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INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en la mayoría de los países desarrollados. Estas enfermedades han sido la principal causa de mortalidad en Cuba por más de cuatro décadas. Para el 2030 se prevé que las enfermedades del sistema cardiocirculatorio continúen siendo la principal causa de muerte a nivel global1. La enfermedad crónica del hígado es una enfermedad con alta incidencia y prevalencia en todo el mundo, y representa la novena causa de mortalidad en Cuba, con un incremento gradual en los últimos años2.
La cirrosis hepática (CH), enfermedad progresiva del hígado, se caracteriza por fibrosis del órgano debido al daño hepático crónico que genera alteración de la función hepática y cambios estructurales que llevan a la hipertensión portal3.
La asociación entre esta enfermedad y el aparato cardiovascular fue descrita hace más de 50 años por Kowalski y Abelmann4 en un grupo de cirróticos alcohólicos. Aunque inicialmente se pensó que la alteración era secundaria a miocardiopatía alcohólica, se pudo demostrar, en estudios posteriores, que los cambios cardiocirculatorios estaban presentes en pacientes con CH, independientemente de la causa5. Desde entonces, múltiples publicaciones han descrito diversas alteraciones cardíacas en esta enfermedad, aunque ha sido en los últimos años cuando mejor se han caracterizado6.
La miocardiopatía cirrótica es una disfunción cardíaca, recientemente reconocida como enfermedad clínica, presente en los pacientes con CH, en ausencia de otra enfermedad cardíaca. Se caracteriza por alteraciones en la función diastólica y de la contractilidad del ventrículo izquierdo (VI), cambios estructurales en las cámaras cardíacas, así como alteraciones electrofisiológicas (alargamiento del QT) y movimiento de marcadores séricos de estrés miocárdico7-9.
La información sobre la epidemiología de la miocardiopatía cirrótica es muy limitada, debido a lo difícil de su diagnóstico por una función cardíaca normal en reposo. La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante la fase de descompensación clínica de la CH en la que se presentan las características de insuficiencia cardíaca diastólica o de gasto elevado5,10.
Los mecanismos patogénicos de estos cambios cardiovasculares son multifactoriales, donde destacan las alteraciones en la regulación neurohumoral y vascular5. La disminución en la resistencia vascular periférica es el resultado de complejos mecanismos relacionados con la presencia de comunicaciones arteriovenosas, incremento en los niveles de vasodilatadores circulantes -debido a una disminución de su degradación en el hígado enfermo- y al paso de estos a través de colaterales portosistémicas, desarrolladas debido a la estimulación de la angiogénesis por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Algunos estudios señalan el papel importante de potentes vasodilatadores en los pacientes con CH como: el óxido nítrico, los cannabinoides endógenos, el péptido natriurético cerebral, el péptido gen relacionado con la calcitonina y la endotelina-311.
Por otra parte, existe un incremento del volumen plasmático, pero con una disposición desigual que determina una hipovolemia central relativa por su redistribución hacia el flujo esplácnico, lo que genera la activación de barorreceptores y de sistemas vasoconstrictores, como el nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que favorecen mayor retención de líquidos11,12.
El curso clínico de los pacientes con CH puede verse complicado por dos alteraciones de baja prevalencia, pero elevadas morbilidad y mortalidad, las cuales pueden llevar a la disfunción ventricular derecha y se basan en la ecocardiografía para su diagnóstico: el síndrome hepatopulmonar (SHP) y la hipertensión portopulmonar, las que han cobrado especial interés en la actualidad en relación al éxito del trasplante hepático (TH) ortotópico13.
En los últimos cincuenta años se han desarrollado diversas herramientas clínicas con el propósito de realizar una valoración pronóstica de los pacientes con CH. Una de las más conocidas y utilizadas es la escala de Child-Pugh14. Más de un tercio de los pacientes en estadio C (puntuación ≥10) de Child-Pugh, que están en lista de espera, pueden fallecer al cabo de un año; por el contrario, los pacientes en estadio B (puntuación entre 7 y 9) tienen una probabilidad de sobrevivir a los 5 años superior a 80%, mientras que los pacientes en estadio A (puntuación entre 5 y 6) tienen una supervivencia a los 5 años superior a 90% sin trasplante15.
