0034-7515 0034-7515 S0034-75151997000300008 Cuba 00 12 1997 00 12 1997 31 3 192 198

Efectos de la hindarina sobre las aurículas aisladas Roberto Luis Rojas Martínez,1 Concepción Martínez Marrero,2 Adalberto Pérez Cabrera1 y Adriana María Rojas del Calvo3

1 Especialista de II Grado en Farmacología. Profesor Auxiliar de Farmacología.
2 Especialista de I Grado en Farmacología. Instructora de Farmacología.
3 Médico Residente de Inmunología.

RESUMEN

Se presentan los efectos de la hindarina y de la clorpromacina sobre la amplitud y la frecuencia de las contracciones espontáneas de las aurículas aisladas de rata. La hindarina produjo bradicardia moderada y aumento discreto de la amplitud de las contracciones en forma dosis-dependiente, en tanto que la clorpromacina deprimió más intensamente tanto la frecuencia como la amplitud de dichas contracciones. Se descartó una acción colinérgica o beta-bloqueadora en la producción de la bradicardia por la hindarina. Se descartó también una acción cardiotónica de la hindarina en las aurículas aisladas de cobayo deprimidas por solución hipocálcica o por hipoxia. Se sugiere su estudio como antiarrítmico.

Descriptores DeCS: PLANTAS MEDICINALES; ALCALOIDES/aislamiento y purificación; RATAS WISTAR; COBAYOS; ALCALOIDES/farmacología; CLORPROMAZINA/farmacología; AURICULA CARDIACA/efecto de las drogas.

La hindarina (l-tetrahidropalmatina) es un alcaloide isoquinolínico que se extrae de la Stephania glabra (Roxb) Miers y otras especies; se ha informado que posee efectos sedantes sobre el sistema nervioso central (Anias J. Comunicación personal).

Entre sus acciones a nivel de este sistema se ha informado que eleva los niveles de leucina-enkefalina en el cuerpo estriado de la rata en forma dosis-dependiente, lo cual pudiera estar relacionado con el bloqueo de receptores dopaminérgicos en ese territorio y la capacidad de depleción de los depósitos neuronales de dopamina.1-3 También se ha planteado que potencia la analgesia por electropuntura en el conejo.4,5

Se ha informado otras acciones en el aparato cardiovascular de drogas muy relacionadas, a saber, antiarrítmica6,7 y bloqueadora de los receptores alfa-1 y alfa-2 adrenérgicos.8 También se le ha señalado una acción inhibidora de la liberación del calcio intracelular en útero aislado de rata.9

Teniendo en cuenta el valor potencial de la hindarina como agente que actúa sobre el sistema nervioso central, en particular por su acción antidopaminérgica, ha sido nuestro interés conocer sus efectos en otros órganos, con vistas a contribuir a su caracterización farmacológica.

En ese sentido, dada la toxicidad que a nivel cardíaco presentan algunas drogas antipsicóticas,10 fue nuestro objetivo conocer el comportamiento que presenta la hindarina en el modelo de las aurículas aisladas en animales de experimentación. ]]> La clorpromacina se utilizó como droga de referencia.

MÉTODOS

Se utilizaron 40 ratas Wistar y 12 cobayos Dunkin-Hartley, machos en ambos casos, de 250-300 g y 350-400 g de peso respectivamente, a los cuales se les extrajeron las aurículas.11,12

Una vez anestesiados los animales en atmósfera de éter dietílico, se sacrificaron y desangraron mediante sección de los vasos del cuello. las aurículas extraídas se disecaron y colocaron en un baño de 10 mL de capacidad que contenía solución McEwen, burbujeaba intensamente con carbógeno al 5 %. la tensión inicial fue de 1 g, la cual se reajustó 15 min después. Transcurridos 45 min del montaje, se comenzaron los experimentos, durante los cuales se mantuvo una temperatura constante de 37 EC. Cada experimento se realizó al menos 3 veces. Con cada preparación se utilizó una sola droga y una sola concentración en el baño.

