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INTRODUCCIÓN
La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es una enfermedad crónica muy común en varones, en la que el aumento de tamaño de la glándula produce presión sobre la vejiga urinaria y la uretra, dificultando el flujo de orina. Esto puede desencadenar síntomas del tracto urinario inferior (STUI). Estos síntomas se agrupan en: de llenado, de vaciado, y postmiccionales. A continuación, se refieren algunos de estos síntomas. De llenado, irritativos: micciones nocturnas frecuentes, urgencia miccional e incontinencia. De vaciado, obstructivos: micción intermitente o en regadera, chorro débil, retardo miccional, esfuerzo miccional y goteo terminal. Postmiccionales: sensación de vaciado incompleto y goteo postmiccional.
Las complicaciones más frecuentes son: retención de orina crónica o aguda, incontinencia por rebosamiento, hematuria, infección urinaria, insuficiencia renal, hidronefrosis y litiasis vesical. (Ibarra et al, 2018).
El crecimiento prostático es un proceso fisiológico inherente a la edad; en algunos estudios se ha visto que un 50 % de los hombres mayores de 50 años ya presenta histología de HPB y un 90 % de los hombres de más de 85 años (Sánchez et al, 2017).
El tratamiento farmacológico de la hiperplasia prostática benigna (HPB) incluye el uso de antagonistas de los adrenoreceptores-α1, los que fundamentalmente reducen los síntomas del tracto urinario inferior, así como los inhibidores de la enzima 5α-reductase, que resultan más efectivos en la disminución del volumen prostático y la terapia combinada con ambos, recomendada en casos que presentan HPB severa o refractaria (Gutiérrez et al, 2015), (Gutiérrez et al, 2016). Si no mejora y el crecimiento persiste y complica los síntomas puede llegar a terapia final quirúrgica.
También incluye alternativas fitoterapéuticas, en especial los extractos lipídicos de los frutos de Serenoa repens (Saw palmetto) (ELSP) de la familia Arecaceae. (Bartram, 2016). En Cuba existen numerosas especies de palmas de la misma familia de Saw palmetto, dentro de las cuales se destaca la palma real (Roystonea regia) de cuyos frutos se ha obtenido un extracto con efectos similares a los del ELSP (Gutiérrez et al, 2016). El mismo se desarrolló en el Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC). El extracto lipídico del fruto de la palma (ELFP), es un ingrediente activo compuesto principalmente por una mezcla de ácidos grasos (AG) libres, saturados e insaturados (Rodríguez et al, 2015). Ejerce un efecto secuestrador de los radicales libres y aumenta la respuesta antioxidante del organismo. Las evidencias han demostrado que sus efectos antioxidantes se manifiestan en el plasma, el hígado, el cerebro y la próstata, entre otros tejidos (Pérez et al, 2010). Este ingrediente, con potencialidades en la prevención y tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, es un líquido oleoso, del cual se requiere una dosis de 360 mg/día (equivalente a 320 mg de AG), siendo la cápsula blanda de gelatina la forma terminada más idónea (CBG) (Rodríguez et al, 2015).
Las CBG están formadas por una sola pieza, de forma esférica u ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualmente en forma de dispersión líquida de naturaleza oleosa, aunque también pueden contener productos sólidos. Las cápsulas constituyen, hoy en día, después de los comprimidos, la forma de dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado por las innegables ventajas que presentan. Entre ellas se pueden mencionar las siguientes:
Protegen al fármaco de agentes externos, tales como el polvo, el aire, la luz. Se envasan en blíster al vacío para evitar la humedad.
Presentan, además, una elevada resistencia física, que puede incrementarse mediante el envasado en blíster.
Enmascaran, de forma eficaz, características organolépticas desagradables.
Se obtiene una gran exactitud en la dosis.
Proporcionan estabilidad al fármaco.
Resultan formas muy versátiles.
Permiten la elaboración de sistemas de liberación controlada favoreciendo que el efecto del fármaco se prolongue un tiempo mayor.
