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INTRODUCCION
La evolución de la anestesia ha ocurrido al unísono del desarrollo de nuevos medicamentos, entre los que destacan los Anestésicos Locales (AL). Estos tienen su origen a finales del siglo XIX, cuando en 1860, Albert Niemann aisló fortuitamente el alcaloide principal, contenido en las hojas de una planta indígena local que los indios peruanos llamaban Khoka, que significa planta, la Erythroxylon coca. Ya desde siglos anteriores los nativos andinos masticaban estas hojas por su efecto estimulante, eufórico y para aliviar el dolor, al cubrir las heridas con maceraciones de las mismas. Casi simultáneo a los primeros informes sobre el uso de la cocaína, aparecieron informes sobre su adicción y toxicidad creciendo con rapidez un escepticismo sobre su uso en la comunidad médica, lo que obligó a la industria farmacéutica a buscar otros AL para reemplazarla. Posteriormente con la sofisticación de los procedimientos quirúrgicos se desarrollaron AL de acción prolongada, con mayor potencia, inicio rápido, baja incidencia de reacciones alérgicas y efectividad general para todo tipo de bloqueo anestésico regional, los cuales han llegado hasta nuestros días.(Yin, Spencer, Barash, Cahalan, & Cullen, 2018)
Los AL representan un grupo heterogéneo de fármacos capaces de bloquear de forma selectiva, reversible y temporal el inicio y conducción del impulso nervioso a nivel de los axones de las neuronas, provocando pérdida de la sensibilidad en una determinada área del cuerpo sin pérdida de conciencia. Estos inhiben transitoriamente la función sensitiva y/o motora de las fibras nerviosas en el lugar de su administración o en el área inervada por las estructuras nerviosas en cuya vecindad se aplica.(Timoneda, García, & Donado, 2005)
Estos se pueden dividir atendiendo a su estructura química, en dos familias: aminoésteres (cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína y cloroprocaína) y amonoamidas (lidocaína, mepivacaína, prilocaína, bupivacaína ropivacaína, etidocaina, procainamida, levobupivacaina y articaína) cada uno con características y propiedades diferente (Hurlé, 2014; Vincent, Bernard, & Léone, 2019) y atendiendo a la duración de su acción en breve, intermedia y prolongada.(Vincent et al., 2019)
La familia monoamidas de las se ha convertido en la más utilizada durante la realización de procedimientos quirúrgicos debido a una menor incidencia de reacciones adversas. Uno de los más representativos, dentro de este grupo es la bupivacaina, desarrollada en 1957 en Suecia por Ekenstam, Egner y Pettersson (Kumar & Rao, 2000), la cual posee además una duración de acción prolongada, lo que justifica su amplio uso (Onishi, Murakami, Hashimoto, & Kaneko, 2017; Qin et al., 2018). Su administración puede llevarse a cabo por vía tópica, infiltrativa e intratecal, y posee múltiples usos durante la anestesia y/o analgesia locoregional (bloqueo de nervios periféricos, bloqueo grandes troncos nerviosos, anestesia subaracnoidea, anestesia epidural, bloqueos diagnósticos y terapéuticos en el tratamiento del dolor agudo y crónico así como en analgesia epidural y caudal para al alivio del dolor del parto (Iskander & Gan, 2018) (8)
Esta es un compuesto relativamente seguro si se administra en las dosis adecuadas y localización anatómica correcta, sin embargo, pueden aparecer reacciones adversas a medicamentos (RAM) locales o sistémicos tras su administración. Estas reacciones pueden ser de tipo no alérgico (efectos tóxicos) y alérgicas. Las RAM locales más frecuentes son edema, inflamación y daño en nervios periféricos, mientras la toxicidad sistémica es secundaria a altas concentraciones plasmáticas que provocan importante vasodilatación(Collado et al., 2019) con manifestaciones fundamentalmente a nivel del sistema nervioso central (SNC) y sistema cardiovascular (SC).(Berde et al., 2016; El-Boghdadly & Chin, 2017; Mathew, 2018; Rodríguez, Melo, Melo, & Rodriguez, 2018; Sekimoto, Tobe, & Saito, 2017; Wadlund, 2017). Los efectos sobre el SNC varían en dependencia de la concentración plasmática alcanzada.(Rahimi, Elmi, Hassanian-Moghaddam, Zamani, & Soltaninejad, 2018) Concentraciones bajas provocan molestias leves en los sistemas sensitivos (mareos, acúfenos, entumecimiento perioral, confusión, alucinaciones visuales y auditivas), a medida que aumenta la concentración, predomina la excitación del SNC con fasciculaciones musculares y actividades convulsivas. Si esta llega a ser lo suficientemente alta o el aumento es rápido, puede aparecer depresión generalizada, coma, depresión respiratoria y paro cardiaco. (Boghdadly, Pawa, & Chin, 2018; Empowerment, 2018; Melman-Szteyn & Zaragoza-Lemus, 2018; Miranda, Coloma, Rueda, & Corvetto, 2020; Neal, Woodward, & Harrison, 2018)