Respecto a las características de la miocardiopatía cirrótica, la prolongación del QT y la disfunción diastólica están presentes en la mayoría de los pacientes con CH que tienen una puntuación de Child-Pugh B o C (representa insuficiencia hepática de moderada a grave). En múltiples investigaciones se ha descrito una clara relación entre la gravedad de la enfermedad hepática y esta escala5,11,13.
La ecocardiografía es considerada el estudio de imagen ideal, en reposo, para el diagnóstico de la miocardiopatía cirrótica16,17. Resulta una prueba excelente, con una seguridad del 95% y es especialmente útil para excluir la existencia de hipertensión portopulmonar con un valor predictivo negativo de 100%12,17; además, permite descartar, en el mismo examen, otra posible causa de hipertensión pulmonar, evaluar la función cardíaca y estimar la presión en la arteria pulmonar5,18.
Entre los hallazgos relacionados con la miocardiopatía cirrótica, la prolongación del intervalo QT corregido (>440 mseg), se encuentra en el 30-60% de los pacientes con CH; la dispersión del QT y la incompetencia cronotrópica también han sido descritas como hallazgos frecuentes5,12,19. La detección de todos los pacientes con SHP, al aplicar un umbral de diagnóstico de PaO2 < 70 mmHg en reposo con oximetría de pulso en aire ambiente y la realización de ecocardiografía durante la evaluación para el TH, representan una meta razonable para identificar a los pacientes que calificarán para el trasplante20.
La comprensión del efecto de la enfermedad hepática en el sistema cardiovascular y el diagnóstico de las comorbilidades que presenta el paciente contribuye a la estratificación adecuada, el pronóstico y la toma de decisiones en el paciente con CH, más aún en aquellos con indicación de TH, lo que facilitaría el tratamiento, así como la disminución de la incidencia de complicaciones cardiovasculares graves en el postoperatorio.
Con la presente investigación se pretende contribuir a la toma de decisiones terapéuticas tempranas que modifiquen, de forma importante, la evolución de la enfermedad hepática y cardiovascular, y la morbilidad y mortalidad post-TH, al tener en cuenta que el Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas (CIMEQ) es una institución de referencia nacional en el TH en Cuba. Muchos son los pacientes evaluados en las consultas de Cardiología en su preparación para el trasplante de órganos, como única opción de sobrevida. El mejor diagnóstico de estas alteraciones implicará una mejor conducta a seguir en la preparación para la cirugía y posteriormente en el postoperatorio, con mejores resultados de manera general.
Todo lo anterior justifica la intención de realizar esta investigación con el propósito de determinar las manifestaciones cardiovasculares en pacientes con CH de acuerdo a la etiología de la enfermedad y así, contribuir a la toma de decisiones investigativas y terapéuticas más adecuadas.
MÉTODO
Se realizó un estudio observacional descriptivo, transversal, en pacientes con CH atendidos en el CIMEQ por protocolo de estudio de trasplante de hígado, en el período comprendido entre diciembre de 2013 y noviembre de 2015. El universo de estudio estuvo constituido por el total de pacientes con cirrosis hepática atendidos en consultas de Gastroenterología y Cardiología del CIMEQ, de acuerdo al protocolo de TH.
Criterios de exclusión
Se excluyeron pacientes con:
Cardiopatía isquémica.
Diagnósticos previos de otras miocardiopatías.
Enfermedades crónicas descompensadas (diabetes mellitus, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, trastornos de función tiroidea, enfermedad pulmonar crónica).
Pacientes con hipertensión pulmonar previa al diagnóstico de enfermedad hepática.
Enfermedad neoplásica.
Al tomar en cuenta los criterios de inclusión y exclusión, la muestra quedó conformada por 95 pacientes, a los cuales se les pudieron realizar los diferentes estudios señalados. La clasificación de Child-Pugh se aplicó según las recomendaciones de Wang et al21.