Se registró la amplitud y la frecuencia de las contracciones espontáneas o bajo la acción de las drogas según la serie experimental de que se tratara. Para ello se emplearon transductores fuerza-desplazamiento acoplados a un polígrafo multicanal Nihon-Kohden. Se tomó como 100 % la amplitud y la frecuencia observadas durante el minuto previo a la adición de las drogas en cuestión, a la cuales se refieren los valores posteriores.

Se utilizaron las siguientes drogas: acetilcolina, atropina, clorpromacina, epinefrina, hindarina, ouabaína y propranolol, cuyas concentraciones se refieren en moles/litro. La hindarina se usó en forma de clorhidrato, tal como fue suministrada por el Laboratorio de Química de la Universidad de La Habana, donde se informó sobre su aislamiento e identificación (Timor CE, Mola JL, Pérez C, González O, Velázquez A. Evaluación fitoquímica de los bulbos de Stephania glabra (Roxb) Miers que crecen en Cuba. Memorias del Primer Simposio de Botánica. La Habana: Palacio de las Convenciones, 1985;t2:450-67).

RESULTADOS

Se observó una disminución de la frecuencia de las contracciones de las aurículas de rata en forma dosis-dependiente y en función del tiempo de contacto con la hindarina (figura 1). De un total de 5 preparaciones utilizadas con la mayor contracción administrada (10-4 mol/L), se produjo paro en 1 rata a los 7 min de contacto con la droga y hubo recuperación luego del lavado de ésta.
Figura 1
FIGURA 1. Efecto de la hindarina sobre la frecuencia de las contracciones espontáneas de las auriculas de rata.

La clorpromacina redujo la frecuencia de las contracciones espontáneas de las aurículas de rata, también en dependencia de la concentración en el baño y del tiempo de contacto con la droga (figura 2). A la mayor concentración ensayada (10-4 mol/L) se observó paro irreversible, en un tiempo de contacto con la droga menor de 10 min, en 3 de las 4 preparaciones utilizadas.

La hindarina aumentó ligeramente la amplitud de las contracciones espontáneas de las aurículas de rata, en tanto que la clorpromacina las redujo; esta reducción fue más notable con la mayor concentración utilizada en la solución del baño. (10-4 mol/L) (figura 3).

Figura 2
FIGURA 2. Efecto de la clorpromacina sobre la frecuencia de las contracciones espontáneas de las aurículas de rata.
Figura 3
FIGURA 3. Efecto de la hindarina o la clorpromacina sobre la amplitud de las contracciones espontáneas de las aurículas de rata.

En la figura 4 se observa que el propanolol (A) (10-7 mol/L) bloqueó la respuesta de la preparación a la estimulación por epinefrina (2 x 10-7 mol/L); mientras que la hindarina (B) (10-5 mol/L) no fue capaz de modificar la respuesta de las aurículas al agonista adrenérgico. ]]> Figura 4 FIGURA 4. Efecto de la epinefrina (Epi; 2 x 10-7 mol/L) sobre la amplitud contráctil de las aurículas de rata incubadas con propanolol o hindarina.
En la figura 5 se observa que la atropina (A) (10-6 mol/L) bloqueó la respuesta de las aurículas de rata a la acetilcolina (10-4 mol/L); mientras que la atropina (B) no bloqueó la bradicardia inducida por la hindarina (10-4 mol/L).

Figura 5
FIGURA 5. Efecto de la incubación con atropina sobre la respuesta de las aurículas de rata aisladas a la acetilcolina (10-4 mol/L) o la hindarina (10-4 mol/L).

Ausencia de efecto de la hindarina sobre las aurículas de cobayo deprimidas por solución hipocálcica.