Las reacciones cardiovasculares son menos frecuentes, pero pueden resultar mortales, estas pueden ser por acción directa sobre el corazón y vasos sanguíneos periféricos e indirectas sobre la circulación, por medio del bloqueo de la actividad eferente simpática o parasimpática. Las mismas pueden variar desde hipertensión, taquicardia, disminución de la contractilidad y del gasto cardíaco, hipotensión, bradicardia sinusal, arritmias ventriculares hasta parada cardiocirculatoria. (Miranda et al., 2020; Yin et al., 2018)
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser de tipo I y tipo IV, e ir desde dermatitis por contacto, exantema maculopapular hasta urticaria, angioedema, broncoespasmo y depresión cardiovascular (CECMED, 2018; Schnyder & Pichler, 2019)
Dentro de los fallos terapéuticos reportados en la literatura con este anestésico se evidencian los ocasionados por una inadecuada colocación de la aguja durante su inyección, administración de volúmenes pequeños y concentraciones bajas del anestésico, efecto anestésico atenuado por su envejecimiento, deformidades posturales, quistes y bolsas creadas por infiltraciones anteriores con un secundario error de posicionamiento. (Praxedes & Oliva, 2010)
En Cuba desde hace varios años se comercializa la bupivacaína al 0,5 % y en el año 2013 se comenzó a producir la bupivacaína hiperbárica, ambas por la Empresa Laboratorios AICA, Unidad Empresarial de Base (UEB) "Laboratorios Liorad".
A finales del año 2013, se reciben notificaciones por parte del Ministerio de Salud Pública (MINSAP) donde se reportaba una posible disminución en la potencia de la bupivacaína en su forma inyectable. A partir de ese momento un grupo de especialistas del Departamento de Farmacovigilancia en conjunto con el MINSAP, comenzaron a analizar el tema. Este estudio concluyó que la potencia del fármaco no había sufrido afectación alguna y que la disminución de sus efectos estaba relacionada con diluciones en una solución de dextrosa no bien dosificada, realizadas por el mismo personal que utilizaba el fármaco, con el objetivo de lograr una presentación hiperbárica. Teniendo en cuenta este antecedente y tomando en consideración el auge que han alcanzado a nivel mundial los anestésicos en soluciones hiperbáricas era necesario desarrollar una nueva formulación al 0,5 % de bupivacaína y 8 % dextrosa (bupivacaína hiperbárica) en las proporciones adecuadas para facilitar su uso por parte del personal se salud.
Esta formulación, hasta el momento no se encuentra dentro del Formulario Nacional de Medicamentos (FNM) (Autores, 2014) pero los datos aportados en el Resumen de las Características del Producto (RCP) permitió la aprobación del registro sanitario por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos en el 2014 lo que permitió su comercialización a los centros hospitalarios.(CECMED, 2018)
Debido a que la bupivacaína hiperbárica constituye una nueva formulación en nuestro país, se propuso realizar un estudio de post-comercialización de este anestésico en los procederes quirúrgicos realizados en el IPK, con el objetivo de identificar fallas terapéuticas y posibles reacciones adversas que se pudieran presentar con el uso del fármaco.
MATERIALES Y MÉTODOS
La UEB Laboratorios Liorad, desde el año 2011 estableció una estrategia de trabajo para asumir los estudios de post-comercialización de los productos que fabrica y comercializa, por ello se realizó de conjunto un muestreo intencional. Durante el período de julio 2018 a febrero de 2019, en la Unidad Quirúrgica del IPK se realizaron un total de 123 intervenciones quirúrgicas, 21 de ellas, con Anestesia locoregional (espinal subaracnoidea) donde se utilizó la bupivacaína hiperbárica como anestésico de elección.
Se realizó un estudio de postcomercialización centrada en el medicamento, (observacional con carácter descriptivo prospectivo) durante este período, ya que el producto llevaba menos de cinco años de comercialización en el mercado nacional. Se buscaron fallas de efectividad y RAM durante la administración del mismo en los diferentes procederes realizados.
