos ojos rojo estableciéndose el diagnóstico por oftalmología de conjuntivitis-uveítis.
Constatamos manifestaciones parestésicas severas en ambos miembros inferiores en forma de bota como expresión de mononeuritis múltiple corroborada por los estudios neuro-electrofisiológicos realizados.
Con los datos y elementos clínicos presentes en la paciente, con un síndrome febril y general persistente, manifestaciones pulmonares, que remedaban un tumor de vértice de pulmón, pero sin histología tumoral neoplásica maligna, predominio de lesiones granulomatosas incluso abscedadas, asociadas a manifestaciones oftalmológicas, neurológicas, en el contexto de la positividad de los anticuerpos ANCA definimos el criterio diagnóstico de GW y se decidieron cambios en el tratamiento con medidas de soporte general, fuerte tratamiento de amplio espectro específico con otras drogas luego de la falta de respuesta a ceftriaxona y trifamox parenteral por lo que se decidió continuar con meropenen y clindamicina durante 14 días. Asociado a ello se instauró tratamiento con pulsos de 500 mg de metil prednisolona IV por 5 días, seguidos de prednisona a dosis de 0.5 a 1 mg /kg/dia vía oral, e inicio de pulsos de ciclofosfamida 750 mg/mensual ajustada según peso y superficie corporal de la paciente con la función renal normal.
La evolución de la paciente ha sido muy positiva desde el punto de vista clínico y radiológico (Figura 3) con regresión de toda la sintomatología, los resultados de los exámenes complementarios evolutivamente y de la imagen radiológica, que llegó a borrar las lesiones antes reportadas completamente. Se decidió el alta hospitalaria luego de 30 días de su ingreso. Continúa con el protocolo de tratamiento de su enfermedad por consultas externas con 60 mg de prednisona oral en régimen de descenso, y bolos mensuales de ciclofosfamida hasta la inducción, luego de los cuales se proseguirá con drogas citotóxicas como terapia de mantenimiento y con seguimiento por la Especialidad de Reumatología y Medicina Interna.
DISCUSIÓN
La GW es una enfermedad rara que para su diagnóstico resulta necesario tener presente las proteiformes manifestaciones clínicas y de laboratorio capaces de ser expresadas en esa enfermedad.
En esta ocasión, al igual que en otros reportes, se presentó una paciente femenina, de 55 años de edad período en el cual se ha señalado como de elevada frecuencia de aparición esta afección, y que oscila entre 35-55 años, con predominio en mujeres y de color de la piel blanca, aunque puede ocurrir en cualquier edad, incluso edades más tempranas como la infancia y en pacientes del sexo masculino.4
Los antecedentes de infecciones respiratorias anteriores y de síntomas constitucionales como pérdida de peso, astenia y anorexia han sido señalados por varios autores como sospecha clínica de la enfermedad.8-9
Esta paciente presentó síntomas constitucionales con mialgias, artralgias, artritis y fiebre prolongada, astenia, anorexia síntomas inespecíficos que se pueden presentar en múltiples enfermedades entre ellas infecciosas, inflamatorias y tumorales. De manera particular suelen presentar manifestaciones respiratorias con traducción radiológica en un porcentaje importante de los casos que alcanza el 90 %. En ocasiones pueden estar tomado el tracto respiratorio superior y en ocasiones ambas áreas. De esa manera los pacientes suelen dividirse en aquellos que en su espectro de presentaciones clínicas presentan una enfermedad limitada que afecta el tracto respiratorio superior,10-11 en tanto otros tienen una enfermedad grave que toma también los pulmones e incluso afecta los riñones y otros órganos causando glomerulonefritis evento que no constatamos de inicio en nuestro caso.12
Nuestra paciente sólo presentó afectaciones del tracto respiratorio bajo, con severas lesiones pulmonares abscedadas que demandaron una fuerte terapia antibiótica. No sufrió complicaciones frecuentes como la hemorragia pulmonar que ensombrece el pronóstico. Se ha reportado que es muy rara la presencia de síntomas pulmonares de forma aislada, en ausencia de afectación del tracto respiratorio superior. El tracto respiratorio inferior se suele afectar en alrededor del 85% de los casos presentando como ocurrió en nuestra paciente, cuadro de tos, disnea, dolor torácico de tipo pleural. Pueden observarse como ya apuntamos derrame pleural, hemoptisis. Son frecuentes los nódulos pulmonares con tendencia a la cavitación e infiltrados pulmonares visible en la radiografía.13
Además presentó elementos que traducen manifestaciones multisistémicas como mononeuritis y conjuntivitis-uveítis. Es de señalar que dichas manifestaciones clínicas se presentaron gradualmente y son quejas frecuentes entre las pacientes con GW.
Cuando se sospecha una vasculitis primaria, el diagnóstico diferencial debe incluir enfermedades contagiosas, neoplásicas y otras formas de vasculitis.
Dentro de los hallazgos de laboratorio, la anemia ligera y la leucocitosis son
Comunes de encontrar en las enfermedades reumáticas de tipo inflamatorio. Las citoquinas pro inflamatorias han sido señaladas como las responsables de estos trastornos así como lo auto anticuerpos que cobran relevancia en el caso de las vasculitis sistémicas asociadas a ANCAs. Estos anticuerpos estuvieron presentes en nuestro caso reportado y su positividad evidencia el potencial trastorno inmunológico subyacente. Los ANCA han sido descritos como anticuerpos con una elevada correlación clínica, formando parte de los criterios actuales para establecer el diagnóstico de la enfermedad.14,15
La enfermedad de Wegener se caracteriza por asociarse con la presencia de ANCA, que a su vez se utilizan para monitorizar la respuesta al tratamiento. Se han descrito títulos elevados de c-ANCA en más del 90 % de los pacientes con enfermedad activa generalizada, y del 40-70 % de los pacientes con enfermedad activa localizada.16-18
Entre los pacientes con GW los estudios anatomopatológicos, juegan un papel fundamental y son considerados un factor de innegable valor en el diagnóstico de certeza de la GW. En nuestra paciente resultó difícil establecer el diagnóstico de certeza para lograr definir la terapéutica específica y efectiva para alcanzar el control o la curación. Los estudios de los especímenes histológicos nos mostraron la presencia de un proceso inflamatorio vascular de tipo leucocitoclástico con predominio de neutrófilos y la granulomatosis considerados como el principal hallazgo histopatológico y anatomopatológico de la enfermedad.