Protocolo de ecocardiograma
El estudio transtorácico se realizó con el sonógrafo iE33 (Phillips). En el análisis de modo M, bidimensional y Doppler se tomaron vistas ecocardiográficas estándar (ejes paraesternal largo y corto, apical de 2 y 4 cámaras), para evaluar la anatomía de las cámaras cardíacas y las funciones global y segmentaria de ambos ventrículos. Con modo M desde las vistas paraesternales se midieron los diámetros telediastólicos y telesistólicos del VI, el grosor del septum y la pared posterior. La fracción de eyección del VI se calculó como índice de función sistólica por el método de Simpson, descrito en la literatura22. Se estudió la función diastólica mediante el Doppler pulsado con la determinación de la velocidad del perfil de flujo transmitral; el volumen muestra se posicionó en el extremo distal de las valvas de la mitral desde la vista apical de 4 cámaras. Se determinaron las diferentes variables de función diastólica del VI ya tratadas, y se caracterizó el patrón de relajación de cada paciente. Como complemento del estudio de la función diastólica del VI se usó la imagen de Doppler tisular del anillo mitral lateral23,24. La presión sistólica de la arteria pulmonar se calculó mediante la determinación del gradiente transtricuspídeo y la presión de la aurícula derecha; se utilizó para obtener dicho gradiente el Doppler continuo posicionado a nivel de la válvula tricúspide en la vista bidimensional apical de 4 cámaras, o en eje corto paraesternal en grandes vasos. La presión auricular derecha se determinó a través de la evaluación del movimiento inspiratorio de la vena cava inferior en modo bidimensional o M22,24. La presión media pulmonar se calculó mediante la determinación del tiempo de aceleración pulmonar con el Doppler pulsado, posicionado en la válvula pulmonar en el eje paraesternal corto a nivel de los grandes vasos, según las recomendaciones de Feigenbaum et al22.
Análisis estadístico
Se utilizaron las historias clínicas de los pacientes ingresados para obtener toda la información necesaria. Los datos obtenidos fueron plasmados en una ficha de recolección elaborada al efecto.
El programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versión 20.0 fue utilizado como el instrumento estadístico. Las variables cualitativas se expresaron con medidas de resumen para este tipo de variables (frecuencia y porcentaje), y para las cuantitativas se utilizó la media ± desviación estándar, según su distribución.
La pruebas t de Student y Anova de un factor fueron usadas para comparar medias entre dos o más grupos de variables, respectivamente. Se tomó como intervalo de confianza el 95%, con una p<0,05 para la aceptación e interpretación de los resultados, los que se representan en tablas y gráficos, y se analizaron y cotejaron contra la literatura nacional y extranjera consultada, lo que nos permitió llegar a conclusiones y emitir recomendaciones.
Consideraciones bioéticas
En la realización de este estudio se respetaron las bases éticas de las investigaciones en seres humanos, plasmados en los acuerdos de la Asociación Médica Mundial, Declaración de Helsinki. Se obtuvo la aceptación libre del paciente, previamente informado de que sería sometido a procedimientos diagnósticos inocuos. El proyecto de investigación obtuvo la aprobación del Comité de Ética del CIMEQ.
RESULTADOS
En el estudio se presentan los resultados de las variables ecocardiográficas, electrocardiográficas y el estado de la oxigenación arterial, según la clasificación de Child-Pugh. De las variables ecocardiográficas, muestran diferencias significativas, entre los estadios de gravedad de la cirrosis hepática, las ondas S’ (p=0,03) y A (p=0,03), y la presión sistólica del tronco de la arteria pulmonar (p=0,004) (Tabla y Figuras 1-4).
Tabla Variables ecocardiográficas, electrocardiográficas y estado de la oxigenación arterial en pacientes con cirrosis hepática según la clasificación de Child-Pugh. Diciembre 2013 - Noviembre 2015.
Las variables relacionadas con las dimensiones, grosor y función global del VI no mostraron diferencias significativas; sin embargo, la media relacionada con la contractilidad regional de dicho ventrículo, expresado en la onda S’, muestra una tendencia significativa al acercamiento a los valores anormales a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, según el estadio de Child-Pugh (Tabla y Figura 1). Igual comportamiento se observa en la excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE), el cual refleja el estado de la función sistólica del ventrículo derecho, aunque sin diferencias significativas (p>0,05).