La dosis a administrar se seleccionó teniendo en cuenta los factores que se describen en el RCP. La información se obtuvo a partir de la Historia Clínica de Anestesia y la Planilla de Recogida de datos del estudio post autorización: fallas de efectividad y RAM. Las variables analizadas: sexo, edad, antecedentes patológicos personales, medicación concomitante, tipo de proceder quirúrgico, el motivo de prescripción médica, vía de administración de la bupivacaína hiperbárica, dosis, inicio y duración de la acción, presencia o no de falla de efectividad y RAM fueron recogidas en ambos documentos. Para el reporte de RAM se utilizó el modelo 33-36-02 del MINSAP. LAS RAM fueron clasificadas según su intensidad, imputabilidad y frecuencia, de acuerdo a lo establecido en las Normas y Procedimientos de Farmacovigilancia en Cuba y la Regulación M 81-15 “Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para la Industria Farmacéutica. Medicamentos de uso humano”. (CECMED, 2015) Todas las variables fueron procesadas según estadística descriptiva por la que se obtuvo la frecuencia y porciento de estas. Durante el estudio se procedió cumpliendo los requisitos establecidos por las buenas prácticas clínicas, regidos por los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki y según las normas éticas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos, para proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los pacientes incluidos. El colectivo de autores definió asumir el producto como seguro si el resultado del estudio se considera favorable al producto, si se demuestra la no ocurrencia de reacciones adversas graves con desenlace mortal, ni problemas de utilización del producto y si las reacciones adversas recopiladas están declaradas en el resumen de las características del producto (RCP).
Resultados y Discusión
Durante el período estudiado fueron intervenidos un total de 21 pacientes, de estos la mayor proporción fue del sexo masculino (66,6 %) en comparación con el femenino (33.3%), de ellos la edad más frecuente osciló entre 60 y 80 años (52%). Fig. 1
Fuente: Historia Clínica de Anestesia y la Planilla de Recogida de Datos
Fig 1. Distribución de los pacientes del estudio por sexo e intervalo de edad
Del total de pacientes, el 71,43 % presentaba algún antecedente patológico, siendo la hipertensión arterial la entidad de mayor frecuencia (47,61%), seguida del VIH positivo (19,04%), asma bronquial (14,28%) diabetes mellitus y cardiopatía isquémica (9.52 %) y obesidad (4,76 %). De esta forma más de la mitad de los pacientes llevaban como tratamiento de base uno o dos medicamentos, el 9,5 % más de dos medicamentos y el 33 % no llevaba tratamiento alguno.
Los procederes quirúrgicos realizados se distribuyen en la Figura 2, los más utilizados fueron: diez Herniorrafías inguinales, seguida de cinco Histerectomías abdominales y tres Histerectomías vaginales.
Fuente: Historia Clínica de Anestesia y la Planilla de Recogida de Datos
Fig 2. Procederes quirúrgicos realizados a los pacientes.
Todos los procederes quirúrgicos fueron realizados con Anestesia locoregional (espinal subaracnoidea) con bupivacaína hiperbárica, en 20 de estos a una dosis entre 10-15 mg (2-3 mL), dosis similares a las utilizadas por otros autores (CECMED, 2018), solo en el caso de la Electrofulguración de condilomatosis perianal (un paciente) fue utilizada una dosis menor, 3 mg. En este caso se realizó una técnica subaracnoidea sectorizada, anestesia espinal subaracnoidea en silla de montar (saddle block) con el objetivo de lograr solamente bloqueo selectivo de las raicillas sacras. El bloqueo sensitivo de esta técnica es casi exclusivamente del periné (S2-S4), en una distribución similar a lo que queda en contacto al sentarse en una silla de montar(Altermatt, De La Cuadra, Kychenthal, Irarrázaval, & Lacassie, 2021).
