Centro de química farmacéutica tiazolidinadionas: una nueva familia de hipoglicemiantes orales

RESUMEN

Descriptores DeCS: TIAZOLES/farmacología; INSULINA/fisiología; HIPERGLICEMIA/fisiopatología; HIPERINSULINISMO/fisiopatología; HIPERTRIGLICERIDEMIA/fisiopatología; DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE; TEST DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA; MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD.

La diabetes mellitus no insulino-dependiente o tipo II se caracteriza por la secreción irregular de insulina desde el páncreas y por la insulino-resistencia que se manifiesta cuando los tejidos se hacen resistentes a la acción de la insulina, lo que provoca un incremento de glucosa en sangre. El control de la enfermedad se logra mediante ejercicios físicos, dietas alimenticias y el uso de los hipoglicemiantes orales.¹

Los hipoglicemiantes orales son medicamentos que disminuyen la cantidad de glucosa en sangre. No son iguales a la insulina, ni la pueden sustituir, tampoco curan la diabetes pero tienen la ventaja que se pueden ingerir, porque a diferencia de la insulina no se destruyen en el tracto gastrointestinal.¹

En la actualidad se estudian muchas moléculas por su acción hipoglicemiante diferente a las sulfonilureas y biguanidas, éstas son heterogéneas tanto en su estructura química como en su mecanismo de acción y pueden clasificarse, según Presti,² en 3 grandes grupos:

• Las que interfieren en la digestión y absorción de los carbohidratos.

• Las que son activas sobre el páncreas endocrino tanto en las células b como en otros tipos de células.
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• Las que actúan a nivel extrapancreático porque incrementan la acción de la insulina sin estimular su secreción en el páncreas.
La síntesis de nuevos compuestos pertenecientes a este último grupo, que mejoren la acción de la insulina y logren controlar la diabetes mellitus no insulino-dependiente constituye un nuevo enfoque a nivel mundial.³ Los derivados de las tiazolidinadionas se incluyen dentro de este grupo y se conocen como sensibilizadores de insulina por el efecto que producen. Dentro de ellas se encuentran la ciglitazona, la pioglitazona, la troglitazona y la englitazona entre otras.

El objetivo de este trabajo es presentar una revisión bibliográfica sobre los derivados de las tiazolidinadionas, conocidos hasta el momento. Se resumen los resultados obtenidos en los estudios preclínicos y clínicos de estos compuestos. Para ello se consultaron las bases de datos Medline (1989-8/96), Excerpta Medica (1990-7/96), Predicast (1992-6/96), Medical Research Division (1991) y Life Science (1993-95).

DERIVADOS DE LAS TIAZOLIDINADIONAS

En 1982, Shoda⁴ y otros, reportaron una serie de derivados de las tiazolidinadionas como nuevos agentes antidiabéticos que fueron efectivos en la reducción de la insulino-resistencia e incrementaron la acción de la insulina en animales diabéticos. El prototipo de esta familia es la ciglitazona (inicialmente conocida por ADD-3878 ó U-63,287), que en modelos de animales no insulino-resistentes normalizó la hiperglicemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia.⁵

A partir de este momento se comenzó a trabajar en la síntesis y el estudio biológico de una serie de análogos estructurales de la ciglitazona, tales como: la pioglitazona (AD-4833 ó U-72,107), troglitazona (CS-045) y la englitazona (CP-68722).

Algunas de las características y propiedades farmacológicas de estos compuestos son:

CIGLITAZONA

(+/-)5-[4-(1-metilciclohexilmetoxi) bencil]2,4 tiazo-lidinadiona

Los estudios preclínicos de la ciglitazona (figura 1) en animales diabéticos tipo II comprobaron que mejoraba la tolerancia a la glucosa y disminuía la secreción de insulina.^6,7 Su mecanismo de acción no se ha definido. Los estudios en el tejido adiposo y en el músculo esqueletal demostraron que mejoraba la sensibilidad o respuesta de los tejidos a la acción de la insulina.^8-10 Este mismo efecto se comprobó en modelos de animales insulino-resistentes.¹¹ Cuando se realizaron los estudios clínicos con dosis de 125 mg en pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente se logró una rápida disminución de los niveles de glucosa y triglicéridos.^12,13 Por esos resultados se expandió en Japón hasta la fase II aplicando dosis entre 30 y 500 mg, pero no se obtuvo una buena respuesta en la disminución de triglicéridos por lo que su desarrollo fue descontinuado.¹⁴

]]> FIGURA 1. Estructura química de la ciglitazona.

