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INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca tiene una rápida tasa de incremento internacional en el fragmento de la población más envejecida y con incremento de la prevalencia de obesidad, diabetes mellitus e hipertensión arterial; sin embrago, su patogénesis es compleja y multifactorial. Existen datos clínicos y experimentales concluyentes que indican el papel central que juega el estrés oxidativo (EO) en la patogenia de la enfermedad1.
Las especies reactivas del oxígeno son formadas por la reducción incompleta de este gas durante la respiración normal en organismos aerobios. Estas especies son altamente reactivas e incluyen radicales libres que contienen uno o más electrones no pareados, como el anión superóxido (O2 •−) y el radical hidroxilo (OH•), y no radicales como el peróxido de hidrógeno (H2O2). Se ha estimado que entre 0,2-2,0% del oxígeno molecular consumido por la mitocondria in vitro puede ser convertido en anión superóxido por el intercambio en el trasporte de electrones, pero la cantidad producida de este anión in vivo puede ser menor. Además, con la respiración mitocondrial, el anión superóxido es generado por oxidasas NADPH (siglas en inglés de dinucleótido de nicotinamida-adenina-fosfato reducida), óxido nítrico sintetasa, xantina oxidasas, lipoxigenasas, mieloperoxidasas e isoenzimas del citocromo P450. Debido a que la producción de radicales libres es inherente a la fisiología normal, las células han incorporado ambos mecanismos (enzimático y no enzimático) de defensa antioxidante para mantener el balance redox. Las modificaciones en la homeostasis redox para el balance entre la generación de especies reactivas de oxígeno y los mecanismos antioxidantes endógenos resultan en el EO, el cual está implicado en la patogenia de varias enfermedades incluidas algunas del sistema cardiovascular2.
ESTRÉS OXIDATIVO
El EO puede contribuir al desarrollo del remodelado cardíaco y la fibrosis3,4, y estas adaptaciones cardíacas pueden finalmente contribuir al deterioro del miocardio5. Por ejemplo, ha sido demostrado que el EO incrementa la expresión de colágeno cardíaco tipos I y IV y fibronectina, y la disfunción de la contractilidad en ratas diabéticas6. También existe evidencia del papel que juega en el desarrollo de la fibrosis cardíaca dependiente de angiotensina II en ratas7 y ratones(8.
Existe evidencia que el contenido de glutatión (L-gamma-Glutamil-L-cysteinil-glicina) del ventrículo izquierdo es reducido en el fallo cardíaco9, e impera un particular interés en restaurar su contenido con la suplementación de un precursor por vía oral, la N-acetilcisteína (NAC), que reduce el EO y restaura la función y el daño cardíaco asociado en ratas9. Además, el tratamiento con NAC, reduce la expresión de una citocina proinflamatoria y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), cuyos receptores se expresan en estas ratas. Por tanto, el tratamiento con NAC reduce los niveles séricos de TNF-a, además de los de la metaloproteincinasa 9 de la matriz (MMP-9) y la metaloproteincinasa 2(MMP-2) en pacientes con infarto agudo de miocardio10. Estas citocinas y enzimas juegan un importante papel en el desarrollo de la fibrosis cardíaca, el remodelado y la consecuente disfunción del corazón.
La molécula de NAC se utiliza ampliamente como medicamento mucolítico; es decir, dirigido a fluidificar la mucosidad del tracto respiratorio. Se puede encontrar en forma de comprimidos efervescentes o como ingrediente de medicamentos antigripales11.
Es poco conocida su acción como antioxidante y, posiblemente, la NAC sea una de las moléculas antioxidantes más potentes a la cual, por supuesto, se le puede atribuir una aplicación terapéutica beneficiosa12.
Se han desarrollado una serie de moléculas que poseen una doble acción antioxidante, previenen la oxidación por quelación de cationes metálicos y atrapan los radicales libres. Entre ellas se encuentran la penicilamina, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide; el mesna (2-sulfaniletansulfonato de sodio), empleado como uroprotector en la quimioterapia asociado a ciclofosfamida, para evitar las cistitis hemorrágicas; y la N-acetilcisteína11,12. Esta última es un fármaco con presencia de un grupo mercapto (-SH) libre, que es el responsable de sus acciones terapéuticas. Por un lado, actúa como antioxidante al neutralizar los radicales libres antes de que estos reaccionen con cualquier estructura del organismo y, de este modo, evita el daño sobre estructuras celulares y también que se propague la génesis de radicales, que es muy frecuente una vez generados11. Al reaccionar estos radicales libres, la NAC se transforma, a su vez, en un radical (-S) que es mucho más estable (poco reactivo) debido a que: a) el gran tamaño del átomo de azufre le permite retener la carga electrónica y b) se inactiva fácilmente al formar dímeros mediante puentes disulfuro12.
Por otro lado, actúa como antioxidante preventivo, ya que los grupos mercapto y carboxílico son capaces de combinarse con cationes metálicos que actuarían como agentes quelantes y evitarían la formación rápida de nuevos radicales libres12. Además, cabe destacar que la NAC se asemeja al glutatión, que es el principal antioxidante destoxificante de la célula. De esta forma, intervendrá -entre otras cosas- en reacciones de fase II del metabolismo, lo que facilita la excreción de tóxicos y sustancias de distinta naturaleza, gracias a su carácter nucleófilo por la presencia del grupo mercapto (-SH)11.
ESTUDIOS CLÍNICOS Y EXPERIMENTALES
Hay investigadores que han tratado de reevaluar el mecanismo por el cual la NAC actúa como precursor de la síntesis de glutatión en el contexto de su actividad como antioxidante, de ahí que se hayan examinado algunos resultados de estudios recientes para establecer los prerrequisitos y valorar la actividad antioxidante inducida por NAC.