Una vez establecido el diagnostico positivo logramos diferenciar este proceso patológico y descartar la presencia de una tumoración pulmonar, pese a las evidencias clínico radiológicas que inicialmente nos imponía el caso y orientaba hacia un proceso neoplásico.
En este caso se comenzó de forma rápida tratamiento con esteroides y ciclofosfamida. Para la mayoría de los investigadores se acepta hoy día que los esteroides constituyen la piedra angular del tratamiento de las vasculitis sistémicas dentro de las que se incluye la GW. Los esteroides presentan una acción rápida logrando modular el proceso inflamatorio que constituye la base etiopatogénica de la enfermedad.19,20
Aunque en la mayor parte de los pacientes resultan insuficientes y precisan del uso de drogas inmunosupresoras como la ciclofosfamida, el metotrexate, la azatioprina entre otras cuyos buenos resultados han sido probados en varias series.
De igual modo existen otras modalidades terapéuticas que han sido ensayadas con buenos resultados. Una serie de pacientes han respondido satisfactoriamente al uso de micofenolato mofetil, ciclosporina, e incluso drogas biológicas como los anti-TNF, cuyos mejores resultados se obtienen en la etapa de mantenimiento terapéutico, y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.
En ocasiones resulta mandatorio introducir acciones terapéuticas de tipo intervencionistas en pacientes con afección del tractus respiratorio superior, a nivel de cavidades nasales, senos peri nasales, tabique nasal, y tráquea, en los que se puede instaurar tratamiento local, cuando el paciente está sintomático. Se pueden utilizar corticoides tópicos o intra lesiónales, desbridamiento de la vía aérea utilizando terapia con láser, electrocauterio, dilataciones locales con balón o, stent y ocasionalmente traqueotomías. La elección del tipo y tiempo del procedimiento depende de la experiencia del equipo tratante y sólo debe ser hecha en centros de referencia. Las diferentes acciones terapéuticas disponibles hoy día, hacen que la realización de traqueotomía se demore o no sea necesaria, a pesar de que en algunas series hasta 40 % de los pacientes la requieren por progresión irreversible de la estenosis.21,22
Si bien nuestra paciente no ha sido tributaria de estas formas de abordaje terapéutico, y las acciones solo fueron intervencionistas a nivel pulmonar, contamos con otras experiencias de nuestra serie de casos por publicar entre los cuales una paciente con esta entidad y con características similares en general ha precisado de intervenciones a nivel de la nariz por lesiones granulomatosas destructivas a nivel del cartílago nasal y de la raquea con traqueotomía por estenos permanente lo cual aporta una enseñanza válida pues ha alcanzado una supervivencia de más de 20 años.
Cabe destacar, que con anterioridad, la GW era considerada una enfermedad de mal pronóstico, con una mortalidad superior al 80 % en el primer año, principalmente por falla pulmonar o renal. Sin embargo, en la década de los 70 ́s, cuando Fauci y Wolff, introdujeron la combinación de cortico esteroides y ciclofosfamida, se modificó la evolución de la enfermedad, al permitir un incremento en la tasa de remisión y prolongar la supervivencia, entre el 75-90 %. El protocolo terapéutico que integra los efectos de los esteroides y la ciclofosfamida vía EV, durante la etapa de inducción, fue escogido para nuestra paciente, debido a que nos ha resultado como el más efectivos en nuestra modesta experiencia y en base a los reportes de la literatura internacional. Actualmente, el tratamiento inicial o de inducción a la remisión, implica el uso de terapia inmunosupresora intensiva con la finalidad de controlar la actividad de la enfermedad, que en la mayoría de los casos se alcanza de tres a seis meses, mientras que la fase de mantenimiento, tiene como objetivo mantener la remisión y disminuir los efectos adversos asociados a los inmunosupresores, entre ellos la ciclofosfamida fundamentalmente cuando es usada por vía oral. En las formas generalizadas, cuando existe afección renal y hemorragia pulmonar, se prefiere su administración por vía intravenosa.23
CONCLUSIONES
El diagnóstico de la GW es una de las más difíciles tareas a las que cualquier clínico puede enfrentarse. La presencia de una amplia constelación de hallazgos clínicos, serológicos, histológicos y de imagen debe considerarse en su justa medida después de un ejercicio clínico completo. Una apropiada orientación diagnóstica, que considere los diagnósticos diferenciales más adecuados a cada paciente particular y su entorno, es la piedra angular para el diagnóstico oportuno. Estas dificultades son un reto para cualquier médico, que se enfrenta a una enfermedad con elevado riesgo para la vida, un pronóstico grave y discapacidades importantes que puede remedar un proceso tumoral neoplásico de pulmón cuyas implicaciones clínico terapéuticas distan diametralmente del tratamiento que se le ofrece a pacientes con enfermedades inflamatorias vasculíticas de tipo autoinmunes como la GW.
El reporte y experiencias resultantes de este reporte de casos pueden ayudar a los interesados en este tema y especialistas que atienden a este tipo de pacientes en desarrollar un mejor desempeño científico a futuro mediato.