Figura 1 Distribución de las ondas S' según el estadio de Child-Pugh. DE, desviación estándar; EE, error estándar.
Con respecto a las variables relacionadas con la función diastólica no hubo diferencias significativas a excepción de la onda A, con una media más elevada en el estadio C de la enfermedad, el resto de las variables no tuvieron diferencias importantes, aunque en la relación E/e' y E/A la tendencia de sus medias fue lineal con una disposición a valores más cercanos a los anómalos mientras más grave es la enfermedad, a pesar de encontrarse estos dentro del rango normal (Tabla y Figura 2).
Figura 2 Distribución de las ondas A según el estadio de Child-Pugh. DE, desviación estándar; EE, error estándar.
En relación a las presiones pulmonares, la presión media no presentó divergencias relevantes entre los grupos de clasificación. Comportamiento diferente tuvo la presión sistólica pulmonar donde se observó una media significativamente más prolongada en los estadios B y C de Child-Pugh, que son los de mayor gravedad (Tabla y Figura 3).
Figura 3 Distribución de la presión sistólica del tronco de la arteria pulmonar según el estadio de Child-Pugh. DE, desviación estándar; EE, error estándar.
El QT corregido se hizo más prolongado a medida que aumentó la severidad de la cirrosis hepática, aunque sin diferencias significativas (Tabla).
Se muestra el estado de la oxigenación sanguínea a través de la presión arterial de oxígeno (PaO2) en la gasometría y la oximetría de pulso. La PaO2 tuvo diferencias manifiestas con una tendencia al acercamiento de la media a valores anormales en los estadios B y C de la clasificación de Child-Pugh, respectivamente (Tabla y Figura 4).
DISCUSIÓN
Un número significativo de pacientes con CH, a quienes se les realiza TH, tienen una respuesta ventricular inadecuada al estrés hemodinámico generado por la reperfusión del injerto. Esta respuesta se correlaciona con complicaciones cardiovasculares postoperatorias y está vinculada a la presencia de alteraciones cardiovasculares previas que tienen en su base fisiopatológica a la propia CH11,25.
Con independencia del tipo de alteración cardíaca, durante el TH se produce una sobrecarga hemodinámica intensa y brusca, debida a cambios agudos en la precarga, la poscarga y la contractilidad, el pinzamiento y despinzamiento de los grandes vasos, la reperfusión del injerto y las pérdidas hemáticas, que pueden ser significativas a pesar de la estrategia quirúrgica para modular el impacto cardiovascular11,25.
La determinación de la capacidad funcional del corazón, para superar el estrés hemodinámico de la cirugía, es importante no solo por las complicaciones intraoperatorias derivadas de una función cardíaca insuficiente, sino por el efecto que estas pueden tener sobre la morbilidad y mortalidad pos-TH. De hecho, la enfermedad cardíaca es la tercera causa de morbilidad pos-TH, tras las infecciones y el rechazo del injerto6,25,26.
El CIMEQ es centro de referencia nacional de trasplante de hígado. El estudio realizado describe las manifestaciones cardiovasculares de los pacientes con CH en protocolo de TH en dicha institución, con el que se pretende contribuir en la toma de decisiones terapéuticas tempranas que modifiquen, de forma importante, la evolución de la enfermedad hepática y la morbilidad y mortalidad postrasplante, relacionada con el aparato cardiovascular.
Con respecto a las variables ecocardiografías y electrocardiográficas estudiadas y su relación con la severidad de la enfermedad hepática según la clasificación de Child-Pugh, la media en todas ellas estuvo en relación con los rangos de normalidad para dicha clasificación excepto en la onda S’ (p=0,03), la onda A (p=0,03) y la presión sistólica de la arteria pulmonar (p=0,004). La tendencia observada fue a la aproximación a los rangos patológicos a medida que aumentó la gravedad de la enfermedad hepática. Se ha señalado un incremento del engrosamiento de la pared ventricular; sin embargo, no se ha descrito una clara relación con el estadio de la enfermedad hepática5,10,27. En un análisis retrospectivo que incluyó 802 fallecidos por CH, a los cuales se les realizó autopsia, se observó una muestra significativa con un engrosamiento patológico de las paredes ventriculares (53,2%), con un predominio del VI (31,0%) y, en menor grado, el ventrículo derecho (9,3%) o ambos (12,9%), y la insuficiencia cardíaca fue la causa de muerte en un 25,8% de los pacientes28.
