Desarrollo y producción de cefazolina 500 mg y 1 g, polvo estéril para inyección

María Antonia Serrate Merino,¹ María Ángeles Lorenzo Blanco,² Antonio Moya Mirabal³ y Julio C. Izquierdo Díaz⁴

Licenciada en Alimentos.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista A.
Licenciado en Química. Investigador Aspirante. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
Técnico en Química. CIDEM.

Resumen

Se describe el desarrollo de la formulación para la obtención de cefazolina 500 mg y 1 g, polvo estéril para inyección, con la calidad requerida, así como el estudio de estabilidad para determinar su vida útil, tanto en forma de polvo como después de reconstituida. Se desarrolló este medicamento con calidad similar a las firmas internacionales al contar con la infraestructura necesaria, el personal técnico calificado y la posibilidad de adquirir la materia prima, además de reducir los costos, lo que garantiza un gran beneficio social y económico.

Descriptores DeCS: CEFAZOLINA; QUIMICA FAMACEUTICA; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; INDUSTRIA FARMACEUTICA.

Las cefalosporinas se clasifican dentro de los antibióticos ß-lactámicos de amplio espectro, las cuales actúan sobre un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas, de manera que inhiben la síntesis de la pared celular de éstas.1-3

La cefazolina, cefalosporina de la primera generación, se usa en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, genitourinario, piel, septicemia y también en la profilaxis quirúrgica. Posee de forma general una vida media larga, lo que resulta ventajoso a la hora de su administración.4

Antes en Cuba se importaban todas las cefalosporinas inyectables que tienen un alto costo en el mercado internacional. Esta situación y al no disponer el país de grandes sumas de divisas para la compra de estos medicamentos insustituibles en determinadas terapias y con ello la no satisfacción de la demanda necesaria, se planteó la necesidad de una tecnología con la finalidad de lograr productos competitivos en cuanto a calidad, forma de presentación y con alta eficiencia productiva, por lo que al contar en nuestra empresa con la infraestructura necesaria, el personal técnico calificado y la posibilidad de adquirir la materia prima, se desarrolló el trabajo de formulación, el cual se completó con el estudio de estabilidad al producto durante 2 años, así como después de reconstituido. ]]> La cefazolina polvo estéril en las 2 dosificaciones presentadas, 500 mg y 1 g, se introduce en los hospitales, lo cual incide en un beneficio social y económico favorable. Este medicamento forma parte del plan de sustitución de importaciones de la Industria Médico-Farmacéutica (IMEFA).

Métodos

Se realizaron a nivel de laboratorio análisis a la materia prima para su caracterización, se evaluaron 3 proveedores con el fin de determinar cuál ofrecía los parámetros óptimos para el trabajo en la máquina y se establecieron los límites en cuanto a la densidad del producto y el tamaño de partícula (Procedimiento normalizativo de operación 1.04.003-5:95). Una vez determinado el tamaño de partícula óptimo (7,4 µg) para lograr la dosificación deseada y lograr la estabilidad en el proceso de dosificación, se realizaron los escalados semi-industrial e industrial con el uso en el proceso tecnológico del método de dosificación del polvo estéril, mediante máquina dosificadora-tapadora con doble cabezal y flujo laminar en la estación de llenado y taponado. El bulbo se encasquilla, etiquetea y se envasa en plegables por 25 bulbos (Procedimiento normalizativo de operación de máquina dosificadora y comportamiento en áreas estériles 1.06.008:93 y 1.06.016:93. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo"). Se parte de cefazolina sódica estéril calidad USP XXII, se requieren condiciones estériles para el llenado de los bulbos, las cuales se garantizan por medio de los controles establecidos (Procedimiento normalizativo de operación y comportamiento en área estéril 1.06.016:93. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo").

Cada bulbo de cefazolina contiene 500 ó 1 000 mg (en forma de sal sódica 525 ó 1 050 mg).

El rango de dosificación es de ± 5 % de la dosis empleada.

Para la cuantificación del principio activo se empleó la cromatografía líquida de alta resolución mediante cromatógrafo KNAVER con detector UV visible de longitud de onda variable, sistema de inyección Rheadyne 7125 y columna PARTISIL ODS (250.4).5 El ensayo de esterilidad se realizó por la USP XXII.

La actividad antibacteriana medida como concentración mínima inhibitoria se analizó por el procedimiento establecido (Análisis de actividad antibacteriana in vitro. Departamento de Microbiología del CIDEM) (tabla 1).

TABLA 1. Comparación de la actividad antibacteriana in vitro de la cefazolina producto nacional con la importada

	Cefazolina	Cefazolina
Microorganismos nacional importada
Ps. aeruginosa	]]> ND	ND
E. coli	ND	ND
S. aureus	0,39	0,39
S. epidermidis	0,39	0,39
K. pneumoniae	1,56	1,56
Serratia sp	]]> ND	ND
S. typhimurum	1,56	1,56
S. subtilis	0,39	1,39

ND: no se detecta actividad.

La cefazolina producción nacional se comparó con un similar comercial de la firma Llorente, España y Cefarex, Venezuela. Se escogieron bulbos en cantidad suficiente para análisis de 3 lotes de cada dosificación, se analizaron durante 2 años y para el producto reconstituido se utilizaron los solventes que reporta la literatura.

Se almacenaron los bulbos a temperatura ambiente £30 °C y en refrigeración (tabla 2).