El cambio para compensar la hipertrofia ventricular izquierda durante el fallo cardíaco es un evento crítico en pacientes con elevación mantenida de la tensión arterial, como ocurre en la hipertensión arterial sistémica y la estenosis aórtica13. Existen múltiples mecanismos implicados en el desarrollo del fallo cardíaco, pero su fisiopatología aún no es completamente conocida14,15. Entre ellos se encuentra el EO que desempeña su papel en el remodelado cardíaco patológico y la transición a la insuficiencia cardíaca2,16; pero su importancia en inducir el daño del miocardio y la terapia antioxidante aún representa un problema de controversia en el tratamiento del fallo cardíaco17,18.
El glutatión es un tripéptido endógeno no proteínico constituido por 3 aminoácidos (cisteína, glutamato y glicina), importante en la defensa celular frente al EO19, y se sintetiza dentro de las células donde mantiene altas concentraciones20. En el fallo cardíaco hay cambios en el glutatión en estado reducido y su concentración total decrece en el miocardio21,22, por eso la NAC -molécula con propiedades antioxidantes que contiene grupos sulfhidrilos-, actúa como precursora de la cisteína en la síntesis de glutatión y su administración ha demostrado restaurar los niveles de glutatión y reducir el EO en ratas con infarto cardíaco21.
Por otra parte, la NAC atenúa la hipertrofia cardíaca y de los miocitos, la disfunción del ventrículo izquierdo, la fibrosis intersticial, y la propensión a las arritmias en diferentes modelos experimentales con daño cardíaco22,23. Sin embargo, sus efectos en el período de cambios para compensar la hipertrofia ventricular izquierda en el fallo cardíaco clínico no han sido bien establecidos. Por eso, en una Universidad de São Paulo, Brasil, se realizó una investigación con el objetivo de demostrar los beneficios de la NAC en la reducción de la fibrosis miocárdica para compensar la hipertrofia ventricular izquierda durante el fallo cardíaco en un modelo experimental de estenosis supravalvular aórtica inducida en ratas24. Los animales de experimentación se distribuyeron en 3 grupos de tratamiento y se evaluaron diferentes variables mediante ecocardiografía, análisis morfológico e histológico del ventrículo izquierdo y otros órganos, y otras técnicas de laboratorio que incluyen la cromatografía líquida de alta eficacia, y llegaron a la conclusión que el tratamiento con NAC restaura totalmente el glutatión en el miocardio, reduce el EO sistémico y miocárdico, produce cambios en la señalización de las proteínas cinasas activadas por mitógeno y atenúa la fibrosis miocárdica.
Existen otros estudios científicos en animales de experimentación, como el de Giam et al25, que han tenido como objetivo principal demostrar que la que NAC puede reducir el EO, el remodelado y la fibrosis en el fallo cardíaco. La miocardiopatía hipertrófica en muchas ocasiones progresa hacia la falla cardíaca con fracción de eyección preservada, debido a la alteración paulatina de la función diastólica con o sin repercusión en la función sistólica. La causa resulta imprecisa, pero se han relacionado varios factores de riesgo en la variedad de la enfermedad con predisposición genética, como ocurre en la miocardiopatía hipertrófica familiar; entre ellos, la hipertensión arterial y la hiperlipidemia, los cuales constituyen diagnósticos relacionados, que probablemente serán los más asociados en el futuro. Por eso existe el interés por varios tratamientos encaminados a minimizar la disfunción diastólica observada en esta enfermedad25.
No existen estudios investigativos que relacionen las fuertes implicaciones de las modificaciones redox en la miocardiopatía hipertrófica, debido a mutaciones en las proteínas sarcoméricas, y el papel potencial de las especies reactivas de oxígeno en las proteínas miofilamentosas para inducir la exacerbación del fenotipo de esta miocardiopatía. No obstante, estudios previos indican que la asociación de estas especies reactivas de oxígeno con las modificaciones de las proteínas sarcoméricas son, comúnmente, el mayor mecanismo de producción de las alteraciones de la función diastólica en la cardiomiopatía hipertrófica familiar.
Tsai et al26, demostraron el crecimiento significativo de miofilamentos en respuesta al Ca2+, con disfunción diastólica, que es -probablemente- la causa del remodelado cardíaco. Por su parte, Alves et al27 y Wilder et al28, en sendos estudios, evaluaron el estado redox y la función ventricular en ratones transgénicos, en un modelo de miocardiopatía hipertrófica familiar expresado por una mutación del gen de la tropomiosina, donde el residuo de ácido glutámico de la posición 180 fue sustituido por glicina (Tm-E180G). Los ratones(Tm-E180G) desarrollaron una disfunción diastólica grave, más hipertrofia y dilatación atrial izquierda a las 2 semanas de edad; además, presentaban signos tempranos de EO en la forma de modificaciones oxidativas crecientes de filamentos de miosina y activación de las señales de las proteínas cinasas activadas por mitógeno. El significado de estos estudios se extiende al hecho de la reversibilidad de la hipertrofia y dilatación del atrio izquierdo, además, aportan evidencias de mecanismos básicos de reversión de anormalidades diastólicas en la cardiomiopatía hipertrófica a nivel de los miofilamentos.
En relación con estos resultados se tiene la hipótesis de que el tratamiento con NAC, un precursor del glutatión, puede revertir el EO en modelos experimentales, así como la progresión a la hipertrofia y a la disfunción diastólica26,28.