PIOGLITAZONA

(+/-)-5-{4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]bencil}2,4 tia-zolidinadiona

En 1990, Shoda¹⁵ realizó un estudio de relación estructura-actividad biológica de una serie de compuestos donde el fragmento de 1-metilciclohexilmetoxi de la ciglitazona fue sustituido por uno de 2-piridiniletoxi, que con respecto a la actividad hipoglicémica e hipolipidémica fue aproximadamente de 5 a 10 veces más potente que la ciglitazona. De todos los compuestos estudiados se seleccionó la pioglitazona (figura 2) por ofrecer también una buena respuesta en animales insulino-resistentes.

FIGURA 2. Estructura química de la pioglitazona.

A partir del estudio de relación estructura-actividad biológica de la pioglitazona y sus derivados se pudo concluir que la presencia del anillo piridinil, enlazado a la cadena alcoxi que está unida al anillo bencénico en su estructura, potencia la actividad biológica. Particularmente la presencia de un átomo de nitrógeno en posición alfa con respecto a la cadena oxietil juega un papel importante en esta actividad.¹⁵

En 1991, Momose¹⁶ publicó su síntesis química y el estudio de la actividad biológica en modelos de animales diabéticos tipo II. La patente pertenece a la compañía Takeda-Upjon de Japón.¹⁷ La acción de este compuesto disminuye la concentración de glucosa, triglicéridos e insulina circulante y mejora la tolerancia a la glucosa en modelos de animales con insulino-resistencia por un incremento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina.^18-20 Esto se origina por el aumento de la actividad de la tirosinkinasa, que actúa como mediador de la unión de la insulina al receptor.^21,22

Actualmente los estudios biológicos están dirigidos a demostrar el efecto regulador de este compuesto sobre los transportadores de glucosa, que constituye un indicador de su eficacia para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente.^23,24

Además, se estudia su efecto hipotensor porque se conoce que diferentes entidades químicas que actúan como sensibilizadores de insulina disminuyen la hipertensión, que está frecuentemente asociada con la insulino-resistencia.^25-27 ]]> Shoda²⁸ logró sintetizar en 1995 el metabolito de la pioglitazona, lo que permitió comprobar su estructura y estudiar sus propiedades farmacológicas.

TROGLITAZONA

(+/-)-5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilme-toxi)bencil]2,4 tiazolidinadiona

La troglitazona (figura 3) fue desarrollada por Yoshioka²⁹ y patentada por la compañía Sankyo de Japón en 1991.³⁰ Este compuesto disminuye la concentración de glucosa, insulina y el nivel de triglicéridos en sangre en modelos de animales diabéticos insulino-resistentes.^31,32 Además provoca una disminución de la peroxidación lipídica que es una de las causas del surgimiento de la macro y microangiopatía diabética.²⁹

FIGURA 3. Estructura química de la troglitazona.

El estudio clínico fase I en Japón se realizó en 204 pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente. De ellos, 73 recibieron una dosis diaria de 200 mg y 131 de 400 mg. Como resultado se comprobó que este compuesto ejerce un efecto hipoglicémico-dosis dependiente, siendo la dosis de 400 mg la más efectiva. Además se demostró que es más efectivo en los pacientes diabéticos con una alta insulino-resistencia (obesos).³³ Posteriormente la fase III de estudios clínicos demostró que en los pacientes con diabetes tipo II se mejora la tolerancia a la glucosa sin estimular la secreción de insulina desde el páncreas, es decir, mediante efectos extrapancreáticos.³⁴

Los resultados obtenidos en el estudio clínico confirmaron que la troglitazona provoca un aumento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Esta hipótesis fue confirmada con el resultado de su efecto sobre la insulino-resistencia y las anormalidades metabólicas, surgidas en pacientes diabéticos no insulino-dependientes.³⁵