La biodisponibilidad es mayor que la de los comprimidos ya que se disgregan rápidamente en el estómago.
No obstante, esta forma farmacéutica, también presenta algunas desventajas:
Un mayor costo de producción a nivel industrial.
Necesidad de garantizar unas condiciones determinadas de temperatura y humedad en la conservación de las cápsulas, debido a su sensibilidad a estos factores.
No pueden fraccionarse.
Limitaciones en el contenido: fármacos sólidos que sean muy solubles, eflorescentes, delicuescentes o formen eutécticos y aquellas sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, permeabilicen o difundan en la proteína no son adecuadas para su incorporación a este tipo de cápsulas, excepto si son previamente diluidas o microencapsuladas o si se utilizan cubiertas de otros materiales. (Martínez et al, 2017)
Para poder suministrar este producto a la población masculina mayor de 50 años, se estableció la tecnología para la producción de CBG, que es la adecuada para envasar ingredientes activos líquidos oleosos. Esta tecnología permitió una nueva forma farmacéutica que no existía hasta enero del 2019, creando una nueva capacidad productiva que generó nuevos empleos y promovió el desarrollo del centro.
La producción de medicamentos requiere de una exigente política de calidad que tenga por objetivo garantizar los intereses del paciente, de la sociedad y del Estado. Las buenas prácticas de fabricación, al igual que otros documentos complementarios, forman partes esenciales del sistema de gestión de la calidad, seguridad y eficacia. Ellas garantizan que los productos sean consistentemente producidos y controlados, de acuerdo con los estándares de calidad adecuados al uso que se les pretende dar y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización. (Regulación 16-2012).
A partir del surgimiento de las guías de la ICH Q8, Q9 y Q10 la administración de riesgo se ha introducido como parte del sistema de gestión de la calidad en la industria farmacéutica. Recientemente las producciones biofarmacéuticas han ido utilizando esta herramienta junto al cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), con el objetivo de disminuir la cantidad de lotes rechazados y lograr consistencia en los procesos productivos. (García et al, 2011).
MATERIALES Y MÉTODOS
Metodología para la aplicación del análisis de modos y efectos de fallas como método para determinar el riesgo
Se aplicó el AMFE, ya que es un método estandarizado para detectar y eliminar problemas de forma sistemática y total, cuyos objetivos son: reconocer y evaluar los modos de fallas potenciales y las causas asociadas con el diseño y fabricación de un producto; determinar los efectos de las fallas potenciales en el desempeño del sistema; identificar las acciones que podrían minimizar o reducir la oportunidad de que ocurra la falla potencial; analizar la confiabilidad del sistema y documentar el proceso.
Entre sus ventajas se encuentran: mejora la calidad, fiabilidad y seguridad de un producto o proceso; aumenta la satisfacción del cliente; recopila información para reducir fallas futuras y profundiza los conocimientos de ingeniería; identifica y elimina tempranamente problemas potenciales y reduce el tiempo y costo de desarrollo del sistema; enfatiza en la solución de los problemas; minimiza cambios a última hora y sus costos asociados, cataliza el trabajo en equipo y el intercambio de ideas entre departamentos.
Con objetivo de facilitar la toma de decisiones debido al posible surgimiento de un riesgo potencial, se aplicaron las siguientes técnicas: (ICH Q9, 2008).
Técnicas de calidad
Tormenta de ideas, este método es sumamente efectivo en la generación de ideas. Requiere la participación de todos los involucrados y áreas con incidencia en el proceso, creando nuevas ideas y soluciones que sean lo más creativas e innovadoras dejando fuera todos los paradigmas establecidos.
Diagrama de flujo, es una representación pictórica de los pasos en un proceso. Útil para determinar cómo funciona realmente el proceso para producir un resultado.
Diagrama de causa-efecto o espina de pescado, de Ishikawa, es una técnica gráfica ampliamente utilizada para ampliar la visión de las posibles causas de un problema, enriqueciendo su análisis y la identificación de soluciones, así como analizar procesos en búsqueda de mejoras.