La determinación de los volúmenes cardíacos en pacientes con CH ha dado resultados diferentes, en dependencia de los métodos utilizados. En algunos estudios ecocardiográficos la medida del VI fue normal29,30; sin embargo, en otros trabajos publicados se han apreciado aumentos de los volúmenes telesistólico y telediastólico del VI31. También se ha observado que los casos de CH por alcohol presentaron de manera significativa mayor VTDVI, seguidos de las de causa viral, criptogénica y autoinmune, en ese orden, lo que es consecuente con el hecho de que en esa misma disposición se comportaron las variables de la función diastólica, y refleja modificaciones en la tensión de la pared ventricular5. Por otra parte, en un estudio cubano concluido recientemente32, los diámetros ventriculares fueron normales.
En relación con la asociación de la fracción de eyección del VI y la gravedad de la enfermedad hepática, según las clasificaciones descritas, algunos estudios han informado valores normales19,23, incremento en otros33,34, disminución de sus valores sin relación con la gravedad de la enfermedad35,36) y empeoramiento a medida que la enfermedad es más grave5,27,29.
Varios estudios han demostrado la existencia de disfunción cardíaca latente en el paciente con CH, síntomas que quedan enmascarados por la circulación hiperdinámica y la baja resistencia vascular periférica, propia de la enfermedad de base, lo que justifica una función ventricular normal o su incremento relativo hasta ser diagnosticados durante la fase de descompensación clínica de la CH en la mayoría de los pacientes33. En una investigación realizada en Cuba no se demostró alteración de la función sistólica en reposo32, resultado que coincide con esta investigación. Aunque son pocas las investigaciones que abordan la onda S’ del anillo mitral lateral y el TAPSE, en estas no se señalan diferencias significativas entre ellas y la clasificación etiológica, ni la gravedad de la CH, ni la presencia de hipertensión portopulmonar o SHP37.
Las variables que definen la disfunción diastólica se mostraron dentro del rango de la normalidad; con respecto a la onda A presentó resultados significativamente más altos a medida que aumentó la gravedad de la CH, según la clasificación de Child-Pugh. Igual comportamiento se observó en la onda e' y en la relación E/e’, pero dentro del rango de la normalidad, sin diferencias significativas.
Se sabe que, ecocardiográficamente, el patrón típico de disfunción diastólica es una reducción del pico de la onda E con un aumento de la contracción auricular (onda A), lo que se traduce en una reducción en la relación E/A, que se ha confirmado también en pacientes con CH, lo que indica la presencia de una disfunción diastólica en esta enfermedad, que es más acentuada si existe ascitis5.
La información disponible en la literatura sobre los hallazgos ecocardiográficos no exhibe resultados uniformes, quizás debido a sesgos en la selección de los pacientes y a las diferencias en la elección de las medidas ecocardiográficas, que dependen en mayor o menor grado de la carga de volumen, factor preponderante en pacientes con CH. En este sentido, Dowsley et al35 proponen el empleo del Doppler tisular y la relación E/e' como buen predictor del riesgo de desarrollar fallo cardíaco post-TH.
En todos los casos revisados en la literatura internacional, existe un incremento de la disfunción diastólica, medida por sus variables ecocardiográficas, en los pacientes con CH. Sin embargo, varios estudios han informado que dichas alteraciones no son exclusivas de estadios avanzados de la enfermedad36-38. Otras series5,10,33,38 sí establecen una clara relación con las puntuaciones y escalas ya mencionadas.
En otro estudio realizado en Cuba39, los pacientes con disfunción diastólica presentaron valores significativamente menores de la onda E y mayores de la onda A, con un cociente E/A < 0,8 en un grupo importante de los casos (40%). El resto de las variables no sufrió cambios de relevancia, similar a lo encontrado en nuestra investigación.