Las contracciones espontáneas de las aurículas de cobayo deprimidas por una solución que contenía la cuarta parte del calcio habitual de la solución McEwen11 no se recuperaron en presencia de hindarina (10-5 mol/L). Tampoco la hindarina produjo recuperación alguna en el modelo de la contractilidad deprimida por hipoxia. En ambos casos la ouabaína (2 x 10-6 mol/L) recuperó dichas contracciones deprimidas (ex-perimentos no mostrados).

DISCUSIÓN

Tanto la hindarina como la clorpromacina produjeron una bradicardia dependiente de la concentración de la droga en el baño, pero esta bradicardia fue más marcada con la clorpromacina, la cual produjo paro irreversible en 4 de las 5 preparaciones utilizadas con la mayor concentración administrada. Con la hindarina sólo se observó paro en 1 de las 4 preparaciones utilizadas, y éste fue reversible ya que la frecuencia normal se recuperó luego de eliminar la droga del medio.

La clorpromacina también redujo la amplitud de las contracciones espontáneas en forma dosis-dependiente. Los efectos observados con la clorpromacina se corresponden con su conocida acción cardiodepresora, la cual puede llegar ocasionalmente a constituir una cardiotoxicidad severa.10 A diferencia de esto, con la hindarina observamos una tendencia al aumento de la amplitud de dichas contracciones. Ya había sido señalado por Yang y otros6 que un derivado de la tetrahidropalmatina disminuía el automatismo y aumentaba la contractilidad del músculo papilar aislado de cobayo. Es evidente la diferencia de comportamiento de la clorpromacina y la hindarina en nuestro modelo experimental.

La bradicardia inducida por la hindarina no adoptó el patrón de los agonistas colinérgicos ni el de los antagonistas beta-drenérgicos. No obstante, ambas posibilidades se descartaron por haber persistido dicha bradicardia en presencia de atropina (agente anticolinérgico), así como por no haberse bloqueado el efecto estimulante de la epinefrina en las preparaciones incubadas con hindarina.

El hecho de que la hindarina haya producido bradicardia y una tendencia al aumento de la amplitud de las contracciones nos indujo a explorar la posibilidad de que poseyera una acción cardiotónica. Sin embargo, ésta se descartó al no observarse la recuperación, en presencia de la hindarina, de la contractilidad deprimida por una baja concentración de calcio en la solución del baño o por la hipoxia provocada al suprimirse el burbujeo de dicha solución.

Teniendo en cuenta los reportes de que la bencil tetrahidropalmatina, un derivado de la hindarina, posee efecto antiarrítmico,6,7 se podría llegar a la hipótesis que la bradicardia producida por ésta se deba a una acción cardiodepresora directa tipo "quinidina". Sería de interés evaluar la hindarina como posible droga antiarrítmica.

SUMMARY

The effects of hindarine and of chlorpromazine on the amplitude and frequency of the spontaneous contractions of rats' isolated atria are presented. Hindarine produced a moderate bradycardia and a discreet increase of the contractions in a dosage-dependent way. Chlorpromazine caused a greater depression of the frequency and amplitude of these contractions. The cholinergic or beta-blocker action was discarded in the production of bradycardia brought about by hindarine. It was also eliminated a cadiotonic action of hindarine in the isolated atria of guinea pig depressed by hypocalcic solution or by hipoxia. It is suggested its study as an antiarrhythmic.

Subject headings: MEDICINAL PLANTS; ALKALOIDS/isolation and purification; RATS, WISTAR; GUINEA PIGS; ALKALOIDS/pharmacology; CHLORPROMAZINE/pharmacology; HEART ATRIUM/drug effects.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 2 de marzo de 1997. Aprobado: 21 de abril de 1997.

Dr. Roberto Luis Rojas Martínez. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana "Dr. Carlos J. Finlay". Ave. 31 y 114, municipio Marianao, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]> 1985 20 566-70 1991 12 104-7 1991 12 32-6 1990 11 196-200 1990 11 116-9 1990 4 95-8 1990 25 293-6 1990 10 1-4 1990 11 217-20 1992 8 ed 393,395 1972 97-101,212 1970 2 ed 112-3