Trabajo en equipo: estrategias, procedimientos y metodologías que utiliza un grupo humano para lograr metas propuestas.
Selección de expertos
Se conformó un equipo con siete integrantes, teniendo en cuenta el grado de conocimiento, la experiencia práctica en el entorno de fabricaciones de ingrediente farmacéutico activo (IFA) y cápsulas blandas, la creatividad, la posibilidad de participación, la capacidad de resolución de problemas o flexibilidad, nivel de respuesta rápida a la solución del problema, comportamiento grupal, capacidad de orientación y respuesta lógica.
En el trabajo con los expertos se expusieron los objetivos a cumplir, el proceso a analizar y el propósito de las herramientas a usar. En la tabla 1 se presentan los integrantes del grupo de trabajo.
Procedimiento
La aplicación del método comenzó con el análisis del tipo y probabilidad de ocurrencia de las fallas en el proceso de producción de cápsulas blandas de gelatina, la evaluación del impacto en la calidad del mismo y la probabilidad de detección de dichas fallas. Se empleó una escala de 10 puntos para la severidad (S), la probabilidad de ocurrencia (O) y la probabilidad de detección (P), con el objetivo de determinar el número de probabilidad de riesgo (NPR) (ICH Q10, 2008).
El impacto del NPR se calculó por la ecuación siguiente:
NPR=(S)*(O)*(P) (Ecuación 1)
Este número es de gran utilidad para dar prioridad a la eliminación o reducción del riesgo, debiendo acometerse primero las acciones que aporten un NPR mayor.
La escala de valores utilizada para calificar cada uno de los parámetros anteriores se muestra en la Tabla 2.
De la Tabla 2 se observa que el valor máximo de NPR que puede alcanzar un evento es de 1000 (10 x10 x 10) y el menor es de 1(1x1x1). Se tomará como umbral para el análisis aquellos eventos que igualen o superen el valor de NPR =250.
A los valores calculados de NPR de cada experto se les halló la media aritmética y el resultado se redondeó al número entero más cercano.
Se realizó un diagrama causa - efecto, basado en los resultados obtenidos de la tormenta de ideas y el diagrama de flujo de proceso. Se confecciono la matriz de AMFE: modo de falla, efecto de falla, causas potenciales, NPR y acciones a tomar.
RESULTADOS
En la Figura 2 se presenta el diagrama causa-efecto elaborado, aplicando el método de la tormenta de ideas.
Un proceso de producción de cápsulas blandas de Extracto Lipídico del Fruto de la Palma consta en general de las etapas que se presentan en la Figura 1. Con el objetivo de evaluar la influencia que pudiera ejercer cada aspecto del proceso de producción para la obtención de las cápsulas, se realizó un análisis de riesgo, empleando la metodología AMFE, para determinar qué factores del proceso productivo ponen en riesgo la obtención de la forma terminada cápsula blanda con la calidad requerida, disminuyendo el rechazo de lotes. Para realizar la gestión del riesgo de la etapa de producción se siguieron los pasos siguientes (Montalbán et al, 2015).
Definir el alcance del análisis por AMFE.
Definir problema de interés.
Definir las escalas de severidad, probabilidad de ocurrencia y probabilidad de detección.
Desglosar el proceso de producción de CBG en sus eventos relevantes.
Completar la tabla de análisis por AMFE con los eventos de la producción y sus valores de severidad, probabilidad de ocurrencia y detección, calcular el NPR a partir de ella.
Analizar los eventos a partir de su NPR y la toma de acciones posteriores para disminuir el riesgo.
Evaluar una alternativa que valide el análisis realizado.
Documentar los resultados del análisis y las decisiones que se tomarán para minimizar o mitigar el riesgo.
En la tabla 3 se presenta el resultado del análisis realizado a partir del conocimiento del
flujo tecnológico (Figura 1), del diagrama causa-efecto (Figura 2) y de la selección de los principales modos de falla, efectos de la falla y causas potenciales. La evaluación de la severidad, probabilidad de ocurrencia y probabilidad de detección se realizó por siete expertos de forma individual, y los resultados fueron procesados calculando los valores promedios de S, O, D, así como la multiplicación de ellos, llamada número de prioridad de riesgo (NPR).
