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INTRODUCCIÓN
El desarrollo científico ha hecho posible la detección cada vez más temprana de los diversos tipos de cáncer, por lo que existe la posibilidad de aplicar precozmente el tratamiento más oportuno y lograr mayor supervivencia de estos pacientes1; pero, a su vez, también ha aumentado el desarrollo de complicaciones cardiovasculares relacionadas con su tratamiento2.
Mattiuzzi y Lippi3 platean que, según estadísticas de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer representa la mayor carga mundial de enfermedad y discapacidad, en ambos sexos, seguida por la cardiopatía isquémica -que aun es la principal causa de muerte- y la enfermedad cerebrovascular. Además, los sobrevivientes de cáncer tienen 15 veces más probabilidades de desarrollar insuficiencia cardíaca2.
La quimioterapia es una estrategia terapéutica que puede producir cardiotoxicidad, efecto secundario bien establecido de varios medicamentos antineoplásicos, particularmente antraciclinas y trastuzumab2,4; y esta complicación representa la principal causa de mortalidad y morbilidad de origen cardiovascular en quienes sobreviven la enfermedad oncológica2,5. Por esta razón, la evaluación de la función miocárdica es fundamental para la toma de decisiones durante el seguimiento de este tipo de pacientes5. Con la técnica de speckle-tracking bidimensional (ST-2D) se puede determinar el grado de deformación de la fibra miocárdica y obtener una medida más directa de la función sistólica que la que aporta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)4,6, que se basa en medidas volumétricas, y es una medida poco sensible de la disfunción miocárdica temprana7,8.
El objetivo de este trabajo ha sido evaluar la función miocárdica mediante técnicas de deformación (strain) por ST-2D en pacientes con enfermedades oncológicas y tratamiento quimioterápico.
MÉTODO
Se realizó un estudio descriptivo longitudinal prospectivo en 21 pacientes, seleccionados de forma intencional, con diagnóstico de enfermedad oncoproliferativa e indicación de quimioterapia con trastuzumab, en el Hospital General de Fuerteventura Virgen de la Peña, España, entre enero de 2017 y mayo de 2020.
Ecocardiograma
A todos los pacientes se les realizó ecocardiograma transtorácico para evaluar la función ventricular antes del inicio del tratamiento y al finalizar la quimioterapia. En aquellos con ciclos prolongados, el segundo ecocardiograma se realizó a los 3 meses. Ningún paciente fue excluido de la investigación, en los que tenían una ventana acústica deficiente se empleó contraste ecocardiográfico (SonoVue) para definir mejor el borde endocárdico.
Los estudios se realizaron con un ecocardiógrafo Vivid S70 (General Electric, EEUU) y un transductor de 2,5 MHz. Se midieron la FEVI, por el método de Simpson biplano, y la deformación (strain) longitudinal global (SLG) con técnica de ST-2D en las vistas apicales de dos, tres y cuatro cámaras; además de las otras mediciones anatómicas y funcionales que se realizan en un ecocardiograma transtorácico completo, según las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Ecocardiografía (American Society of Echocardiography (ASE))9 y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular (European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI))10. Los estudios se efectuaron con el torso desnudo y en posición de decúbito lateral izquierdo, con sincronización electrocardiográfica.
Cardiotoxicidad
Según las recomendaciones de las guías y los documentos de consenso de la EACVI6, la Sociedad Española de Cardiología7 y la ASE11, se definió la presencia de cardiotoxicidad cuando se encontró una reducción de la FEVI > 10%, con FEVI final < 53%, o una reducción del SLG igual o mayor del 15% respecto a los valores iniciales, independientemente a la presencia o ausencia de síntomas de insuficiencia cardíaca.
Obtención y procesamiento de la información
El dato primario se obtuvo a partir de las historias clínicas y las informes ecocardiográficos, y fue procesado con la versión 24 del software estadístico SPSS (Statistical Package for Social Sciences). Para la comparación de las variables entre el primer y segundo ecocardiograma se aplicó la prueba t-Student para muestras pareadas.
Aspectos éticos
La realización del ecocardiograma forma parte del protocolo de atención y tratamiento a los pacientes con enfermedad oncológica, coordinado entre los servicios de oncología y cardiología del hospital donde se desarrolló este estudio. Pero para su inclusión en la investigación los pacientes firmaron el consentimiento informado. Sus datos solo se utilizaron con fines investigativos y se garantizó su confidencialidad.
Esta investigación cuenta con la aprobación del Comité de Ética del hospital antes mencionado.