El conocimiento de la presencia de disfunción diastólica en el paciente con CH es de gran importancia, pues se comporta como una enfermedad cardíaca subclínica cuyo diagnóstico se ha relacionado directamente con un incremento de la mortalidad postrasplante por causas cardiovasculares5,27,40. Se plantea que guarda relación con alteraciones en la relajación, debido a anormalidades en el intercambio de calcio a través del retículo sarcoplásmico. En un estudio estadounidense se demostró su asociación con el riesgo incrementado de rechazo al injerto o su fallo agudo35; no obstante, otros estudios no encontraron afectación en la supervivencia del paciente41.
En nuestra serie, la media de las presiones pulmonares se mantuvo dentro de la normalidad, aunque se debe destacar que para la clasificación de Child-Pugh, la presión sistólica pulmonar mostró resultados significativamente superiores en los estadios más avanzados. Estos resultados no coinciden con la bibliografía revisada6,28,42,43; de hecho, una investigación realizado por Krowka et al44) plantea que la gravedad de la enfermedad hepática crónica, determinada mediante la escala de Child-Pugh, no se asocia con la presencia ni con la gravedad de la hipertensión pulmonar. No obstante, múltiples estudios entre los que destaca el registro REVEAL, muestran un valor predictivo independiente de mayor riesgo de mortalidad en aquellos pacientes cirróticos con hipertensión portopulmonar y clasificación de Child-Pugh B y C25,45,46; en los cuales se producen efectos deletéreos a nivel de supervivencia, ya que la sobrevida media a 5 años es de 10-50%44. En otra serie, los que tuvieron un tratamiento específico durante 12 meses mostraron una supervivencia de 74% y, a 5 años tan solo un 40%47. No se encontró otra literatura nacional relacionada con el tema.
El alargamiento del intervalo QT resulta la alteración electrocardiográfica más frecuente en este tipo de pacientes. En los casos estudiados se encontró una media dentro de parámetros normales, por debajo de 440 ms, aunque con una tendencia lineal al incremento de sus valores en los estadios más avanzados de la clasificación de Child-Pugh (B y C), lo cual coincide con los estudios internacionales revisados5,10,33,48,49, donde se ha demostrado esta relación directamente proporcional a la gravedad de la CH33,48-50. No se han encontrado estudios cubanos que relacionen dichas variables. Esta prolongación del QT también se ha relacionado con un incremento del riesgo de muerte súbita en pacientes con CH, independientemente de su causa, debido a taquicardia ventricular, particularmente torsión de puntas, aunque se destaca que estos casos suelen ser infrecuentes48,51. Sin embargo, estos cambios electrofisiológicos desaparecen después del TH en, al menos, la mitad de los pacientes48,49. El QT prolongado no contraindica la cirugía48,51; no obstante, según Zambruni et al48, varios autores plantean que su identificación precoz puede ser un signo de fácil diagnóstico y de gran utilidad para identificar aquellos pacientes con riesgo de presentar una miocardiopatía cirrótica.
Con respecto a las variables que evalúan la oxigenación arterial y su relación con la clasificación de Child-Pugh, se observaron diferencias significativamente superiores en la media de la PaO2, aunque en todos los casos dentro de parámetros normales. Y en relación con el grado de disfunción hepática, expresado por los estadios de esta misma clasificación, los estudios son contradictorios, pues un grupo importante muestra la no existencia de correlación con la gravedad de la CH y la presencia de SHP52-56, y otros estudios sí lo asocian a una mayor disfunción hepática57-59. Concretamente, el estudio con la mayor muestra encontró una relación independiente del SHP en el análisis univariado con una mayor puntuación de Child-Pugh y con la presencia de ascitis58.
Las formas más graves del SHP representan indicación absoluta para recibir un TH, lo que representa su terapia invasiva más definitoria60,61. Aproximadamente el 82% de los pacientes que reciben TH presenta resolución de la hipoxemia después de 15 meses de haberse realizado el procedimiento quirúrgico62.
CONCLUSIONES
En los pacientes con cirrosis hepática estudiados se evidenció un acercamiento progresivo a valores patológicos de las variables ecocardiográficas para el análisis de la función diastólica y las presiones pulmonares, así como el estado de la oxigenación arterial expresado por la PaO2, en los estadios más avanzados de la CH determinados por la clasificación de Child-Pugh.