La anestesia fue efectiva en 20 de las operaciones realizadas (95.2%), y solo en el caso de un paciente al que le fue realizada una Castración quirúrgica no se logró igual resultado por lo que se necesitó la administración de Anestesia general endovenosa para poder concluir el proceder, lo cual pudiera estar relacionado con problemas en la técnica de administración del fármaco (bajo volumen de bupivacaína hiperbárica, 8 mg así como inyección lenta durante la administración del mismo, mayor a 45 segundos) no logrando el bloqueo sensitivo y motor requerido para este tipo de intervención. Lo anterior coincide con lo reportado por otros autores que observaron que con velocidades de inyección entre 15 y 30 segundos se alcanzaban a los 5 minutos, niveles de anestesia altos, entre T4 y T7, mientras que velocidades mayores o iguales a 40 segundos el nivel anestésico obtenido era bajo. (CECMED, 2015) La dosis a administrar varía en dependencia del procedimiento quirúrgico, riesgo anestésico y estado físico del paciente, vascularidad del tejido, número de segmentos neuronales a bloquear y grado de relajación muscular requerida. En la Anestesia espinal para Cirugía General se recomiendan dosis entre 10‐15‐20 mg de bupivacaína (2‐3‐4 mL) (CECMED, 2018), así como velocidades de administración del fármaco durante su inyección en el espacio subaracnoideo menores de 40 segundos.(Wilson, Wolf, & Bingham, 2018)
En cuanto a las RAM hay que destacar la no presencia de estas durante el estudio, solamente aparecieron eventos adversos en tres de los 21 pacientes estudiados, temblores en dos y náuseas, vómitos e hipotensión arterial en un paciente, respectivamente, todos durante el transoperatorio y con evolución favorable. Estos eventos están relacionados con la técnica de anestesia utilizada, los mismos son algunos de los efectos fisiológicos de la anestesia Subaracnoidea, la cual provoca bloqueo de los sistemas nerviosos simpático y somático (sensitivos y motores), junto con el de los reflejos compensadores y una actividad parasimpática sin oposición. (Butterworth, 1998)
La hipotensión arterial (descenso de 25 a 30 % de la presión sistólica basal o una presión sistólica de < de 90 mmHg, es el evento adverso más frecuente de la anestesia neuroaxial, esta es secundaria a la instauración brusca de un bloqueo simpático, que ocasiona vasodilatación venosa y arterial. La venodilatación puede aumentar la capacitancia venosa y ocasionar un descenso del retorno venoso y del gasto cardíaco. (Shafiei, McAllister, & Lopez, 2021) Las náuseas y los vómitos pueden estar asociados con el bloqueo neuroaxial de T6 a L1, el cual interrumpe la inervación simpática esplácnica y por una actividad parasimpática (vagal) sin oposición, dando como resultado un intestino contraído, esfínteres relajados y aumento del peristaltismo intestinal. (Lacassie, De La Cuadra F, Kychenthal, Irarrázaval, & Altermatt, 2021). Los temblores son un mecanismo de compensación pues durante la anestesia espinal hay una disminución de la temperatura corporal central, por redistribución del calor del cuerpo entre compartimentos internos y periféricos afectados por la vasodilatación cutánea, secundarios al bloqueo simpático (Lacassie et al., 2021) y pueden ser agravados por las bajas temperaturas del salón así como la administración de soluciones endovenosas frías. (Plancarte & Mille, 2004)
No se observaron signos de toxicidad local ni sistémica por el uso del fármaco. Los resultados del presente trabajo fueron obtenidos en una población diversa en cuanto a sexo, edad, enfermedades y tratamientos concomitantes y con el empleo de la bupivacaína en diferentes procederes quirúrgicos lo que constituye una muestra de población abierta o general característico de la práctica clínica distinto a lo que ocurre en los ensayos clínicos en que la muestra de la población de estudio son grupos controlados. Por lo anterior podemos aseverar que la muestra de estudio resulta válida para el estudio de farmacovigilancia de post comercialización. Los hallazgos que se presentan son similares a otros reportados en el dictamen de evaluación de informes periódicos de seguridad emitidos por CECMED para el trámite de renovación del Registro Sanitario del producto del 2019. En este la hipotensión se identifica como una de las RAM que predominaron, pero con baja frecuencia (CECMED, 2015)
La revisión de la literatura nacional referente al uso de la bupivacaina en el país permitió conocer que no aparecen publicaciones de sospechas de "reacciones adversas graves" y/o inesperados y los "no graves-no referenciados" ni tampoco se encontró evidencia de alertas de seguridad por reacciones adversas mortales de este fármaco de producción nacional fabricada y comercializada por la UEB Laboratorios Liorad. El no encontrar publicaciones con reportes de posibles RAM, no asegura que no existan. Por lo anterior se debe seguir consultando literatura especializada con cierta frecuencia, y emplear además otras palabras en la estrategia de búsqueda. En el periodo que se analiza no hay retirada de este producto por fallas de calidad, ni por la aparición de posibles reacciones adversas. En función de los resultados del estudio, que forman parte del informe de seguimiento presentado a la unidad regulatoria nacional CECMED, la revisión de la literatura y otros datos aportados por centros hospitalarios cubanos se determinó la renovación del registro sanitario hasta el 2024 manteniendo los estudios de post comercialización en las unidades que lo empleen en la práctica clínica. Estos estudios no solo evalúan la seguridad y efectividad de los fármacos sino también proyectan una serie de actividades que en su conjunto tienen como objetivo demostrar que se mantienen los estándares alcanzados .(Furones, 2009)
CONCLUSIONES
Durante la administración de bupivacaina hiperbárica de fabricación cubana por vía subaracnoidea se identificó solo un fallo de efectividad y tres eventos adversos, ninguno relacionado directamente con el fármaco, sino con la técnica de administración del mismo. La bupivacaina hiperbárica proporcionó una efectiva y segura analgesia quirúrgica en los pacientes estudiados.