RESULTADOS
La gran mayoría de los pacientes son mujeres (95,2%) y la edad promedio de la muestra, al momento del diagnóstico, fue de 53,8 años (rango entre 38 y 75). Predominó el carcinoma ductal infiltrante de mama (90,5%) y hubo poca prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, el más relevante fue el hábito de fumar (38,1%). La FEVI (63,2 ± 3,4%) y el strain longitudinal global (-19,9 ± 1,3%), de forma general, fueron normales (100%) antes del inicio de la quimioterapia (Tabla) y mostraron diferencias estadísticas significativas con los resultados posteriores a la aplicación del tratamiento (57,4 ± 9,6; p=0,02 y -18,0 ± 3,4; p=0,04; respectivamente); pero, de igual forma, dentro de parámetros normales, salvo en los pacientes con cardiotoxicidad (Figura 1).
Figura 1 Strain longitudinal global de una paciente con cardiotoxicidad. A. Antes de iniciar la quimioterapia (-18,8%). B. Posterior a la administración de trastuzumab (-13,3%; reducción del 29%).
Durante el seguimiento 5 pacientes (23,8%) presentaron síntomas de insuficiencia cardíaca, 1 (4,8%) tenía cardiotoxicidad y en los otros 4 (19,0%) se demostró ausencia de disfunción miocárdica, por lo que se pudo continuar el tratamiento con seguridad (Figura 2). El tratamiento fue suspendido en 3 pacientes (14,3%); pero solo en 2 de ellos (9,5%) por cardiotoxicidad detectada por ecocardiografía, incluido el que tuvo síntomas de insuficiencia cardíaca (Figura 3). En el tercero la suspensión fue debida a intolerancia a la quimioterapia.
DISCUSIÓN
La supervivencia después del cáncer ha aumentado considerablemente en las últimas décadas gracias, especialmente, a los avances terapéuticos (quimioterapia, radioterapia y cirugía)2; pero no se puede olvidar el aporte importante del diagnóstico por imágenes.
Con el paso de los años se han propuesto varias definiciones de cardiotoxicidad. La más comúnmente utilizada es la reducción del 10% de la FEVI respecto al valor basal, siempre y cuando esta segunda medición sea menor a 53-55%7, en dependencia del autor. Sin embargo, el SLG ha surgido como un marcador sensible de disfunción ventricular subclínica, y su uso ha ganado especial interés en el campo de la cardio-oncología para facilitar la detección temprana de esta complicación terapéutica4,7. Una reducción >15% del SLG del ventrículo izquierdo durante el tratamiento del cáncer identifica a los pacientes con mayor riesgo de una reducción posterior de la FEVI y el desarrollo de insuficiencia cardíaca4.
Los resultados de la investigación que se presenta coinciden con los de otros autores respecto a la edad de los pacientes, la incidencia del cáncer y su localización3-5,12,13. En 2018 se diagnosticaron un total de 18,08 millones de nuevos casos en el mundo, donde predominaron los tumores de pulmón, mama y próstata. En las mujeres, el cáncer de mama fue, con diferencia, el más frecuente (2,09 millones de casos) y en los varones, el de estómago (0,68 millones de casos) ocupó la tercera posición3.
La reducción general de la FEVI y el SLG posterior a la quimioterapia, encontrada en esta investigación, se explica por el escaso tamaño muestral donde las disminuciones extremas de los valores de estas variables, en los pacientes con cardiotoxicidad, produjeron una reducción significativa de la sumatoria general. Este resultado estadístico, aunque de escasa relevancia clínica -al permanecer dentro del rango de la normalidad-, podría responder al efecto depresor de la quimioterapia sobre la fibra miocárdica. De hecho, se reconoce que el tratamiento con anticuerpos monoclonales como el trastuzumab (utilizado en este estudio) puede producir un daño habitualmente reversible, tras su retirada, transitorio e independiente de la dosis -a diferencia del modelo de cardiotoxicidad dosis-dependiente y frecuentemente irreversible generado por las antraciclinas- y alterar la expresión génica de reparación miocárdica mediante la vía de la neuregulina-1, que promueve la supervivencia y el desarrollo de los miocardiocitos, lo que forma parte del fundamento fisiopatológico de la cardiotoxicidad tipo 22,14-16.
En este sentido, nuestros resultados coinciden con los de Portugal et al.17, quienes observaron una disminución significativa del SLG para toda su cohorte durante el seguimiento (-20,1±3,5% vs. -18,7±3,4%, p=0,001), aunque la media permanecía dentro de los parámetros normales; y definieron la alteración de la deformación miocárdica como un SLG ≥ -18%, en algún momento durante el seguimiento, que fue más significativa en los pacientes que finalmente desarrollaron cardiotoxicidad (SLG -17,2±2,5%, p=0,02).