ENGLITAZONA

(+/-)-5-[3,4 dihidro-2-fenilmetil-2H-1-benzopiran-6-il)metil 2,4 tiazolidinadiona ]]> Este compuesto (figura 4) fue sintetizado por Clark en 1990 (Clark DA, Goldstein SW, Hulin B, Volkman RA, Eggler JF, Holland GF, et al. Synthesis and SAR of substituted dihydrobenzopyran and dihydrobenzofuran thiazolidine-2,4-diones for hypoglycemic activity. 199th American Chemical Society Meeting, Boston, MA, April 1990).³⁶ El estudio de su actividad biológica en animales diabéticos tipo II demostró que tienen un efecto hipoglicemiante superior a la ciglitazona, y que al igual que las anteriores aumenta la acción de la insulina y mejora la insulino-resistencia.³⁷ Además tiene una actividad insulinomimética in vitro con respecto a la estimulación de los transportadores de glucosa.³⁸

FIGURA 4. Estructura química de la englitazona.

Otros nuevos derivados de esta familia se han sintetizado recientemente y se encuentran en la etapa de estudios preclínicos, tales como: (+/-)-5-{[4-[2-(metil-2-piridilamino) etoxi] fenil] metil} 2,4 tiazolidinadiona (BRL 49653),^39,40 (+/-)-5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi]bencil} 2,4 tiazolidinadiona (BM 13.1246) y (+/-)-5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] naftalil}metil 2,4 tiazolidinadiona (BM 50.1050).⁴¹

CONSIDERACIONES FINALES

Las tiazolidinadionas es una nueva familia de hipoglicemiantes orales, conocida como sensibilizadores de insulina, ya que su acción farmacológica está dirigida a mejorar la acción de la insulina mediante mecanismos extrapancreáticos. Con estos compuestos se logra disminuir la hiperglicemia y la insulino-resistencia en los pacientes diabéticos no insulino-dependientes. Por ello la investigación y desarrollo en este campo con vistas a lograr nuevos derivados con una mayor efectividad y un menor número de efectos colaterales, constituye actualmente uno de los objetivos principales de varias compañías farmacéuticas. Consideramos que este trabajo pueda motivar a diferentes especialistas de la salud, vinculados con esta temática, a profundizar en el estudio y aplicación de dichos compuestos.

SUMMARY

A bibliographic review of a new series of compunds known as thiazolidinediones is made from a study of the most current and up-dated literature. Databases such as MEDLINE (1989-8/96), Excerpta Medica (1990-7/96), Predicast (1992-6/96), Medical Research Division (1991) and Life Science (1993-95) were consulted. Results obtained from preclinical and clinical trials of the derivates of this family known up to the present, are reported.

Subject headings: THIAZOLES/pharmacology; INSULIN/physiology; HY-PERGLYCEMIA/physiopathology; HYPERINSULINISM/physiopathology; HYPERTRIGLICERIDEMIA/physiopathology; DIABETES MELLITUS; NON-INSULIN-DEPENDENT; GLUCOSE TOLERANCE TEST; DISEASE MODELS, ANIMALS.

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Recibido: 24 de diciembre de 1996. Aprobado: 12 de febrero de 1997.

Lic. Zalua Rodríguez Riera. Centro de Química Farmacéutica. Ave 200 y 21, Atabey, municipio Playa, La Habana, apartado 16042, Cuba. ]]> 1989 321 18 18 1231-45 1989 9 363-74 1995 18 4 4 340-7 1982 30 3563-73 1982 30 3580-600 1983 32 804-10 1990 255-61 1983 32 839 1986 195 12 1986 35 64 1989 38 1089 1982 25 397 1982 31 ^s2 ^s2 2 77A 1986 44 47 1990 40 37-43 1991 39 6 6 1440-5 1990 40 263-7 1990 40 436-40 1995 44 3 3 384-9 1992 41 476-83 1993 42 8 8 1017-21 1994 43 8 8 953-8 1995 208 2 2 835-45 1994 24 1 1 106-10 1995 44 9 9 1105-9 1995 96 1 1 354-60 1995 43 12 12 2168-72 1989 32 2 2 421-8 1988 37 27A 1988 37 1549 1991 11 147-54 1991 14 11 11 1083-6 1994 11 7 7 685-91 1991 34 319 1990 39 1218-27 1989 32 506A 1995 44 9 9 1087-92 1995 27 4 4 169-72 1995 45 12 12 1284-8