A los valores calculados de NPR de cada experto se les calculó la media aritmética y el resultado se redondeó al número entero más cercano.
Cuando el valor NPR (<40) tiene menor impacto sobre el proceso y no requiere acción inmediata, ya que se garantiza que las causas más severas tengan muy baja probabilidad de ocurrencia y muy alta capacidad de detección.
Si NPR (40-105) no tiene impacto significativo sobre la calidad del proceso/producto, pero debe ser documentado. Si NPR (106-158) no afecta directamente la calidad de la cápsula, pero si NPR (≥250) tiene un impacto directo en la calidad del producto obtenido en el proceso productivo, ya que las causas más severas tendrían muy alta probabilidad de ocurrencia y serían prácticamente imposibles de detectar, según se refleja en las escalas de la tabla 2. (Milán et al, 2010).
Como se aprecia en la tabla 3, son cinco las causas potenciales que tienen mayor influencia en las fallas de un proceso de producción de cápsulas blandas:
DISCUSIÓN
Ajuste incorrecto de la temperatura, humedad relativa y flujo de aire incorrecto en el proceso de secado
Se revisó los registros de operaciones de cada local y se verifico in situ por inspección visual, durante varios días los valores de estos parámetros y se comprobó que en ocasiones estaban fuera de especificación, por lo que se debían ajustar estos parámetros siempre al comenzar cada operación y dejarlo evidenciado para evitar dificultades en la preparación de la cubierta de gelatina, en el encapsulado y en la operación de secado.
Mezclado deficiente
Se inspecciono por los expertos, el proceso de preparación de la gelatina y se determinó que se debe mantener el vacío hasta que la mezcla este transparente, o sea tenga color y textura homogénea, evitando así la formación de burbujas en el encapsulado, que la aplicación de vacío depende del equipo y de la cantidad de masa a emplear. La elaboración de la cubierta requiere de un estricto control por parte del tecnólogo o jefe de turno que es el encargado de pesar la materia prima y supervisar el proceso de fabricación de la misma, el operario por su parte debe llenar exhaustivamente el registro para dejar evidencia de la etapa, siendo posible detectar cualquier error en el proceso.
Cambio de calidad del agua purificada
El agua en la formulación de la gelatina ocupa entre el 30-40 % y su presencia es importante para la preparación del gel y su encapsulación, el agua que se utiliza para este tipo de formulaciones debe ser purificada, es decir debe tener algunos tratamientos previos como decloración, ablandamiento, deionización, osmosis inversa, electrodeionización, filtración fina y luz ultravioleta, obviamente si no cumple con estas especificaciones puede haber problemas en la calidad del producto final. La cantidad de agua a dosificar también está influenciada por la humedad relativa que exista en el ambiente. Se estableció un programa de monitoreo, se determinaron todos los puntos del sistema a los que se les realizaría el análisis, se revisaron todas las entradas y salidas de agua, así como los instrumentos de medición. Se determinó cloro, pH, conductividad y dureza, los datos obtenidos se compararon con las especificaciones, además se vigilan minuciosamente los niveles de alerta del sistema de tratamiento de agua.
Desajuste o rotura de la encapsuladora
El equipo fundamental de este proceso es la encapsuladora y se comprobó que en cada operación se ajustan y controlan los parámetros proporcionados por el proveedor y se tenga suma precaución en la manipulación. Para comenzar el proceso se realiza muestreo de la cápsula hasta que se obtenga el peso del contenido especificado. Las causas principales de la falla, en esta etapa inicial, durante el proceso son debido a ajuste incorrecto del equipo, se debe tener presente que con el transcurso del tiempo podría existir un inadecuado funcionamiento debido al desgaste de los componentes encapsuladora.