La incidencia de esta complicación terapéutica en la actual investigación (9,5%) es similar a la encontrada en otros estudios, pero inferior a la media. Oikonomou et al.5, en un metanálisis que incluyó 21 estudios y 1782 pacientes con cáncer, tratados con antraciclinas con o sin trastuzumab, encontraron una incidencia de cardiotoxicidad entre 9,3% y 43,8% (media de 21%), con un seguimiento promedio de 4,2 a 23 meses; y para Portugal et al.17 esta incidencia fue de 18,9% en 158 pacientes con cáncer de mama, igual esquema terapéutico y un seguimiento medio de 5,4 meses (1-48 meses).
La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y de cardiotoxicidad no fue relevante, salvo el hábito de fumar; no obstante, el reducido número de casos de esta investigación no permite hacer inferencias ni extrapolar los resultados a otras poblaciones. En cambio, nuestra conducta ante los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca coincide con la planteada por Fei et al.18, quienes consideran que el SLG es útil para la estratificación de riesgo, predecir la recuperación posterior de la función miocárdica y guiar el tratamiento con antraciclinas y trastuzumab; porque esta técnica ecocardiográfica también tiene un alto valor predictivo negativo7.
Gripp et al.4 encontraron que una reducción del SLG de 14% -o un valor absoluto de -16,6% como punto de corte- permitieron la identificación precoz de pacientes que podrían desarrollar cardiotoxicidad inducida por antraciclinas y trastuzumab. Oikonomou et al.5 plantean que la medición del SLG tras el inicio de quimioterapia potencialmente cardiotóxica tiene gran valor pronóstico para la detección de disfunción miocárdica relacionada con el tratamiento del cáncer; sin embargo, los datos limitados sobre sus valores de corte óptimos destacan la necesidad de estudios multicéntricos prospectivos más amplios5,19. Por su parte, otros autores indican que la disfunción miocárdica, incluso en fase subclínica, secundaria a cardiotoxicidad inducida por quimioterapia se puede detectar precozmente mediante el uso de SLG por ST-2D20 y que la alteración precoz de esta variable es un buen predictor del desarrollo posterior de la cardiotoxicidad relacionada con estos fármacos13. Por eso, la aplicación de esta técnica ecocardiográfica permite el inicio precoz del tratamiento oportuno7,20, lo que favorece la posibilidad de recuperación más rápida de la función ventricular y el reinicio de la necesaria quimioterapia en muchos pacientes16,18.
Portugal et al.17 plantean que el empeoramiento del SLG por ST-2D es común en pacientes de cáncer de mama tras la quimioterapia, con afectación predominante del septum interventricular y la pared anterior del ventrículo izquierdo; además, encontraron que este deterioro de la función miocárdica se asoció de forma independiente con aumento de la incidencia de cardiotoxicidad y, quienes lo presentaron, tuvieron un riesgo 4,9 veces mayor de desarrollarla (OR 4,88; IC 1,32-18,0; p=0,017). Por su parte, Charbonnel et al.21 demostraron que un SLG mayor de -17,45%, obtenido después de la quimioterapia, es un predictor independiente de futura cardiotoxicidad, hallazgo que debe animar a los médicos a realizar evaluaciones ecocardiográficas precoces durante el tratamiento con antraciclinas. Estos autores plantean, que a partir de este valor de corte (SLG > -17,45%) se debe iniciar el tratamiento cardioprotector con betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y establecer un seguimiento ecocardiográfico personalizado para cada paciente.
Es evidente que los avances en las técnicas de imágenes, especialmente en la ecocardiografía, han demostrado la superioridad del SLG mediante ST-2D, basado en las tres vistas apicales, para la detección precoz de cardiotoxicidad22,23. Thavendiranathan et al.23 la consideran su técnica preferida.
El pronóstico de la Organización mundial de la Salud para el año 2060 -según describen Mattiuzzi y Lippi3- es que las muertes por cáncer aumentarán 2,08 veces y superarán a las causadas por cardiopatía isquémica, que tendrán un incremento menor (1,76 veces); por lo tanto, a partir de 2030, las neoplasias malignas se convertirán en las principales causas de mortalidad en el mundo. Razón más que suficiente para no escatimar esfuerzos en la detección precoz de las complicaciones cardiovasculares de su tratamiento. Durante e incluso después de la terapia del cáncer se debe garantizar una adecuada atención cardiovascular para detectar y tratar tempranamente la posible cardiotoxicidad2,4-8, lo que favorecerá la supervivencia de estos pacientes con una mejor calidad de vida.
CONCLUSIONES
La medición del strain longitudinal global por ecocardiografía con speckle-tracking bidimensional fue de vital importancia para evaluar la función miocárdica, detectar precozmente alteraciones sugerentes de cardiotoxicidad y guiar el tratamiento quimioterápico en pacientes con enfermedades oncológicas.