]]> TABLA 2. Resultados analíticos de cefazolina 500 mg y 1 g

Cefazolina 500 mg
Lote	Análisis	Esterilidad	Identificación	pH	KF	Valoración
259	Inicial	]]> Cumple	Responde	4,7	1,38	114,3
288	Inicial	Cumple	Responde	4,7	1,58	]]> 101,8
289	Inicial	Cumple	Responde	4,8	1,56	115,0
259	Al año	Cumple	Responde	]]> 4,5	1,4	101,6
288	Al año	Cumple	Responde	4,5	1,5	103,8
289	Al año	]]> Cumple	Responde	4,5	1,5	102,1
259	Dos Años	Cumple	Responde	4,6	1,5	]]> 101,0
288	Dos Años	Cumple	Responde	4,5	1,6	102,0
289	Dos Años	Cumple	Responde	]]> 4,7	1,3	100,3
Límites		Estéril	Tmr = Trs	4,5-6,0	6,0 %	90-115,0 %
Cefazolina 1 g
Lote	]]> Análisis	Esterilidad	Identificación	pH	KF	Valoración
291	Inicial	Cumple	Responde	4,9	]]> 1,6	100,2
290	Inicial	Cumple	Responde	4,9	1,7	102,6
258	Inicial	Cumple	]]> Responde	4,8	1,6	99,3
291	Al año	Cumple	Responde	5,1	1,7	97,3
290	]]> Al año	Cumple	Responde	4,9	1,6	97,6
258	Al año	Cumple	Responde	5,1	]]> 1,5	96,5
291	Dos años	Cumple	Responde	4,9	1,6	101,0
250	Dos años	Cumple	]]> Responde	4,8	1,5	96,6
298	Dos años	Cumple	Responde	5,1	1,7	98,3
]]> Límites		Estéril	Trm = Trs	4,5-6,0	6,0 %	90,0-115 %

Temperatura de almacenamiento: menor de 30 °C

Resultados

Estabilidad a temperatura ambiente £ 30 °C

Se observa en la tabla 2 que las cifras correspondientes a la valoración son superiores al 96 %, el contenido de agua en todos los casos muy por debajo del límite y el pH se mantiene en parámetos durante el tiempo de estudio, lo que comprueba que el método de dosificación, el cierre y las condiciones de trabajo y manipulación fueron adecuados, esto se corrobora porque el producto se mantiene estéril a los 2 años de estudio.

Estabilidad en refrigeración entre 2-8 °C

En los resultados que se expresan en la tabla 3, vemos que el producto mantiene su potencia hasta las 72 h después de reconstituido en los 2 solventes empleados con valores superiores al 95 %, lo que se confirma con lo reportado en la literatura. TABLA 3. Estabilidad del producto reconstituido

	]]> Agua para inyección			Cloruro de sodio
Cefazolina 1 g	24 h	48 h	72 h	24 h	48 h	72 h
Valoración (%)	99,9	96,4	]]> 96,0	99,8	96,0	95,5
PH	5,0	4,9	4,9	5,1	5,1	5,1
	]]> Agua para inyección			Cloruro de sodio
Cefazolina 500 mg	24 h	48 h	72 h	24 h	48 h	72 h
Valoración (%)	106,0	100,0	]]> 98,6	100,6	100,0	98,0
PH	4,6	4,5	4,7	5,1	4,8	5,1

]]> Temperatura de almacenamiento: refrigeración (2 - 8 °C)

En cuanto a la actividad antibacteriana in vitro el producto nacional se comportó igual que el producto importado; en ninguno de los antibióticos se tuvo acción frente a la Ps. aeruginosa, E. coli, ni Serratira sp.

La cefazolina 500 mg y 1 g se mantiene 24 meses estable, 24 h al producto reconstituido a temperatura ambiente y 72 h en refrigeración. La temperatura de conservación del polvo estéril sin reconstituir debe estar entre 15-25 °C

Discusión

Se comprueba que la tecnología empleada para la producción de cefazolina cumple con los parámetros de control, como valoración, pH, esterilidad, contenido de agua e identificación, tanto del producto recién elaborado como a los 2 años de fabricado y después de reconstituido. Los valores reportados presentan los rangos establecidos en la Farmacopea utilizada, por lo que el producto mantiene su estabilidad en ese tiempo.

Con la tecnología propuesta se logra una producción de cefazolina 500 mg y 1 g con la calidad esperada, lo cual fue comprobado porque la estabilidad físico-química microbiológica se mantiene por 2 años en el producto sin reconstituir, 24 h reconstituido a temperatura ambiente y 72 h en refrigeración; además la actividad antibacteriana fue similar al producto importado.

Summary

The development of the formulation for obtaining 500 mg and 1 mg quality cefazolin, sterile powder for injection, together with the stability studies to determine this drug lifetime cither as powder or as reconstituted substance are described. The quality of the drug obtained was similar to that stated by the international manufacturers since the necessary infrastructure, required skilled personnel, adequate supply of raw material and reduced costs were assured. All this guarantees a great social and economic benefit.

Subject headings: CEFAZOLIN; CHEMISTRY; PHARMACEUTICAL; DRUG QUALITY; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DRUG STABILITY; DRUG INDUSTRY.

Referencias Bibliográficas

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Recibido: 30 de noviembre de 1997. Aprobado: 6 de mayo de 1998.

Lic. María Antonia Serrate Merino. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". Carretera Monumental km 22½ municipio Cotorro, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]> 1989 29ed 183-4 USP DI 1995 15 ed 459,464-5 1993 85 1980 6 ^sSuppl ^sSuppl Suppl 1-11 1990 22 244