Insuficiente capacitación del personal
El personal desempeña un papel clave en las operaciones de la industria biotecnológica, la cual se caracteriza por la existencia de procesos complejos en los que debe trabajarse en ambientes controlados. Al ser una tecnología que se introduce por primera vez en el país y no existir conocimiento de la misma se realiza el adiestramiento por parte del personal calificado a tal efecto, se comprueba mediante pruebas escritas evaluando el nivel de conocimiento del proceso y la práctica en el día a día de todo el personal involucrado en este proceso.
Acciones para reducir el riesgo
Una vez identificadas las causas potenciales que influyeron directamente en la calidad del producto, se procedió a implementar acciones para minimizar el riesgo:
En el proceso de producción se revisa la documentación elaborada para verificar que el operador realizo el procedimiento sin riesgo de errores o desviaciones que afecten de forma adversa el producto y que el respaldo documental del proceso está apegado a la normativa vigente.
Se realiza muestreo diario para verificar que el agua cumple las especificaciones establecidas.
Los equipos de medición se ajustan a los parámetros del local tal como humedad relativa y temperatura al comenzar cada operación que dependen también de las condiciones del medio ambiente.
Se regulan los parámetros operacionales de la encapsuladora. Durante el proceso de encapsulado los seis parámetros que se deben observar son: espesor de la película de gelatina, correcto sellado de la cápsula, dosificado del IFA y envoltura de la cápsula, simetría de la cápsula que le otorga la resistencia mecánica y nivel de humedad de la envoltura de la cápsula al final del secado.
Se ejecuta un plan de capacitación continúo para lograr el objetivo deseado que es el correcto funcionamiento de esta planta.
Se cumple con el Plan de Mantenimiento de los equipos que garantiza el correcto funcionamiento de los mismos y permite detectar fallas antes de comenzar el proceso.
Adicionalmente, de acuerdo con las Tablas 3, existen tres causas potenciales que, si bien no requieren acciones inmediatas, necesitan ser atendidas y son: materias primas de proveedores no evaluados, exceso de humedad de la mezcla, errores al fijar el espesor de la película de gelatina.
Consideraciones generales acerca de las características de los procesos que se realizan en relación con estas causas potenciales de fallas
Los parámetros de operación en las etapas de preparación de la gelatina, encapsulado, secado inicial y final están perfectamente definidos en los procedimientos y deben ser respetados por los operarios. Los equipos registran automáticamente o en su defecto por registro manual, los parámetros considerados claves en cada etapa del proceso.
Se trabaja en la formulación de nuevos productos y se gestionan nuevos clientes que puedan introducirse con el objetivo de aumentar la capacidad de explotación de la planta.
Se realizan estudios de estabilidades, tanto aceleradas como de seguimiento del producto en el mercado, una vez fabricado.
Tabla 1 Miembros del comité de expertos en el tema.
| Miembros | Competencia profesional | Cargo | Años de experiencia |
|---|---|---|---|
| Líder | Ingeniero Industrial | Jefe de planta: Cápsulas | 5 |
| Miembro | Ingeniero Químico | Directora agrupación | 8 |
| Miembro |
|
Director de Ingeniería | 5 |
| Miembro | Ingeniero Químico | Jefe de Planta: IFA | 5 |
| Miembro | Licenciado en Farmacia | Especialista principal de calidad | 10 |
| Miembro | Licenciado en Farmacia | Especialista en técnicas analíticas | 10 |
| Miembro | Licenciado en Farmacia | Especialista en documentación de calidad y validación | 10 |
Tabla 2 Escala de severidad, ocurrencia y probabilidad de detección.
| Intervalo | Severidad (S) | Ocurrencia (O) | Detección (P) |
|---|---|---|---|
| 10-9 | Efecto principal/Muy alta severidad | Muy alta probabilidad de ocurrencia de ocurrencia | Prácticamente imposible de detectar |
| 8-6 | Inconveniente mayor | Alta probabilidad de ocurrencia | Baja capacidad de detección |
| 5-3 | Inconveniente menor | Moderada probabilidad de ocurrencia | Alta capacidad de detección |
| 2-1 | Mínimo efecto/Sin efecto | Baja probabilidad de ocurrencia | Muy alta capacidad de detección |
Tabla 3 Resultado del análisis de modos y efectos de fallas
| Modo de Falla | Efecto de la Falla | Causas potenciales | S | O | D | RPN |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cápsula suave, doblada o deformada | Espesor de la cinta de gelatina incorrecto | Errores al fijar espesor de la película de gelatina | 10 | 3 | 4 | 120 |
| Temperatura de sellado alta | Ajuste incorrecto de temperatura de sellado | 8 | 3 | 4 | 96 | |
| Demasiado o poco espesor de sellado | Ajuste incorrecto del espesor de sellado | 9 | 2 | 5 | 90 | |
| Inadecuada consistencia de la cubierta de gelatina | Incumplimiento de los procedimientos de operación | 7 | 4 | 4 | 112 | |
| No se forma la cápsula | Rotura o desajuste de la encapsuladora | Manipulación inadecuada de los rodillos | 10 | 4 | 5 | 200 |
| Roturas de cápsulas en el proceso de producción | Temperatura de sellado baja | Ajuste incorrecto de la temperatura de sellado | 8 | 3 | 4 | 96 |
| Sobredosificado | Control inadecuado del dosificado | 8 | 3 | 4 | 96 | |
| Humedad relativa del local inadecuada. | Ajuste incorrecto de la humedad relativa | 10 | 4 | 5 | 200 | |
| Aglomeración de cápsulas en los secadores | Cápsulas rotas a la salida de los secadores | Incorrecto ajuste de la descarga | 8 | 3 | 4 | 96 |
| Aglomeración de cápsulas en las bandejas de secado | Exceso de cápsulas en las bandejas | Control incorrecto del número de cápsulas en las bandejas | 7 | 3 | 4 | 84 |
| Cápsulas pegadas al final del proceso. | Deficiente inspección del operario durante el proceso. | 8 | 3 | 3 | 72 | |
| Cápsulas fuera de especificación | Errores en la formulación | Materias primas de proveedores no evaluados | 10 | 3 | 5 | 150 |
| Incumplimiento de los procedimientos de preparación de la gelatina | ezclado deficiente de las materias primas | 10 | 4 | 5 | 200 | |
| Insuficiente práctica del personal o calificación del mismo. | 9 | 4 | 5 | 200 | ||
| Cambio de calidad del agua purificada | 10 | 4 | 5 | 200 | ||
| Variación de peso del IFA | 9 | 3 | 4 | 108 | ||
| Variación de peso de las cápsulas | Flujo pobre de la mezcla por dosificar | Variación en el tamaño de partículas | 9 | 3 | 4 | 108 |
| Baja lubricación de la mezcla por dosificar | 10 | 3 | 4 | 120 | ||
| Exceso de humedad de la mezcla | 9 | 4 | 4 | 144 | ||
| Desajuste o rotura de la encapsuladora | 10 | 4 | 5 | 200 | ||
| Cápsulas con problemas | Inadecuado control de la Humedad relativa en el local de secado | Ajuste incorrecto de temperatura de secado, humedad relativa y flujo de aire | 10 | 5 | 5 | 250 |
CONCLUSIONES
La aplicación del análisis de modos y efectos de fallas, como herramienta del análisis de riesgo, permitió jerarquizar, controlar y mitigar las causas potenciales de riesgo en el proceso de producción de cápsulas blandas del ELFP. Las causas que tienen mayor influencia en la calidad del proceso de producción de cápsulas blandas de ELFP son: Ajuste incorrecto de la temperatura, humedad relativa y flujo de aire en el proceso de secado, mezclado deficiente, cambio de calidad del agua purificada, desajuste o rotura de la encapsuladora y personal con insuficiente calificación o con poca o ninguna práctica del proceso. En menor grado inciden, aunque sin requerir de acciones inmediatas: Materias primas de proveedores no evaluados, exceso de humedad en la mezcla, errores al fijar el espesor de la cinta de gelatina.
